KR101298788B1 - 안정성이 개선된 복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 콜레스테롤 저하제, 이의 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 표면에 코팅층을 가지는 직경 7.5mm 이하의 콜레스테롤 저하제 소형정제와 (b) 혈전 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 표면에 장용성 코팅막을 갖는 직경 7.5mm 이하의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛을 포함하는 심혈관계 질환 치료를 위한 경구 복합 투여제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 혼합처방에 따른 복약 순응도의 개선은 물론 콜레스테롤 저하제는 위장관 내에서, 혈전 억제제는 장에서 방출되도록 조절하여 약물 상호간의 반응 및 부작용을 억제하며, 생체 내 이들 약물의 상승효과를 유도하고, 안정성이 향상된 제제를 제공한다.

Description

안정성이 개선된 복합제제{A combined formulation with improved stability}
본 발명은 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여용 복합제제에 관한 것이다.
아스피린(아세틸살리실산)은 심혈관계 질환과 관련된 병이 발생할 위험이 높은 환자에게 장기간 저용량으로 투여함으로써 혈전증으로 인한 심근경색이나 중풍을 예방한다는 것이 알려져 있다. 이를 위해 정제 혹은 서방형 캡슐형태의 100mg의 아스피린을 1일 1회 경구 투여한다. 또한, 심장발작, 중풍, 심혈관계 질환으로 인한 사망은 저용량(약 80mg)의 아스피린을 매일 투여함으로써 사망률을 최소 25% 경감시킬 수 있다고 알려져 있다. 심혈관계 질환에 대한 아스피린의 예방 효과는 다양한 약물기전에 근거하며, 그 중 혈전 억제가 가장 핵심적인 약리기전이다.
아스피린은 비가역적으로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 아세틸화하여 비활성화시키며, 사이클로옥시게나제는 프로스타글란딘, 트롬복산A2 (thromboxane A2) 및 프로스타사이클린(prostacyclin) 등과 같은 물질의 합성에 필수물질이다. 프로스타글란딘은 염증 유발성 물질이고, 트롬복산A2(thromboxane A2)는 혈소판에서 합성되어 혈소판의 응집을 일으키며, 혈전증을 유발하는 물질이다.
또한, 프로스타사이클린(prostacyclin)은 혈소판 응집 억제 활성을 나타낸다. 사이클로옥시게나제는 혈소판이 아닌 내피세포에서 생성된다. 저용량의 아스피린은 내피세포에서의 사이클로옥시게나제와 프로스타사이클린의 합성은 계속 유지할 수 있게 하면서 혈소판에서 선택적으로 사이클로옥시게나제를 억제시킨다. 즉, 아스피린의 약리효과는 염증 억제와 혈소판응집의 경감과 혈관에서의 혈전증 경감이 주된 작용이다.
고지혈증은 혈액내로 흡수된 지방 즉 중성지방, 콜레스테롤, 인지질, 유리지방산 등이 단백질과 결합하여 물에 용해된 형태의 리보단백으로 되는데 이것을 혈청지질이라 하며 이 혈청지질이 정상보다 많은 경우를 고지혈증이라 한다. 콜레스테롤과 같은 지방질이 혈중에서 순환하기 위해서는 지방질이 물에 용해되지 않기 때문에 단백질로 둘러싸인 채로 혈중에 퍼져서 순환하게 되는데 이런 지방과 단백질의 결합체를 지단백(Lipoprotein)이라하며, 콜레스테롤과 결합해 운반해주는 지단백은 고밀도지단백(High Density Lipoprotein,HDL)과 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL)으로 구분된다. 이때 HDL은 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하여 결과적으로 동맥경화의 위험을 낮추고, LDL은 콜레스테롤을 혈관벽에 쌓아주는 역할을 함으로써 동맥경화의 위험을 증가시킨다.
고지혈증은 혈소판 응집기능 항진, 혈소판 응고시간의 단축, 선용계기능의 저하 등 혈액의 응고에 변화를 일으켜 혈액점도가 상승하고 결국 혈액의 성질과 상태에 병적 변화와 혈관염에 의한 말초순환 장애를 일으킨다. 또한 동맥에 죽상경화를 일으켜 혈전을 만들어 혈관을 폐쇄시키는 현상이 있으며, 이것이 뇌에서 일어나면 뇌경색, 심장의 관상동맥에서 일어나면 심근경색을 일으켜 사망의 직접적인 원인이 된다. 고지혈증은 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 지방간 및 췌장염과 같은 질환의 주범이며 특히, 동맥경화증의 발병과 관계가 매우 깊은데, 콜레스테롤이 높은 경우에는 동맥경화증의 발생을 촉진할 뿐만 아니라 동맥경화증을 불안정한 상태로 만들어 급성심근경색으로 빨리 진행시킨다고 알려져 있다.
고지혈증의 치료에는 다양한 방법이 적용되고 있는데, 그 중 콜레스테롤 합성 억제제인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임A(HMG-CoA) 환원효소 저해제가 고지혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 약리작용은 간세포 내에서 콜레스테롤 합성시 속도를 결정하는 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시킨다. 그 결과 이를 보충하기 위해 죽상동맥경화증을 유발하는 저밀도지단백(LDL) 수용체 수를 증가시켜 혈액으로부터 많은 LDL을 가져와 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다.
따라서, 심혈관계 질환을 치료하는 방법으로 혈전 억제제와 고지혈증치료제를 혼합하여 복용하는 다음과 같은 방법이 공개되어있다.
예를 들어, 미국특허 제 5,622,985에서 콜레스테롤 저하제, 특히 프라바스타틴을 단독 또는 ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor)와 함께 사용될 경우, 실질적으로 정상적인 콜레스테롤 수준을 갖고 있는 환자에서 두 번째 심장 발작의 위험성을 경감시킴을 개시하였다. 그러나 본 특허에서는 복용시 두 제제를 함께 복용해야 하는 불편함이 있다.
또한, 미국특허 제 5,140,012에서도 유사하게 혈관성형술에 따르는 재협착의 발병을 예방하기 위하여 프라바스타틴 단독 또는 ACE 억제제와 혼합사용에 관하여 개시하고 있지만, 복용상의 불편함과 이 용도 이외에 다른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 대해서는 연구가 진행된 바가 없어 관련 연구내용에 대한 응용의 한계를 드러내고 있다.
또한, 유럽특허 EP 457,514 또한 미국특허 제5,622,985와 제5,140,012와 비슷한 개념의 용도를 주장하고 있다. 이는 앞선 두 특허의 내용에 대한 연장선상에 불과하며, 신규한 개념의 도입이나 혹은 확대를 위하여 다른 콜레스테롤 저하제와 아스피린과의 혼합에 대해서는 전혀 연구가 진행된 바가 없어 연구의 핵심을 제한하고 있다.
또한, 미국특허 제 6,248,729에서는 ADP-수용체를 막는 혈소판 억제제와 안지오텐신수용체의 혼합 제형과 용도 그리고 ADP-수용체를 막는 혈소판 억제제와 ACE 저해제의 혼합제형과 용도에 대해 제시하고 있다. 그러나 콜레스테롤 저하제와 아스피린과의 혼합제형과 용도에 대해서는 언급된 바 없다.
한편, 대한민국 공개특허 제10-2006-0091762호는 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛을 제시하고 있다. 구체적으로 상기 특허에서는 불활성 설탕 입자에 아스피린으로 코팅된 주층, 주층의 외부에 장용기제층 및 장용기제층 외부에 HMG-CoA 환원효소 저해제로 코팅된 외층으로 이루어진 다층(multi-layer) 구조를 형성하고 있다. 그러나, 상기와 같은 다층구조 제형은 대량생산에 어려움이 많다. 예를 들어, 고가의 특수 장비를 필수적으로 요할 뿐만 아니라, 고온에서 장시간 코팅을 하여야 하므로, 주약의 안정성에 치명적인 영향을 줄 수 있다. 또한 각각의 약물을 독립적으로 코팅하는 것에 비해 생산수율도 낮아지게 된다. 특히, 코팅하는 과정에서 발생할 수 있는 HMG-CoA 환원효소저해제와 아스피린의 직접적인 접촉은 상호 물리적인 반응으로 인해 용출률 저하의 직접적인 원인이 되며 이로 인해 안정성이 매우 낮아지게 된다. 아스피린은 산성 약물로서 염기성 화합물 또는 염기성 에스테르와 반응하여 아스피린의 가수분해 또는 다른 화합물의 분해를 일으킬 수 있으며, 프라바스타틴과 같은 산에 불안정한 화합물과 반응하여 분해시킬 수 있기 때문이다.
미국특허 제 6,235,311에서는 아스피린과 스타틴 약물의 상호작용을 최소화하기 위해, 아스피린을 함유하는 1차 층과 스타틴계 약물을 함유하는 2차 층 사이에 완충제를 사용하여 두 활성제간의 상호작용을 차단한 이중정을 개시하고 있다.
그러나 상기 특허 역시, 이중정을 생산하기 위한 별도의 고가의 전용 생산 설비를 요구하며, 설사, 이중정으로 설계하더라도 약물 상호간의 접촉에 의한 이상반응을 원천적으로 차단하는데 한계가 있다.
대한민국 공개특허 10-2008-0052011호는 혈전 억제제 코어층 및 장용성 코팅층을 포함하는 제1펠렛과 불활성 입자 코어층, 콜레스테롤 저하제 중간층 및 외부코팅층을 포함하는 제2펠렛을 함유하는 복합제제를 개시하고 있다. 그러나, 산에 불안정한 로수바스타틴 또는 프라바스타틴과 같은 콜레스테롤 저하제 약물의 경우 제2펠렛의 중간층을 제조하기 위하여 안정화제의 사용이 요구되는데, 상기 제제의 경우 약물과 안정화제를 혼합하여 중간층을 제조하는데 어려움이 있으며, 제조된 중간층의 균일성이 보장되지 않아, 여전히 산에 약한 콜레스테롤 저하제 약물의 보존 안정성이 문제된다.
대한민국 공개특허공보 공개번호 10-2009-0030452 대한민국 등록특허공보 등록번호 10-0870396
C.M.Lopes et al., Int. J.Pharm. 323(1-2), 93-100(2006) T.Riis et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm.65(1). 78-84(2007) C.M.Lopes et al.,Drug.Dev.Ind.Pharm.32(1) 95-106.(2006) I.Tomuta and S.E.Leucuta.Drug.Dev.Ind.Pharm.33(1) 1070-1077(2007) A.Spadoni,Pharm.Proc.Published online (Jan.2001), www.thefreelibrary.com/Evaluation+Of+An+Alternative+Solid+Dosage+Form+To+Entric+Coated...-a074218471,accessed Oct.22,2010. M.Ishida et al.,Int.J.Pharm,359(1-2), 46-52(2008) L.Ho et al.,J.Control.Rel.127(1), 79-87(2008).
본 발명은 혈전 억제제와 콜레스테롤 저하제 함유 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여용 복합제제로서, 두 약물사이에 상호작용에 의한 가수분해 혹은 불안정한 약물반응을 개선 또는 방지하여 치료효과를 극대화시키는 동시에 저장 안정성이 개선된 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 콜레스테롤 저하제, 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 표면에 코팅층을 가지는 직경 7.5mm 이하의 콜레스테롤 저하제 소형정제 및 (b) 혈전 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 표면에 장용성 코팅막을 갖는 직경 7.5mm 이하의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛을 포함하는 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여용 복합제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 혈전 억제제와 콜레스테롤 저하제 사이의 상호작용에 의한 가수분해 혹은 불안정한 약물반응을 개선 또는 방지하여 치료효과를 극대화시킨 심혈관계 질환 치료를 위한 경구 투여용 복합제제로서, 특히 살리실산 유도체인 혈전 억제제와, 산에 불안정한 콜레스테롤 저하제, 예컨대, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스티틴의 저장 안정성이 최적화된 단일 제형의 복합제제를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 살펴본다.
(1) 콜레스테롤 저하제 소형정제
본 발명의 콜레스테롤 저하제 소형정제는 약리학적 활성 성분으로써 콜레스테롤 저하제, 추가로 이의 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고, 표면에 코팅층을 가지며, 7.5 mm 이하의 직경을 가진다.
본 발명에서 저장 안정성이 최적화되는 콜레스테롤 저하제는 산성 환경에 불안정한 것들로써, 대표적으로 로수바스타틴(rosuvastatin), 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium), 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 피타바스타틴 및 프라바스타틴; 및 이들의 약제학적으로 허용된 염이 있다. 상기 약물은 용매화물 (수화물 포함), 결정질 및 비결정질 형태를 포함하며, 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 약물들은 산성 환경에서 불안정하기 때문에 안정화제로써 알칼리화제의 사용을 필요로 한다.
본 발명의 콜레스테롤 저하제 소형정제에 사용되는 안정화제는 산에 불안정한 약물을 안정화할 수 있는 성분으로, 제약업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리화제가 사용될 수 있다. 이러한 알칼리화제로는 부틸레이트 히드록시톨루엔(BHT), 디부틸히드록시톨루엔(DHT) 부틸레이트 히드록시 아니솔(BHA), 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 프로필갈레이트, 인산칼슘 등이 있다. 바람직하게는 인산칼슘이 사용된다.
상기 안정화제는 약리학적 활성 성분인 콜레스테롤 저하제 1 중량부 기준으로 0.00001 내지 5, 바람직하게는 0.00002 내지 3로 함유될 수 있다. 안정화제의 함량이 활성성분 1 중량부 기준으로 0.00001미만이면, 약물의 안정화 효과를 기대할 수 없고, 과량으로 사용될 경우, 안정화제의 일일 허용량을 초과할 수 있으므로, 안전성에 문제가 된다.
본 발명의 콜레스테롤 저하제 소형정제는 콜레스테롤 저하제, 안정화제에 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제, 담체, 기타 첨가제로는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제 등 제약업계에서 통상적으로 사용되는 성분들이 있다.
희석제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 희석제가 모두 사용가능하며, 예를 들어, 유당, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨 등이 대표적이며, 이외에도 백당, 소르비톨과 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘 등과 같은 무기염 등이 사용될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 바람직하게는 미결정셀룰로오스가 사용될 수 있다. 희석제 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대 활성성분 1중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
결합제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 결합제가 모두 사용가능하며, 예를 들어 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전젤라틴화 전분, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 포비돈, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 바람직하게는 무수유당, 포비돈, 코포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스가 사용될 수 있다. 결합제 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
활택제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 활택제가 모두 사용가능하며, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜류 또는 이들의 혼합물, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌모노스테아레이트, 글리세릴트리아세테이트, 수크로스 모노라우레이트, 스테아린산 아연, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 파라핀류, 납류 등이 사용될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이 사용될 수 있다. 활택제 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1중량부에 대해 0.0001 내지 100 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
붕해제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 붕해제가 모두 사용가능하며, 예를 들어, 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 바람직하게는 크로스포비돈이 사용될 수 있다. 붕해제 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 활성성분 1중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
본 발명에 있어서 ‘소형정제’는 약제학적 활성성분 및 임의적으로 적절한 부형제를 포함하고, 압축성형을 포함하는 공정에 의해 조제된 고체 약학 경구 투여 형태로, 직경(정제의 가장 큰 종방향 치수를 의미함)이 7.5 mm 이하, 5 mm 이하, 4.5 mm 이하, 4.0 mm 이하, 3.5 mm 이하, 3.0 mm 이하, 2.5 mm 이하이거나, 또는 1.0 내지 7.5 mm, 1.0 내지 5 mm, 1.0 내지 4.5 mm, 1.0 내지 4.0 mm, 1.0 내지 3.5 mm, 1.0 내지 3.0 mm, 1.0 내지 2.5 mm, 1.5 내지 7.5 mm, 1.5 내지 5 mm, 1.5 내지 4.5 mm, 1.5 내지 4.0 mm, 1.5 내지 3.5 mm, 1.5 내지 3.0 mm, 1.5 내지 2.5 mm 인 정제를 나타낸다. 바람직하게는 직경이 1.5 내지 7.5 mm 이며, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mm 이다. 소형정제는 숙련자에게 편리한 임의의 형상, 예를 들어 구형 또는 원통형일 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 소형정제는 둥그스름하면서 볼록한 형성을 가진다.
본 발명의 소형정제는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 소형정제 제조 방법, 예컨대 습식과립압축법, 건식과립압축법, 직접타정법 등에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각 성분들을 혼합한 후 멀티 팁 펀치를 장착한 타정기를 이용하여 압축하여 직접 제조할 수 있다. 다르게는, 하나 또는 그 이상의 단계에 의하여, 각 성분들을 배합하고, 과립화하고, 건조시키고, 밀링하고, 혼합물을 정제로 압축하여 제조할 수 있다. 한 실시모습으로, 당 분야에 널리 알려진 습식 과립화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 약리학적 활성성분, 충전제, 중합체, 및 충분한 양의 과립화 유체, 예컨대 물을 배합하고, 과립화하고, 건조시키고, 밀링하여 과립을 형성한다. 건조된 과립을 밀링하여 적합한 입자 크기, 예를 들어 50 내지 300 마이크로미터 (㎛), 예를 들어 100 내지 300 마이크로미터, 또는 100 내지 200 마이크로미터의 D50 (중간 입자 크기)으로 제조한 후, 이어서, 과립들을 나머지 성분들과 예를 들어 높은 전단의 혼합 공정을 사용하여 배합하고 혼합물을 멀티 팁 펀치를 장착한 타정기를 이용하여 압축하여 소형정제로 압축시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 소형정제는 0.5 내지 1.5 KN 의 압력으로 압축하여 제조될 수 있다. 상기 압력 범위를 벗어나면 소형정제의 제조가 곤란하다.
본 발명의 콜레스테롤 저하제 소형정제는 외부 코팅층을 가진다.
외부 코팅층은 제약업계에서 콜레스테롤 저하제의 코팅에 사용되는 것으로 알려진 물질을 사용하여 형성될 수 있다. 외부코팅층은 고분자, 가소제, 점착방지제, 색소 및 차광제를 포함하는 코팅층 형성물질을 사용하여 형성될 수 있으며 필요한 경우 향료나 감미제 등 기타 물질을 추가로 첨가하여 사용할 수 있다.
고분자는 셀룰로오스 에테르류(cellulose ethers) {예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, Hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose) 등이 이에 포함된다}, 비닐고분자류(vinyl polymers) {예를 들면, 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 등이 이에 포함된다}, 및 아크릴고분자류(acrylic polymers) {예를 들어, 메타아크릴산중합고분자(methacrylic acid co-polymers) 등이 이에 포함된다}로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상이다.
가소제는 수용성 가소제인 폴리에틸렌글리콜류(polyethylene glycols), 글리세롤, 프로필렌글리콜, 프탈레이트 에스터류, 트리아세틴(triacetin), 아세틸레이티드모노글리세라이드(acetylated monoglyceride), 구연산에스터류(citrate esters) 등과 불수용성가소제로써 레시틴(lecithin) 등이 있다.
점착방지제는 약제학적으로 허용되는 점착방지제가 모두 사용될 수 있으며, 예를 들어, 탈크 (talc)등이 이에 포함된다.
색소 및 차광제는 수용성 색소(Dye), 합성색소 (pigments) {예를 들어, 알루미늄 레이크류(aluminium lakes), 티타니움디옥사이드(titanium dioxide), 산화철류(iron oxides), 탈크, 황산칼슘(calcium sulphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate) 등이 이에 포함된다} 및 천연색소 {예를 들어, 리보플라빈, 카로테노이드류(carotenoids), 안토시아닌류(anthocyanins), 카르민(carmine), 크루쿠민(curcumin), 클로로필(chlorophyll) 등이 이에 포함된다}로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이다.
또한, 기타 물질로써 바닐린(vanillin)과 같은 방향제, 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기한 코팅층 형성물질들을 정제수, 에탄올(발효주정), 메틸 클로라이드(MC), 이소프로판올(IPA) 등 제약업계에서 일반적으로 사용되는 용매와 혼합하여 코팅액을 제조할 수 있다.
바람직하게는, 코팅층으로 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.)를 사용할 수 있다.
또한 통상적으로 사용하는 항수분막 코팅이라면 모두 사용할 수 있으며, 오파드라이 AMB(Anti-Moisture Barrier) 단독, 오파드라이 AMB 와 Eudragit 혼합 기재, 오파드라이 아크릴레이즈 등 항수분막 코팅 용도로 사용되는 코팅기제 또한 사용할 수 있다.
상기 코팅층 형성물질은 콜레스테롤 저하제 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 5.0 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 2.5 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
외부코팅은 제약업계에서 일반적으로 사용되는 코팅방법을 이용하여 행하여질 수 있다.
본 발명의 소형정제는 바람직하게는 2~50 mg의 중량을 가진다.
(2) 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛
본 발명의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛은 약리학적 활성성분으로써 혈전 억제제를 함유하고, 표면에 장용성 코팅층을 가지며, 7.5 mm 이하의 직경을 가진다.
본 발명의 복합제제는 산에 약한 콜레스테롤 저하제와 산성을 나타내는 혈전 억제제의 안정성을 유지하는데 적합화된 제형으로, 따라서, 본 발명에서 사용되는 혈전 억제제는 산성을 나타내는 약물이다. 이러한 약물에는 살리실산 유도체가 있다. 이러한 살리실산 유도체는 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘 (4수화물 포함), 살리실살리실산(살살레이트) 및 아스피린(아세틸살리실산)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상을 포함한다. 또한 상기 약물은 용매화물 (수화물 포함), 결정질 및 비결정질 형태를 포함한다. 특히, 본 발명에서는 아스피린이 바람직하다.
본 발명의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛은 상기 언급한 혈전 억제제에 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제, 담체, 기타 첨가제로는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제 등 제약업계에서 일반적으로 사용되는 성분들이 있으며, 구체적으로는 본 명세서에서 앞서 기재된 것들이 사용될 수 있다.
혈전 억제제 소형정제에 대하여, 본 명세서에서 앞서 기재된 콜레스테롤 저하제 소형정제의 제조, 직경 등에 관한 사항이 그대로 적용될 수 있다. 즉, 본 발명의 혈전 억제제 소형정제에 있어서, 직경은 7.5 mm 이하, 5 mm 이하, 4.5 mm 이하, 4.0 mm 이하, 3.5 mm 이하, 3.0 mm 이하, 2.5 mm 이하이거나, 또는 1.0 내지 7.5 mm, 1.0 내지 5 mm, 1.0 내지 4.5 mm, 1.0 내지 4.0 mm, 1.0 내지 3.5 mm, 1.0 내지 3.0 mm, 1.0 내지 2.5 mm, 1.5 내지 7.5 mm, 1.5 내지 5 mm, 1.5 내지 4.5 mm, 1.5 내지 4.0 mm, 1.5 내지 3.5 mm, 1.5 내지 3.0 mm, 1.5 내지 2.5 mm 일 수 있다. 바람직하게는 1.5 내지 7.5 mm 이며, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mm 이다.
본 발명에 있어서, ‘소형펠렛’은 약제학적 활성성분 및 임의적으로 적절한 부형제를 포함하고, 압출(extrusion) 및 구형화(spheronization)를 포함하는 공정에 의해 조제된 구형의 소립자의 집합체로, 직경(펠렛의 가장 큰 종방향 치수를 의미함)이 7.5 mm 이하, 5 mm 이하, 또는 4.5 mm 이하, 4.0 mm 이하, 3.5 mm 이하, 3.0 mm 이하, 2.5 mm 이하, 2.0 mm 이하이거나, 또는 0.5 내지 7.5 mm, 0.5 내지 5 mm, 0.5 내지 4.5 mm, 0.5 내지 4.0 mm, 0.5 내지 3.5 mm, 0.5 내지 3.0 mm, 0.5 내지 2.5 mm, 0.5 내지 2.0 mm 인 펠렛을 나타낸다. 바람직하게는 직경이 0.5 내지 7.5 mm 이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mm 이다.
혈전 억제제 소형펠렛은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 펠렛의 제조 방법, 예컨대 압출-구형화법(extrusion-spheronization technique) 등에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 혈전 억제제 함유 소형정제 또는 소형펠렛은 장용성 코팅막을 가진다.
장용성 코팅이란 장에 도달하여 약물이 십이지장, 회장 및/또는 맹장/결장에 방출될 때까지 소형정제 또는 소형펠렛으로부터 약물의 방출을 지연하는 코팅을 의미한다. 대부분의 장용성 코팅은 일반적으로 당업계에 pH-민감성 코팅인 것이 알려져 있지만, 본원에서 사용하는 장용성 코팅은 pH-민감성 코팅 뿐만 아니라 pH-무관 코팅 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛의 장용성 코팅막은 부형제, 결합제 및 붕해제를 함유할 수 있다. 장용성 코팅막에 사용되는 코팅기제는 제약업계에서 사용되는 것이 모두 가능하다. 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스부티레이트프탈레이트, 셀룰로오스히드로젠프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메타크릴산(유드라짓(Eudragit)), 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸아세테이트, 디옥시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 이들의 혼합물, 이들의 중합체와 아크릴산, 메타크릴산 또는 그들의 에스테르로부터 형성된 공중합체 등이 있다.
보다 구체적으로, pH 의존성 중합체, 예를 들어 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 pH 5.5 초과에서 용해되는 유드라짓 (예를 들어, 유드라짓 L30D55)을 포함할 수 있다. 다른 유드라짓으로 유드라짓 L100-55 (pH 5.5 초과에서 용해), 유드라짓 L100 (pH 6.0 초과에서 용해) 및 유드라짓 S100 (pH 7.0 초과에서 용해)이 사용될 수 있다.
또한, 장용성 코팅막은 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 필름 코팅 공정 동안에 필름 형성을 조력하는 가소제, 예컨대 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 트리에틸 시트레이트, 예를 들어 트리에틸 시트레이트 (시트로플렉스(Citroflex))를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 장용성 코팅막은 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 적합하게는, 본 발명의 제약 조성물은 필름 코팅 공정 동안에 들러 붙지 않게 하기 위한 활택제, 예컨대 활석, 고령토 또는 글리세롤 모노스테아레이트, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트 (임위토(Imwitor) 900K)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 장용성 코팅막은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 적합하게는, 본 발명의 제약 조성물은, 균일한 필름 혼합물을 제공하는 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (크릴렛(Crillet) 4HP)을 추가로 포함할 수 있다.
상기 장용성 코팅막 형성물질은 아스피린 1중량부를 기준으로 0.01 내지 0.7 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
장용성 코팅막은 소형정제 또는 소형펠렛에 상기 언급된 장용성 코팅막 형성물질을 분무함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 소형정제 또는 소형펠렛은 바람직하게는 0.5 ~ 30 mg의 중량을 가진다.
(3) 복합 제제
본 발명의 복합제제는 상기한 콜레스테롤 저하제 소형정제와 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛을 상기 기재된 바와 같이 각각 제조하여 경질 캡슐에 동시에 충진하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 제제는 경질용 캡슐 또는 연질용 캡슐이다.
캡슐은 경질 젤라틴 또는 히드록시메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐일 수 있다. 본 발명의 한 예에서, 캡슐은 미립자 덧충전물, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스를 함유할 수 있다. 본 발명의 한 예에서, 하나의 캡슐 내에 1 내지 50개의 콜레스테롤 저하제 소형정제와 1 내지 50개의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛; 또는 2 내지 30개의 콜레스테롤 저하제 소형정제와 2 내지 30개의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛; 또는 3 내지 20개의 콜레스테롤 저하제 소형정제와 3 내지 20개의 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전 억제제의 함량은 캡슐 당 0.5 내지 500 mg이며, 바람직하게는 30 내지 300 mg이다. 구체적으로 아스피린의 경우 캡슐 당 75 내지 120 mg을 포함하는 것이 바람직하다.
콜레스테롤 저하제의 함량은 캡슐 당 1 내지 300 mg이며 바람직하게는 2 내지 100 mg이고 가장 바람직하게는 캡슐 당 3 내지 50 mg이다.
상기의 1회 투여량은 환자의 질환의 중증정도, 연령, 성별, 합병증 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 복합제제는 심혈관계 질환의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있으며, 이러한 심혈관계 질환은 당 분야에 잘 알려져 있다. 대표적으로, 고혈압, 뇌졸중, 협심증, 고지혈증, 심근경색증, 동맥경화증 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제제는 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여제제 복약 방법에 있어서, 종래에 혈전 억제제 및 콜레스테롤 저하제를 따로 복용해야하는 불편함을 개선하였다. 본 발명의 제제는, 복용 시 콜레스테롤 저하제가 먼저 용출되어 혈액 내 과량 존재하고 있는 콜레스테롤과 같은 지질의 양을 감소시키고, 장용성 코팅제로 코팅된 아스피린은 소장의 상부에 이르게 되면 용출되어 혈소판의 응집 억제를 하여 혈전 생성을 방지하는 효과를 나타내어, 두 약물의 직접적인 접촉에 의해 용출저하, 생체 이용율 저하를 발생시키지 않는 효과를 나타낸다. 특히, 산성 환경을 유발하는 혈전 억제제와 산에 불안정한 콜레스테롤 저하제의 복합제제의 경우 저장 안정성이 문제되던 바, 본 발명의 제형은 두 약물의 복합제제의 저장 안정성을 향상한 효과가 있다.
도1은 콜레스테롤 저하제 소형정제와 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛 혼합 캡슐 제형의 모식도이다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 아래의 실시예, 실험예 및 비교예를 들어 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 쉽게 이해하기 위한 예일 뿐이며, 이로서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
[제조예]
본 발명에 따른 제형을 제조하기 위해 캡슐 충전용 혈전 억제제 소형정제 또는 소형펠렛, 및 캡슐 충전용 콜레스테롤 저하제 소형정제를 하기와 같이 제조하였다.
제조예 A-1 (아스피린 소형정제 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위한 아스피린 소형정제의 제조를 위한 성분 및 함량은 하기 표 1과 같다.
[표 1]
아스피린 소형정제의 조성
Figure 112011018923098-pat00001
(1) 소형정제의 제조
상기 표 1에 기재된 함량에 따라, 아스피린과 미결정셀룰로오스, 콜리돈VA-64 (제조처:BASF)를 V-mixer에 넣고 혼합한 후, 멀티 팁 펀치가 장착된 타정기 (KT-10S, 제조사 : 세종기계)에 혼합물을 넣고 1 KN의 압력으로 압축하여 직경 1.5 ~ 7.5 mm, 중량 2 ~ 50 mg을 가지는 원형의 소형정제를 제조하였다.
(2) 장용 코팅
상기 표 1에 기재된 함량에 따라, 에탄올 및 염화메틸렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 프탈산디에틸, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)를 혼합하여 용해시키고, Fan-Coater (LabCoat-M, 제조사 : OHARA, 캐나다, 팬 내부 배출구 :1.2 Ø) 또는 Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형정제를 코팅하였다.
제조예 A-2 (아스피린 소형정제 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위한 아스피린 소형정제의 제조를 위한 성분 및 함량은 하기 표 2 와 같다.
[표 2]
아스피린 소형정제의 조성
Figure 112011018923098-pat00002
(1) 소형정제의 제조
상기 표 2에 제시된 함량에 따라 하이스피드믹서(제조사:세종기계)에 아스피린과 미결정셀룰로오스를 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액(히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다. 과립물을 건조 시켜, 입자를 일정한 크기로 정립한 후 (Mesh Size : 25~30호 체), V-mixer에 넣고 혼합한 후, 멀티 팁 펀치가 장착된 타정기 (KT-10S, 제조사 : 세종기계)에 혼합물을 넣고 1 KN의 압력으로 압축하여 직경 1.5 ~ 7.5 mm, 중량 2 ~ 50 mg을 가지는 원형의 소형정제를 제조하였다.
(2) 장용 코팅
상기 표 2에 제시된 함량에 따라, 에탄올 및 염화메틸렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 프탈산디에틸, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)를 혼합하여 용해시키고, Fan-Coater (LabCoat-M, 제조사 : OHARA, 캐나다, 팬 내부 배출구:1.2 Ø) 또는 Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형정제를 코팅하였다.
제조예 A-3 (아스피린 소형펠렛 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위한 아스피린 소형펠렛의 제조를 위한 성분 및 함량은 하기 표 3 과 같다.
[표 3]
아스피린 소형펠렛의 조성
Figure 112011018923098-pat00003
(1) 아스피린 펠렛의 제조
상기 표 3에 제시된 함량에 따라 하이스피드믹서(제조사:세종기계)에 아스피린과 미결정셀룰로오스를 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액(히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다. 과립물을 Extruder (익스트루더, 제조사 : 세종기계)를 통해 압출하고, Marumerizer(마루머리저, 제조사 : 세종기계)로 회전시켜 직경 0.5 ~ 7.5 mm, 중량 0.5 ~ 50 mg을 가지는 구형의 소형펠렛을 제조하였다.
(2) 장용 코팅
상기 표 3에 제시된 양에 따라, 에탄올 및 염화메틸렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 프탈산디에틸, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)를 혼합하여 용해시키고, Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형펠렛을 코팅하였다.
제조예 B-1 (로수바스타틴 소형정제 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위해 로수바스타틴 소형정제 제조의 성분 및 함량은 하기 표 4 와 같다.
[표 4]
로수바스타틴 칼슘 소형정제의 조성
Figure 112011018923098-pat00004
(1) 소형정제 제조방법
상기 표 4에 제시된 함량에 따라, 정제부 성분들을 V-mixer에 넣고 혼합한 후, 멀티 탭 펀치가 장착된 타정기(KT-10S, 제조사: 세종기계)에 혼합물을 넣고 1 KN의 압력으로 압축하여 직경 1.5 ~ 7.5 mm, 중량 2 ~ 50 mg을 가지는 원형의 소형정제를 제조하였다.
(2) 외부 코팅
상기 표 4에 제시된 함량에 따라, 오파드라이를 에탄올과 정제수를 가하여 녹인 후, Fan-Coater (LabCoat-M, 제조사 : OHARA, 캐나다, 팬 내부 배출구 :1.2 Ø) 또는 Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형정제를 코팅하였다.
제조예 B-2 (로수바스타틴 소형정제 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위해 로수바스타틴 소형정제 제조의 성분 및 함량은 하기 표 5 와 같다.
[표 5]
로수바스타틴 칼슘 소형정제의 조성
Figure 112011018923098-pat00005
(1) 소형정제의 제조
상기 표 5에 제시된 함량에 따라, 정제부 성분들을 V-mixer에 넣고 혼합한 후, 멀티 탭 펀치가 장착된 타정기(KT-10S, 제조사 : 세종기계)에 혼합물을 넣고 1 KN의 압력으로 압축하여 직경 1.5 ~ 7.5 mm, 중량 2 ~ 50 mg을 가지는 원형의 소형정제를 제조하였다.
(2) 외부 코팅
상기 표-5에 제시된 함량에 따라, 오파드라이를 에탄올과 정제수를 가하여 녹인 후, Fan-Coater (LabCoat-M, 제조사 : OHARA, 캐나다, 팬 내부 배출구 :1.2 Ø) 또는 Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형정제를 코팅하였다.
제조예 B-3 (로수바스타틴 소형정제 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위한 로수바스타틴 소형정제의 제조를 위한 성분 및 함량은 하기 표 6 과 같다.
[표 6]
수바스타틴 소형정제의 조성
Figure 112011018923098-pat00006
(1) 소형정제의 제조
상기 표 6에 제시된 양에 따라 하이스피드믹서(제조사:세종기계)에 로수바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스와 유당을 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액 (포비돈 K-25를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다.
과립물을 건조시켜 정립한 후(Mesh Size : 25~30호 체), 정립물과 인산칼슘, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘을 V-mixer에 넣고 혼합한 후, 멀티 팁 펀치가 장착된 타정기 (KT-10S, 제조사: 세종기계)에 혼합물을 넣고 1 KN의 압력으로 압축하여 직경 1.5 ~ 7.5 mm, 중량 2 ~ 50 mg을 가지는 원형의 소형정제를 제조하였다.
(2) 외부 코팅
상기 표 6에 제시된 함량에 따라, 오파드라이를 에탄올과 정제수를 가하여 녹인 후, Fan-Coater (LabCoat-M, 제조사 : OHARA, 캐나다, 팬 내부 배출구 :1.2 Ø) 또는 Flow-Coater (GPCP-1, 제조사 : Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 소형정제를 코팅하였다.
제조예 B-4 (로수바스타틴 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 로수바스타틴 5 mg을 사용하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 1/2배로 하여, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
제조예 B-5 (로수바스타틴 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 로수바스타틴 20 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
제조예 B-6 (아토르바스타틴 칼슘 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 아토르바스타틴 칼슘 20 mg으로 변경하여 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
제조예 B-7 (아토르바스타틴 칼슘 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 아토르바스타틴 칼슘 40 mg으로 변경하고, 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
제조예 B-8 (아토르바스타틴 칼슘 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 아토르바스타틴 칼슘 10 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
제조예 B-9 (피타바스타틴 2mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 피타바스타틴 2 mg으로 변경하여 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 피타바스타틴 이외에 피타바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 및 다른 염을 사용하여 피타바스타틴으로서 2mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-10 (피타바스타틴 1mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 피타바스타틴 1 mg으로 변경하여 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 피타바스타틴 이외에 피타바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 및 다른 염을 사용하여 피타바스타틴으로서 1mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-11 (피타바스타틴 4mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 피타바스타틴 4 mg으로 변경하여 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 피타바스타틴 이외에 피타바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 및 다른 염을 사용하여 피타바스타틴으로서 4mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-12 (프라바스타틴 5mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 프라바스타틴 5 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 프라바스타틴 이외에 프라바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 나트륨 및 다른 염을 사용하여 프라바스타틴으로서 5mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-13 (프라바스타틴 10mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 프라바스타틴 10 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 그대로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 프라바스타틴 이외에 프라바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 나트륨 및 다른 염을 사용하여 프라바스타틴으로서 10mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-14 (프라바스타틴 20mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 프라바스타틴 20 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 프라바스타틴 이외에 프라바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 나트륨 및 다른 염을 사용하여 프라바스타틴으로서 20mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
제조예 B-15 (프라바스타틴 40mg 소형정제 제조)
상기 제조예 B-1, B-2와 B-3에 제시된 표 4, 표 5 및 표 6에서 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg을 프라바스타틴 40 mg으로 변경하고 정제부의 다른 모든 성분의 함량을 4배로 하고, 제조예 B-1, B-2 및 B-3의 방법으로 각각 3개 형태의 코팅된 소형정제를 제조하였다.
참고로, 본 제조예에서 사용된 프라바스타틴 이외에 프라바스타틴에 약제학적으로 허용 가능한 나트륨 및 다른 염을 사용하여 프라바스타틴으로서 40mg 기준으로 최종량을 설정하여도 위와 같은 제조가 가능하다.
[실시예]
제조예 A에 제시된 분량에 따라 제조된 혈전 억제제를 함유한 소형정제 또는 소형펠렛과 제조예 B에 제시된 분량에 따라 제조된 콜레스테롤 저하제를 함유하는 소형정제를 각각을 캅셀 충전기(SF-100, 제조사 : 세종기계)에 넣고 2호 또는 1호, 0호 캡슐에 충전하였다.
실시예 1 (아스피린 소형펠렛 및 로수바스타틴 칼슘 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-3에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛과 제조예 B-2에서 제조된 코팅된 로수바스타틴 칼슘 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 0.5 ~ 2.0 mm 원형의 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛 35개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 로수바스타틴 칼슘 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 2 (아스피린 소형펠렛 및 아토르바스타틴 칼슘 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-3에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛과 제조예 B-6에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅된 아토르바스타틴 칼슘 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 0.5 ~ 2.0 mm 원형의 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛 35개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 아토르바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 3 (아스피린 소형펠렛 및 피타바스타틴 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-3에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛과 제조예 B-11에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅된 피타바스타틴 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 0.5 ~ 2.0 mm 원형의 장용코팅된 아스피린 소형펠렛 35개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 피타바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 4 (아스피린 소형펠렛 및 프라바스타틴 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-3에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형펠렛과 제조예 B-12에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅 된 프라바스타틴 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
1 캡슐에 직경 0.5 ~ 2.0 mm 원형의 장용코팅 된 아스피린 소형펠렛 35개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 프라바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 5 (아스피린 소형정제 및 로수바스타틴 칼슘 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-2에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형정제와 제조예 B-2에서 제조된 코팅된 로수바스타틴 칼슘 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 장용 코팅된 아스피린 소형정제 20개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 로수바스타틴 칼슘 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 6 (아스피린 소형정제 및 아토르바스타틴 칼슘 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-2에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형정제와 제조예 B-6에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅된 아토르바스타틴 칼슘 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 장용 코팅된 아스피린 소형정제 20개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 아토르바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 7 (아스피린 소형정제 및 피타바스타틴 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-2에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형정제와 제조예 B-11에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅된 피타바스타틴 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 장용코팅된 아스피린 소형정제 20개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 피타바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
실시예 8 (아스피린 소형정제 및 프라바스타틴 소형정제 함유 캡슐)
상기 제조예 A-2에서 제조된 장용 코팅된 아스피린 소형정제와 제조예 B-12에서 B-2에 기재된 방법으로 제조된 코팅 된 프라바스타틴 소형정제를 각각 경질젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다.
1 캡슐에 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 장용코팅 된 아스피린 소형정제 20개와 직경 1.5 ~ 2.5 mm 원형의 코팅된 프라바스타틴 소형정제 20개가 포함된다.
[비교예]
본 발명에 대한 비교예를 하기와 같이 제조하였다.
비교예 1 (아스피린 및 로수바스타틴 칼슘 복합 정제)
(1) 아스피린 코어의 제조
하기 표 7에 기재된 함량에 따라, 하이스피드믹서(제조사:세종기계)에 아스피린과 미결정셀룰로오스를 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액(히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다. 과립물을 Extruder(익스트루더, 제조사:세종기계)를 통해 압출하고, Marumerizer(마루머리저, 제조사:세종기계)로 회전시켜 구형의 펠렛을 제조하였다.
(2) 아스피린 펠렛의 장용 코팅
하기 표 7에 기재된 함량에 따라, 에탄올 및 염화메틸렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용 코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 프탈산디에틸, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)을 혼합하여 용해시키고, Flow-Coater(제조사:Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 펠렛을 코팅하였다.
(3) 복합 정제의 제조
상기 제조된 장용코팅 아스피린 펠렛과 함께 하기 표 7에 기재된 함량에 따라 로수바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 인산칼슘, 무수유당, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘을 V-mixer에 넣고 혼합한 후, 타정기 (KT-10S, 제조사 : 금성산기)를 이용하여 정제로 제조한 후, 오파드라이 코팅을 진행하여, 최종 코팅정제 제조를 완료하였다.
[표 7]
Figure 112011018923098-pat00007
비교예 2 (아스피린 장용코팅 펠렛과 로수바스타틴 펠렛 복합 캡슐)
(1) 아스피린 코어의 제조
하기 표 8에 기재된 함량에 따라, 하이스피드믹서(제조사:세종기계)에 아스피린과 미결정셀룰로오스를 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액(히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다. 과립물을 Extruder(익스트루더, 제조사:세종기계)를 통해 압출하고, Marumerizer(마루머리저, 제조사:세종기계)로 회전시켜 구형의 펠렛을 제조하였다.
(2) 아스피린 펠렛의 장용 코팅
하기 표 8에 기재된 함량에 따라, 에탄올 및 염화메틸렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 프탈산디에틸, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)을 혼합하여 용해시키고, Flow-Coater (제조사:Glatt, 독일)를 이용하여 상기 제조된 펠렛을 코팅하였다.
(3) 로수바스타틴 칼슘 펠렛의 제조
하기 표 8에 기재된 함량에 따라, 정제수에 히드록시메틸프로필셀룰로오스 2910 과 로수바스타틴 칼슘, 인산칼슘을 녹인 다음, Flow-Coater (제조사:Glatt, 독일)를 이용하여 불활성 설탕입자에 코팅한 후, 코팅된 펠렛에 오파드라이를 이용하여 2차 코팅하였다.
(4) 로수바스타틴 칼슘 펠렛 및 아스피린 장용코팅 펠렛 복합 캡슐의 제조
상기에 제조된, 아스피린 장용코팅 펠렛과 로수바스타틴 칼슘 펠렛을 젤라틴 캡슐(제조사:서흥캅셀)에 충전하였다.
[표 8]
Figure 112011018923098-pat00008
비교예 3 (아스피린 및 아토르바스타틴 복합 정제)
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 아토르바스타틴 20 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 1에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린과 아토르바스타틴의 복합 정제를 제조하였다.
비교예 4 (아스피린 장용코팅 펠렛과 아토르바스타틴 펠렛의 복합 캡슐)
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 아토르바스타틴 20 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 2에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린 장용코팅 펠렛과 아토르바스타틴 펠렛의 복합 캡슐을 제조하였다.
비교예 5 (아스피린 및 피타바스타틴 복합 정제)
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 피타바스타틴 2 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 1에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린과 피타바스타틴의 복합 정제를 제조하였다.
비교예 6 (아스피린 장용 펠렛과 피타바스타틴 펠렛의 복합 캡슐)
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 피타바스타틴 2 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 2에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린 장용코팅 펠렛과 피타바스타틴 펠렛의 복합 캡슐을 제조하였다.
비교예 7 (아스피린 및 프라바스타틴 복합 정제)
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 프라바스타틴 10 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 1에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린과 프라바스타틴의 복합 정제를 제조하였다.
비교예 8 (아스피린 장용 펠렛과 프라바스타틴 펠렛의 복합 캡슐
로수바스타틴 칼슘 10.4 mg 대신 프라바스타틴 10 mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 비교예 2에 기재된 것과 동일한 성분과 방법으로 아스피린 장용코팅 펠렛과 프라바스타틴 펠렛의 복합 캡슐을 제조하였다.
[실험예]
본 발명에 따른 실시예와 비교예의 효과를 비교하기 위하여 아래와 같은 실험을 하였다.
실험예 1
(1) 로수바스타틴 칼슘 용출률 비교
실시예 1의 캡슐 및 비교예 1의 정제, 비교예 2 캡슐의 로수바스타틴 칼슘 용출률(%)을 측정하였다 (표 9). 용출 시험 기준은 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라, 50rpm으로 900ml의 용출시험액에서 30분간 실험을 하였다. 이때 용출률은 93% 이상이여야 한다. 용출시험액은 구연산나트륨 이수화물 147g을 정취하여 탈이온수 2L에 녹이고 무수구연산 3.3g을 가한 후 물을 가해 10L로 제조하였다. 필요시 구연산나트륨 또는 구연산을 사용해 pH를 6.6± 0.05로 조정하였다.
[표 9]
로수바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00009
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1의 로수바스타틴 칼슘 용출률 수준은 비교예 1, 비교예 2과 동등하였다. 실시예 1의 용출률과 비교예 1, 비교예 2의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 1의 편차가 0.9%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 1, 비교예 2의 편차가 각각 3.4%, 1.2%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 1의 캡슐 및 비교예 1의 정제, 비교예 2의 캡슐의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다 (표 10). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 10]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00010
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH 1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 1 및 비교예 1, 비교예 2 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 1의 용출이 실시예 1 과 비교하여 높고 편차도 많이 발생하는 것은 아스피린 펠렛과 로수바스타틴 칼슘의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생되기 때문인 것으로 파악된다. 한편, 비교예 2는 실시예 1과 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러개의 소형펠렛으로 구성되어 있는 실시예 1과 동일하게 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 1, 비교예 2의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제 안정성 비교
실시예 1의 캡슐, 비교예 1의 정제, 비교예 2 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 11(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2에서의 아스피린과 로수바스타틴의 초기 함량) 및 표 12(안정성 시험 6개월 후의 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2에서의 아스피린과 로수바스타틴의 함량)과 같았다.
[표 11]
아스피린과 로수바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00011
[표 12]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 로수바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00012
위 표 12에 나타난 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 1의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 1, 비교예 2의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 2
(1) 로수바스타틴 칼슘 용출률 비교
실시예 5의 캡슐 및 비교예 1의 정제, 비교예 2 캡슐의 로수바스타틴 칼슘 용출률(%)을 위 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다 (표 13).
[표 13]
로수바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00013
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 5의 로수바스타틴 칼슘 용출률 수준은 비교예 1, 비교예 2과 동등하였다. 실시예 5의 용출률과 비교예 1, 비교예 2의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 5의 편차가 0.9%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 1, 비교예 2의 편차가 각각 2.9%, 1.5%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 5의 캡슐 및 비교예 1의 정제, 비교예 2의 캡슐의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다 (표 14). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 14]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00014
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH 1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 5 및 비교예 1, 비교예 2 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 1의 용출이 실시예 5 와 비교하여 높고 편차도 많이 발생하는 것은 아스피린 펠렛과 로수바스타틴 칼슘의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생되기 때문인 것으로 파악된다. 한편, 비교예 2는 실시예 5와 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러개의 소형 정제로 구성되어 있는 실시예 5와 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 1, 비교예 2의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제 안정성 비교
실시예 5의 캡슐, 비교예 1의 정제, 비교예 2 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 15(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2에서의 아스피린과 로수바스타틴의 초기 함량) 및 표 16(안정성 시험 6개월 후의 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2에서의 아스피린과 로수바스타틴의 함량)과 같았다.
[표 15]
아스피린과 로수바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00015
[표 16]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 로수바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00016
위 표 16에 나타난 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 5의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 1, 비교예 2의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 3
(1) 아토르바스타틴 용출률 비교
실시예 2의 캡슐 및 비교예 3의 정제, 비교예 4의 캡슐의 아토르바스타틴 용출률(%)을 측정하였다 (표 17). 용출 시험 기준은 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라, 50rpm으로 900ml의 용출시험액에서 30분간 실험을 하였다.이때 용출률은 80% 이상이여야 한다.
- 용출시험액 : 물
- 검액 : 용출시험 후 용출액 20 mL을 취한 후, 필터링하여 검액으로 사용.
- 표준액 : 아토르바스타틴 표준품 50 mg을 취하여, 용액(물/ACN=1:1)에 녹인 후, 이 액 5 mL을 취하여 물을 넣어 정확히 200 mL로 한 액을 표준액으로 하였다.
- 측정 조건 : 244nm
[표 17]
아토르바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00017
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 2의 아토르바스타틴 용출률은 비교예 3, 비교예 4와 동등하였다. 실시예 2의 용출률과 비교예 3, 비교예 4의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 2의 편차가 1.1%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 3, 비교예 4의 편차가 각각 2.9%, 1.7%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 2의 캡슐 및 비교예 3, 비교예 4의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다(표 18). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 18]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00018
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 2 및 비교예 3, 비교예 4 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 3의 용출이 실시예 2 과 비교하여 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 아토르바스타틴의 혼합 후 타정 시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 4는 실시예 2와 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러개의 소형펠렛으로 구성되어 있는 실시예 2와 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 3, 비교예 4의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 2의 캡슐 내지 비교예 3의 정제, 비교예 4 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 19(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 2, 비교예 3, 비교예 4에서의 아스피린과 아토르바스타틴의 초기 함량) 및 표 20(안정성 시험 6개월 후의 실시예 2, 비교예 3, 비교예 4 에서의 아스피린과 아토르바스타틴의 함량)과 같다.
[표 19]
아스피린과 아토르바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00019
[표 20]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 아토르바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00020
위 표 20에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 2의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 3, 비교예 4의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 4
(1) 아토르바스타틴 용출률 비교
실시예 6의 캡슐 및 비교예 3의 정제, 비교예 4의 캡슐의 아토르바스타틴 용출률(%)을 실험예 3과 동일한 방법으로 측정하였다 (표 21).
[표 21]
아토르바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00021
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 6의 아토르바스타틴 용출률은 비교예 3, 비교예 4와 동등하였다. 실시예 6의 용출률과 비교예 3, 비교예 4의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 6의 편차가 0.9%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 3, 비교예 4의 편차가 각각 3.1%, 1.6%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 6의 캡슐 및 비교예 3, 비교예 4의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다(표 22). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 22]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00022
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 6 및 비교예 3, 비교예 4 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 3의 용출이 실시예 6 과 비교하여 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 아토르바스타틴의 혼합 후 타정 시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 4는 실시예 6과 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러개의 소형정제로 구성되어 있는 실시예 6과 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 3, 비교예 4의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 6의 캡슐 내지 비교예 3의 정제, 비교예 4 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 23(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 6, 비교예 3, 비교예 4에서의 아스피린과 아토르바스타틴의 초기 함량) 및 표 24(안정성 시험 6개월 후의 실시예 6, 비교예 3, 비교예 4 에서의 아스피린과 아토르바스타틴의 함량)과 같다.
[표 23]
아스피린과 아토르바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00023
[표 24]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 아토르바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00024
위 표 24에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 6의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 3, 비교예 4의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 5
(1) 피타바스타틴 용출률 비교
실시예 3의 캡슐 및 비교예 5의 정제, 비교예 6 캡슐의 피타바스타틴 용출률(%) 을 측정하였다. (표 25). 용출 시험 기준은 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 1법 Basket법에 따라, 35rpm으로 900ml의 용출시험액에서 45분간 실험을 수행하였다. 이때 용출률은 85% 이상이여야 한다.
- 용출시험액
0.05M Phosphate Buffer (pH 6.8)용액
[표 25]
피타바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00025
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 3의 피타바스타틴 용출률은 비교예 5, 비교예 6 과 동등하였다. 실시예 3의 용출률과 비교예 5, 비교예 6의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 3의 편차가 0.9%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 5, 비교예 6의 편차가 각각 3.2%, 1.1%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 3의 캡슐 및 비교예 5, 비교예 6의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다 (표 26). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 26]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00026
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 3 및 비교예 5, 비교예 6 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 5의 용출이 실시예 3 대비 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 피타바스타틴의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 6는 실시예 3과 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러 개의 소형펠렛으로 구성되어 있는 실시예 3과 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 5, 비교예 6의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 3 의 캡슐 내지 비교예 5 의 정제, 비교예 6 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과 하기 표 27(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 3, 비교예 5, 비교예 6에서의 아스피린과 피타바스타틴의 초기 함량) 및 표 28(안정성 시험 6개월 후의 실시예 3, 비교예 5, 비교예 6 에서의 아스피린과 피타바스타틴의 함량)과 같다.
[표 27]
아스피린과 피타바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00027
[표 28]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 피타바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00028
위 표 28에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 3의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 5, 비교예 6의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 6
(1) 피타바스타틴 용출률 비교
실시예 7의 캡슐 및 비교예 5의 정제, 비교예 6 캡슐의 피타바스타틴 용출률(%) 을 실험예 5와 동일한 방법으로 측정하였다. (표 29).
[표 29]
피타바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00029
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 7의 피타바스타틴 용출률은 비교예 5, 비교예 6 과 동등하였다. 실시예 7의 용출률과 비교예 5, 비교예 6의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 7의 편차가 0.8%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 5, 비교예 6의 편차가 각각 3.0%, 1.3%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 7의 캡슐 및 비교예 5, 비교예 6의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다 (표 30). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 30]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00030
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 7 및 비교예 5, 비교예 6 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 5의 용출이 실시예 7 대비 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 피타바스타틴의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 6는 실시예 7과 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러 개의 소형정제로 구성되어 있는 실시예 7과 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 5, 비교예 6의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 7 의 캡슐 내지 비교예 5 의 정제, 비교예 6 의 캡슐의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과 하기 표 31(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 7, 비교예 5, 비교예 6에서의 아스피린과 피타바스타틴의 초기 함량) 및 표 32(안정성 시험 6개월 후의 실시예 7, 비교예 5, 비교예 6 에서의 아스피린과 피타바스타틴의 함량)과 같다.
[표 31]
아스피린과 피타바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00031
[표 32]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 피타바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00032
위 표 32에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 7의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 5, 비교예 6의 경우에는 가속 6개월 시험 시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 7
(1) 프라바스타틴 용출률 비교
실시예 4의 캡슐 및 비교예 7의 정제, 비교예 8의 캡슐의 프라바스타틴 용출률(%) 을 측정하였다 (표 33). 용출 시험 기준은 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라, 50rpm으로 900ml의 용출시험액에서 30분간 실험을 수행하였다. 이때 용출률은 85% 이상이여야 한다.
- 용출시험액 : 물
- 검 액 : 용출 시험 후, 용출액 1mL을 정확히 취한 후 용출시험액 2mL을 넣어 검액으로 한다.
- 표준액 : 표준품 10mg을 채취하여 시험액 900mL에 녹인다.이 액을 50mL취한 후 용출시험액 100mL을 가하여 희석한다.
- 측정파장 : 239nm
[표 33]
프라바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00033
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 4의 프라바스타틴 용출률은 비교예 7, 비교예 8과 동등하였다. 실시예 4의 용출률과 비교예 7, 비교예 8의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 4의 편차가 1.1%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 7, 비교예 8의 편차가 각각 4.2%, 1.6%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 4의 캡슐 및 비교예 7, 비교예 8의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다(표 34). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 34]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00034
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 4 및 비교예 7, 비교예 8 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 7의 용출이 실시예 4 대비 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 프라바스타틴의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 8은 실시예 4와 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러 개의 소형 펠렛으로 구성되어 있는 실시예 4와 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 7, 비교예 8의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 4, 비교예 7, 비교예 8의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 35(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 4, 비교예 7, 비교예 8에서의 아스피린과 프라바스타틴의 초기 함량) 및 표36(안정성 시험 6개월 후의 실시예 4, 비교예 7, 비교예 8에서의 아스피린과 프라바스타틴의 함량)과 같다.
[표 35]
아스피린과 프라바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00035
[표 36]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 프라바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00036
위 표 36에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 4의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 7, 비교예 8의 경우에는 가속 6개월 시험시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.
실험예 8
(1) 프라바스타틴 용출률 비교
실시예 8의 캡슐 및 비교예 7의 정제, 비교예 8의 캡슐의 프라바스타틴 용출률(%) 을 실험예 7과 동일한 방법으로 측정하였다 (표 37).
[표 37]
프라바스타틴 용출률
Figure 112011018923098-pat00037
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 8의 프라바스타틴 용출률은 비교예 7, 비교예 8과 동등하였다. 실시예 8의 용출률과 비교예 7, 비교예 8의 용출률 편차를 비교할때, 실시예 8의 편차가 1.0%로 비교적 낮게 편차를 나타내는 반면, 비교예 7, 비교예 8의 편차가 각각 3.9%, 1.5%로 경미한 편차를 보이고 있었다. 이는 불활성 입자에 코팅, 캡슐로의 충전 또는 정제로 압축되는 과정에서 발생되는 편차로 파악되며, 이와 대조적으로 멀티 팁 펀치를 이용하여 제조한 본 실시예는 다수의 소형정제가 한 캡슐에 충전되는 방식임에 따라, 하나의 단일 정제 또는 단일 캡슐 보다 적은 편차를 보이는 것으로 파악되었다.
(2) 아스피린의 약물 용출률 비교
실시예 8의 캡슐 및 비교예 7, 비교예 8의 아스피린 약물 용출률(%)을 측정하였다(표 38). 기준은 USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule'항에 준하여 실험하였다.
[표 38]
아스피린 용출률
Figure 112011018923098-pat00038
위 표에서 확인되는 바와 같이, USP 28 'Asprin Delayed Release Capsule‘ 항의 용출 기준인 pH1.2 120분에서 10% 이하, pH 6.8 90분에서 80% 이상의 조건을 실시예 8 및 비교예 7, 비교예 8 모두 만족하였다.
내산성 실험 시, pH 1.2에서 비교예 7의 용출이 실시예 8 대비 높고 편차도 많이 발생하는 문제에 대한 원인을 분석해 본 결과 아스피린 펠렛과 프라바스타틴의 혼합 후 타정시 압축 과정에서 타정기 내의 서로 근접해 있는 아스피린 장용 펠렛끼리의 마찰과 타정기의 강한 압력에 의해 장용 코팅의 일부 손상이 발생됨에 따른 결과로 파악된다. 한편, 비교예 8은 실시예 8과 큰 차이를 보이지 않았다.
또한 pH 6.8에서는 여러 개의 소형 정제로 구성되어 있는 실시예 8과 마찬가지로 여러 개의 소형펠렛으로 구성된 비교예 7, 비교예 8의 경우 용출률에 있어 큰 차이를 나타내지는 않았다.
(3) 제제의 안정성 비교
실시예 8 내지 비교예 7, 비교예 8의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다: 장기보존 시험 조건:25℃, 60% RH, 가속 시험 조건:40℃, 75% RH. 각각의 함량은 Alliance HPLC (고성능액체크로마토그래프, 제조사 :Water)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 39(장기 보존 시험 및 가속 시험에 사용한 실시예 8, 비교예 7, 비교예 8에서의 아스피린과 프라바스타틴의 초기 함량) 및 표40(안정성 시험 6개월 후의 실시예 8, 비교예 7, 비교예 8에서의 아스피린과 프라바스타틴의 함량)과 같다.
[표 39]
아스피린과 프라바스타틴의 초기 함량
Figure 112011018923098-pat00039
[표 40]
안정성 시험 6개월 후 아스피린과 프라바스타틴의 함량
Figure 112011018923098-pat00040
위 표 40에서 확인되는 바와 같이, 안정성 6개월 시험 결과, 실시예 8의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태로 유지하였다. 그러나 비교예 7, 비교예 8의 경우에는 가속 6개월 시험시 현저한 함량 저하가 발생되어 불안정한 제제임을 확인하였다.

Claims (19)

  1. (a) 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대해 0.55 내지 5 중량부의 인산칼슘; 희석제로서 미결정셀룰로오스; 결합제로서 무수유당, 포비돈 및 코포비돈 중에서 선택된 1종 이상; 붕해제로서 크로스포비돈; 및 활택제로서 스테아린산마그네슘을 함유하고 표면에 코팅층을 가지는 직경 1.5 내지 7.5 mm 의 소형정제, 및
    (b) 아스피린; 희석제로서 미결정셀룰로오스; 및 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 및 코포비돈 중 선택된 1종 이상을 함유하고 표면에 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스부티레이트프탈레이트, 셀룰로오스히드로젠프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메타크릴산(유드라짓(Eudragit)), 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸아세테이트, 디옥시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 장용성 코팅막을 가지는 직경 1.5 내지 7.5 mm 의 소형정제 또는 직경 0.5 내지 7.5 mm 의 소형펠렛을 포함하며,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 3 내지 50 mg 함유하고,
    상기 아스피린은 75 내지 120 mg 함유하며,
    소형정제는 멀티 팁 펀치를 장착한 타정기를 이용하여 0.5 내지 1.5 KN의 압력으로 압축하여 제조된 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여용 복합제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
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  16. 제1항에 있어서, 장용성 코팅막 형성물질은 아스피린 1중량부에 대해 0.01 내지 0.7 중량부로 포함되는 경구투여용 복합제제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항에 있어서, 경구투여제제가 캡슐인 경구투여용 복합제제.
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