KR20090017423A

KR20090017423A - ＨＭＧＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20090017423A
Application number: KR1020080077773A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 조영관; 구자성; 선상욱
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2009-02-18
Also published as: KR100955669B1; US20120015032A1; EP2180891A4; WO2009022821A3; EP2180891A2; WO2009022821A2

Abstract

본 발명은 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료 및 예방용 복합제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 함유하는 복합제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 복합제는 시간차 투약 원리 이론에 의거하여 개발함으로써 각각 또는 동시 복용시보다 훨씬 우수한 심혈관계 질환 치료 및 예방효과를 나타냄과 동시에 1일 1회 투여 제형으로서 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 복합제는 아스피린의 복용량을 감소시켜 부작용을 감소시켰음에도 불구하고 혈소판 응집 억제효과는 기존의 상용량과 동일한 효과를 보임과 동시에 아스피린의 혈압 강하 효과를 보인다. 또한, 본 발명에 따른 복합제제는 상호 불안정성을 보이는 두 약물을 장기간 보관이 가능하도록 안정성 및 인체의 안전성, 유효성 측면을 확보하였다.

시간차 투약 원리, 심바스타틴, 아스피린, 복합제

Description

ＨＭＧＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법{Combination preparation comprising inhibitor of ＨＭＧＣｏＡ reductase and aspirin and method for manufacturing the same}

본 발명은 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료 및 예방용 복합제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

심혈관계질환(Cardiovascular disease, CVD)이란 심장과 혈관계통의 이상에 의한 질병을 말한다. 노화가 진행되면 심장근육이 약화되고 관상동맥에 콜레스테롤, 석회질 등 이물질이 쌓여 동맥 혈관이 좁아짐으로써 원활한 혈액 순환이 어렵게 된다. 이에 따라 발생하는 고지혈증, 뇌졸중, 심근경색증, 동맥경화증, 협심증등의 질환을 심혈관계질환이라 한다.

고지혈증은 유전적인 요인, 동물성지방과 당질의 과다섭취, 비만증이나 당뇨병, 신장병, 갑상선기능저하증 등에 의하여 혈장 내에 콜레스테롤이나 트리글리세 라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 특히 고지혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관벽을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증을 유발시키는데 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색의 원인이 된다. 따라서, 고지혈증을 치료함으로써 동맥경화증 등의 다른 심혈관계 질환을 예방할 수 있다.

동맥경화증, 뇌졸중, 협심증 등은 고지혈증에 의해 발생하기도 하지만, 또 다른 요인 즉, 혈전에 의해서도 자주 발생한다. 혈전이란 혈관의 상처부위 즉 손상된 혈관에 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용에 의해서 형성되는 혈관속에 피가 굳어서 형성되는 조그마한 핏덩이를 말한다. 이러한 혈전은 신체의 어느 부위에도 발생할 수 있지만, 뇌혈관에 생성되거나, 뇌혈관으로 유입되어 뇌혈관을 막으면 치명적인 뇌졸중을 유발할 수도 있다.

요약하자면, 심혈관계 질환은 혈중 콜레스테롤을 낮추고, 혈전 생성을 방지함으로써 예방 및 치료가 가능하다.

HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 지질저하제는 콜레스테롤 합성억제제로서 고지혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로서 알려져 있다.[Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, AM J Caridol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-74,] 스타틴계 지질저하제 약물은 간세포 내에서 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계(율속단계)인 HMG-CoA가 메발론산으로 전환되는 과정에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시킨다. 이를 보상하기 위해 동맥경화증을 유발하는 LDL(Low Density Lipoprotein)수용체수를 증가시켜 혈액으로부터 더욱 많은 LDL을 가져와 혈액 내 LDL농도를 저하시킴으로써 약효를 발현한다. [Physician's Desk Reference, 58th edition., Medical Economics, Montvale, NJ, U.S.A.,2113-2118, 2004] 특히, 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 스타틴계 지질저하제 약물은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다.[Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343]

또한, 스타틴계 지질저하제 약물은 고혈압 환자에서 보이는 혈관벽 내의 NO 생성계(eNOs) 이상을 정상 수준으로 증가시킴으로써 혈관을 확장시키는 항압작용을 나타낸다.[Am J Physiol Vol 281 Issue 5: F802-F809, 2001]

혈전 생성을 예방하는 가장 효과적인 약물 중 하나는 아스피린이다. 아스피린은 해열, 진통제로서 널리 사용되어 온 약물로서, 최근에는 혈소판 응집 저제제로 사용한다. 아스피린의 저용량을 복용하면, 아스피린의 성분인 아세틸살리실산이 혈소판의 시클로-옥시게나제(Cyclo-oxygenase, COX)를 비가역적으로 아세틸화시켜 혈소판 응집 유도체인 트롬복산-A2(thromboxand A2 :TXA-2) 합성을 차단하여 혈소판을 감소시킨다. 이로서 혈액속의 혈소판이 서로 달라붙는 것을 차단하여 혈소판 응집 저해작용을 한다. 더불어 아스피린은 투여시간, 즉 약효 발현시간에 따라 항혈소판 작용효과의 증가 및 혈압강하 효과가 다르게 나타난다. 사람의 몸은 일정한 리듬에 따라 움직인다. 이에 따라 낮 시간에는 염증 유발과 관련된 시클로-옥시게나제-2(COX-2효소)가 트롬복산-A2의 합성에 주로 관여하는 시클로-옥시게나제-1(COX-1 효소) 보다 많다. 즉, 아침에 아스피린을 복용할 경우에는 혈소판 응집 유 도체인 TXA-2를 강하게 차단하기 어렵다. 밤에는 반대로 COX-1 효소가 COX-2 효소보다 많아진다. 따라서, 밤 시간에 아스피린의 혈중 농도가 높다면 COX-1효소와의 비가역적인 결합에 의해 혈소판의 수명이 다할때까지 또는 새로운 혈소판이 왕성히 생성되는 다음날까지 최대의 혈소판 응집 억제 작용을 나타내게 된다. 또한 아침에 투여할 경우에는 혈압 강하 효과가 없지만, 취침 시간 전에 아스피린을 복용하면 혈압 강하 효과를 나타내며 고혈압을 예방한다는 연구결과가 발표되고 있다. [Administration Time-Dependent Effect of Asipirin on Blood Presure in Untreated Hypertensive Patients, Hypertension 2003;41;1259-1267] [Aspirin at bedtime best time to cut blood pressure May 15,2002, The Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension; Dr.Ramon D. Hermida of the university of Vigo, Spain] [Differing Administration time-dependent effects of low-dose aspirin on ambulatory blood pressure in dipper and non-dipper hypertensive patients, Ramon C Hermida et al, P-151.][Aspirin at Bedtime Lowers Blood Pressure, May 14, 2008, The Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension; Dr.Ramon D. Hermida of the university of Vigo]

혈전 생성 예방용 아스피린의 사용량이 20mg ~ 40mg만으로도 충분한 이유는 아스피린이 경구 투여 후 몸 안에 흡수된 아스피린의 양, 즉 경구 투여된 양이 아무리 많더라도 혈소판 내로 침투하여 COX-1 효소를 포화시켜 혈소판 응집력을 제거시키는 양은 20~40mg 정도이다. 아스피린의 남은 양은 COX-2 효소를 억제하여 소염 진통작용에 이용된다. 따라서, 아스피린의 사용량은 소량만으로도 혈전생성 예방작용을 갖는다. [Drug Insight: Aspirin Resistance-Fact or Fashion, Carlo Patrono et al., Nat Clin pract Cardiovasc Med. 2007;4(1):42-50][Low-Dose Aspirin in TIA and Thrombotic Stroke; Ask the Experts about Cardiovascular from Medscape Internal Medicine; Gerald W. Smetana, MD Division of General Medicine and Primary Care, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School]

스타틴계 지질저하제에는 심바스타틴(Simvastatin), 아토바스타틴(Atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로슈바스타틴(Rosuvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin) 및 그들의 염류 또는 이성질체 등이 있고, 이중 전 세계적으로 심바스타틴과 아토바스타틴이 가장 널리 사용되고 있다.

본 발명에서 제안한 심혈관 질환 치료 및 예방용 복합제제에 관한 선행기술은 다음과 같다.

미국 특허 제 6,235,311호에서는 스타틴계 약물과 아스피린을 함유하는 약학적 조성물 및 제조방법이 등록되어 있다. 상기 특허에서는 아스피린 및 스타틴계 약물의 상호작용을 방지하기 위해 이중정 및 내핵정 등의 제형을 통하여 심혈관계 질환 치료용 조성물을 제공하였다. 하지만 위의 특허는 두 약물이 갖는 고유 치료효과를 통해 예측가능하고, 특정 시간대 복용에 적합하도록 설계한 본 발명의 복합제와 다르다. 또한 본 발명과는 달리 안정성시험, 용출시험, 동물실험과 같은 구체적인 실험예를 포함하고 있지 않아 정확한 치료 효과를 예측하기 힘들다.

미국 특허 제 6,576,256에서는 지질농도 저하제로서 HMG-CoA 환원효소 저해제, 안지오텐신전환효소 저해제, 아스피린, 비타민 B6, 비타민 B12, 엽산을 1일 1회 복용할 수 있는 단일형태의 조성물을 이용하여 심혈관계 위험을 치료하는 방법이 등록되어 있다. 이 특허에는 구체적인 제형 및 실험예를 포함하지 않고 있다.

대한민국 특허 제 10-0646576호에서는 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛에 관해 등록되어 있다. 하지만 상기의 발명은 주성분을 녹이거나 현탁시켜 코팅을 하여야 하므로 제조시간 및 안정성 측면에서 문제가 있고, 코팅에 따른 함량 균일성 및 수율에 문제가 발생할 가능성이 있다.

본 발명의 목적은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 함유하는 심혈관계 질환 치료 및 예방용 복합제제를 제공함에 있다. 보다 상세하게는 약물의 시간차 투여 이론에 의거하여 각 약물이 최대의 효과를 나타내는 시간에 맞춰 약물 방출을 조절함으로써 단일제제의 개별 또는 동시 복용보다 뛰어난 임상치료 효과를 확보함에 있다. 더불어 현재 상용되는 약물의 투여량을 줄이더라도 제제학적 기술을 통해 최대의 효과가 나타나게 함으로써 기존의 상용량과 대비하여 약효는 동등하고 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 복합제를 제공함에 목적이 있다. 또한, 이러한 효과를 하루에 한번 복용하는 제제로 개발하여 환자의 복약 순응도를 향상시키는 것에 목적이 있다. 마지막으로 상호 불안정한 약물들을 장기간 안정한 상태로 보존할 수 있는 제형 및 제조 방법과 조성물을 발명함에 있다.

본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 약효성분으로 함유하는 복합 약물 시스템에 있어서,

투여 후 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린이 체내에서 동시에 녹아 있는 상태를 방지하도록 설계된 복합약물 시스템에 관한 것이다.

상기 약물 시스템은 위장관 배출시간, 각 약물의 용해도, 장관투과도, 식이영향 등을 모두 고려하여 설계하였다.

상기 약물 시스템은 HMG-CoA 환원효소 저해제를 약효성분으로 함유하는 구획 및 아스피린을 함유하는 구획으로 구성되어 있다.

상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로슈바스타틴, 세리바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 이성질체인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 복합제제는 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 단일 제제를 동시 복용함으로써 감소하게 되는 약리학적, 임상학적 치료 효과를 완벽하게 보완하여 심혈관계 질환 환자에게 있어 치명적인 위험요소인 고지혈증 및 동맥경화증 등을 치료 예방하는데 효과적이다. 또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 복합제제에 대한 발명으로 1일 1회 저녁 시간에 복용함으로써 증가하는 노년층 환자의 복약 순응도 향상에 기대 이상의 공헌을 하게 될 것이다.

또한, 본 발명의 제제는 심바스타틴과 아스피린의 저녁 투여를 통해 혈압 강하 효과를 확인한 최초의 복합제제이다.

아울러, 본 발명의 복합약물전달시스템(Combination drug delivery system)은 복합제제 개발에 최적의 약물전달시스템으로 판단된다.

마지막으로, 본 발명은 서로 다른 약리를 지닌 성분의 복합제제이므로 부작 용을 상쇄시켜 줄 뿐 아니라 심혈관계 질환의 발병 위험 인자를 감소시켜 줄 수 있으므로 장기간의 예방 경비를 절감시켜 줄 수 있으며, 포장비용 절감과 고급 인력의 투약 조제 시간 절감 등의 경제적인 면에서 매우 효율적이다.

본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 약효 성분으로 함유하는 복합약물 시스템에 있어서, 각 성분은 체내에서 서로 다른 용출 패턴 및 흡수 패턴을 보이는 것을 특징으로 한다. 아스피린이 위(Stomach)에 용출되어 흡수되게 설계하고, HMG-CoA 환원효소 저해제 약물을 구강점막 또는 위에서 아스피린보다 빠르게 용출, 흡수되게 설계하거나, 위장이나 소장 또는 대장에서 늦게 흡수되게 설계할 수 있다. 반대의 순서도 가능하다.

구체적으로, HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 아스피린 약효성분보다 선방출되는 경우, 체내에서 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 방출되고, 그로부터 15분 내지 4시간 이내에 아스피린 약효성분이 방출되는 것이 바람직하다. 또한, 라우릴황산나트륨 1%를 함유한 인공장액에서 용출 시험시 용출 개시 30분 후에 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 75% 이상 용출되고, 아스피린 약효성분이 40% 미만으로 용출되는 것이 바람직하다.

반대로, 아스피린 약효성분이 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분보다 선방출되는 경우, 체내에서 아스피린 약효성분이 방출되고, 그로부터 15분 내지 4시간 이내에 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 방출되는 것이 바람직하다. 또한, 라우 릴황산나트륨 1%를 함유한 인공장액에서 용출 시험시 용출 개시 15분 후에 아스피린 약효성분이 70% 이상 용출되고, HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 40% 미만으로 용출되는 것이 바람직하다.

본 발명에서의 시간차 투약 원리는 다음과 같이 설명할 수 있다.

1. 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.5 ~ 80mg을 1일 1회 저녁에 투여한다. 이는 간 내에서의 지질합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 심바스타틴을 비롯한 HMG-CoA 환원효소 저해제는 저녁에 복용하게 권장된 것이다.[Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343]

2. 혈전 생성 예방을 위하여 복용하는 아스피린의 경우에는 75 ~ 300mg을 1일 1회 투여가 가장 널리 사용되며 장기 복용에 따른 위장관 출혈을 예방하기 위하여 장용정, 서방정, 완충정의 형태로 판매되고 있다.

3. 이러한 아스피린은 체내효소의 주요 생성 시간 등의 생화학적 바이오리듬에 의해 아침에 투여할 때와 저녁에 투여할 때의 효과의 차이가 확연히 다르게 나타난다. 즉, 아스피린을 아침에 투여할 경우에는 혈전 생성 예방효과는 저하하고, 혈압 강하 작용은 전혀 없다.

4. 현재 일반적으로 상용되는 아스피린의 장용성 정제를 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 단순이 병용투여 할 경우에는 두 성분이 상호 불안정하여 완벽한 약효를 나타내기 어렵다.

5. 본 발명에 따른 제제를 복용하면 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피 린의 용출 및 흡수시간이 다르므로 최적의 혈중 지질농도 저하작용과 최고의 혈소판응집억제 작용을 발휘함을 확인할 수 있다.

본 발명에서 이루고자 하는 또 다른 기술은 아스피린의 사용량 감소이다. 아스피린의 트롬복산-A2 생성 억제 작용은 아스피린의 양에 비례하여 증가하지 않는다. 즉, 아스피린의 20 ~ 40mg 만 복용하여도 충분한 효과를 나타낼 수 있다. 하지만, 유전적으로 COX-1 효소의 양의 차이와 환자의 복용 습관으로 인하여 현재 75 ~ 300mg 까지가 주된 처방이 되는 것이다. 본 발명은 시간차 투약으로 인하여 COX-1 효소가 생성됨과 동시에 비가역적 결합을 하도록 제제화 함으로써 20 ~ 40mg 만으로 우수한 혈소판 응집억제 효과를 발휘할 수 있게 할 수 있다.

본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술은 시간차 투여 이론에 의거하여 환자의 복용 순응도를 향상시키기 위하여 1일 1회 투여 제제로 제조하는 것이다. 이로 인해 제조사의 시간적 경제적 비용을 절감하고, 환자의 복약 비용을 절감할 수 있다.

마지막으로 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 상호작용에 의한 분해를 억제하기 위해 경구 투여 제제를 개발하는 것이다.

본 발명에 따른 복합제제는 시간차 투약 이론에 따라 혈중 지질농도 저하효과 및 혈소판 응집 억제 효과가 기존의 단일제제 및 동시복용에 비하여 훨씬 우수한 효과를 그 특징으로 한다. 특히 아스피린의 사용량을 감소시켰음에도 불구하고 혈소판 응집효과는 기존 사용량과 동일한 효과를 나타냈고, 부작용은 감소하는 효과를 보였다.

또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린과 같이 상호 불안정한 약물을 체내에서 서로 분해가 되지 않도록 설계한 이른바 복합약물전달시스템을 개발할 수 있었다.

또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 장기간 보관이 가능하도록 제제학적 안정성을 향상시켰으며 인체에 대한 안전성 및 유효성을 확보하였다.

마지막으로 본 발명은 1일 1회 투여함으로써 환자의 복용 순응도를 향상시겼고, 제조사의 시간적 경제적 비용을 절감할 뿐만 아니라 환자의 복약 비용을 절감 시킬 수 있었다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같으나 이로 국한된 것은 아니다.

본 발명은 투여후 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린이 서로 다른 흡수 부위에서 용출되어 흡수되게 한다. 같은 부위에서 흡수된다 할지라도 두 성분의 용출에는 시간차이가 존재할 수 있도록 설계된 시스템이다.

상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴(Simvastatin), 아토바스타틴(Atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로슈바스타틴(Rosuvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체 등이 있다.

상기에서 각 약물의 다른 용출 패턴 및 흡수 특성을 갖게 하기 위하여 각 약물은 속붕해성, 속방성, 발포성, 위점막 부착성, 위체류성, 장용성, 서방출성, 대 장전달 등의 방출 기전을 가질 수 있다.

또한 본 발명의 복합제제는 안정성이 확보되는 범위 내에서 경구투여가 가능한 모든 제형으로 구현할 수 있다. 예를 들어, 나정, 필름코팅정, 장용정, 서방정, 다층정, 유핵정, 오로스정 등과 같은 정제, 과립 및 정제, 펠렛, 소형정제(mini-tablet), 분말, 환제 등을 캡슐에 충전하여 만든 캡슐제, 산제, 환제 등이 가능하고, 동시 복용이 가능하도록 만든 키트제 등도 포함한다.

본 발명은 아스피린을 HMG-CoA 환원효소 저해제보다 빠르게 용출 흡수되게 제제화 할 수 있다. 또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제를 아스피린보다 빠르게 용출 흡수되게 설계하여 제제화 할 수 있다.

상기에서 다른 성분보다 빠르게 용출 흡수되는 약물 성분은 통상적으로 사용되는 희석제(부형제), 결합제, 붕해제, 활택제 등을 사용하여 제조할 수 있고 필요에 따라 속붕해 특성을 갖는 약학적 첨가제를 사용할 수 있다.

상기에서 다른 성분보다 느리게 용출 흡수되는 약물 성분은 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 오일류 및 검류 등에서 선택된 1종 이상의 방출 제어물질을 같이 사용하여 통상의 혼합, 습식과립, 건식과립, 코팅에 의해 제조할 수 있으며, 이렇게 얻어진 입자 또는 과립은 먼저 방출되는 성분을 함유하는 과립 조성물의 입자 또는 과립과 동시 또는 각각 정제로 타정되거나 캡슐에 충전할 수 있다.

또한, 상기의 선방출, 후방출 분말 또는 과립을 사용하여 다층정, 유핵정등의 제형으로도 구현할 수 있다.

하지만, 본 발명에 따른 시간차 투약이론에 따른 제제가 상기의 제제에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 먼저 방출되어 흡수되는 성분을 빠르게 붕해되고 방출되게 하여 위장관에 흡수되도록 약학적으로 허용 가능한 첨가제 예컨대, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 필름 코팅제 등과 같이 사용하여 제조하는 기술에 관한 것이다.

본 발명은 늦게 방출되어 흡수되는 성분의 방출을 일정시간 동안 의도적으로 지연시킨 후, 방출 흡수시키는 제제화 기술로 지연을 부여하는 수용성, 수불용성, 장용성 고분자 및 오일 및 검류 물질과 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제 등과 같이 사용하여 제조하는 기술에 관한 것이다.

본 발명의 늦게 방출되는 흡수성분은 일반적으로 약물 1 중량부에 대하여 방출제어물질 0.1 ~ 100 중량부를 사용하며, 바람직하게는 0.1 ~ 20 중량부, 가장 바람직하게는 0.2 ~ 10 중량부를 사용하여 제제화 한다. 상기 방출제어물질을 0.1 중량부 미만으로 사용하면 의도한 지연시간을 가질 수 없고, 100.0 중량부 이상을 초과하면 지연 시간이 너무 길어져 각 약물의 최대 효과를 기대하기 어렵다.

상기 수용성 고분자로는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중에서 선택된 수용성 셀룰로오스에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜 중에서 선택된 수용성 폴리비닐 유도체와, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 중에서 선택된 알킬렌옥시드 중합체를 사용할 수 있다.

또한, 상기 수불용성 고분자로는 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 수불용성 셀룰로오스에테르와, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, 데구사) 및 메타크릴산메틸ㆍ아크릴산에틸 공중합체 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)NE30D, 데구사) 중에서 선택된 수불용성 아크릴산계 공중합체를 사용할 수 있다.

또한, 상기 장용성 고분자로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트,셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트,셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 중에서 선택된 장용성 셀룰로오스 유도체; 스티렌ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸ㆍ스티렌ㆍ아크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ메타크릴산에틸 공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라짓 L 100-55, 데구사) 및 아크릴산메틸ㆍ메타크릴산ㆍ아크릴산옥틸공중합체 증에서 선택된 장용성 아크릴산계 공중합체; 아세트산비닐ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 스티렌ㆍ말레산 무수물 공중합체, 스티렌ㆍ말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르ㆍ말레인산 무수물 공 중합체, 아크릴로니트릴ㆍ아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸ㆍ스티렌ㆍ말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 장용성 말레인산계 공중합체와; 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 장용성 폴리비닐 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

또한, 상기 오일류 물질에는 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 및 스테아린산 등을 사용할 수 있고, 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등을 사용할 수 있고, 왁스류로서는 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스를 사용할 수 있다.

또한, 상기의 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 펙틴 등을 선택 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기한 물질 및 약효 성분 외에 정제층에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트 등을 사용하여 제제화할 수 있다.

또한, 본 발명은 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프 로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용하여 제제화할 수 있다.

또한, 본 발명은 붕해제로서 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용하여 제제화할 수 있다.

또한, 본 발명에서 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 및 그 염류, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명에서 상기한 첨가제로서의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유케 하여 제제화한다.

본 발명은 또한 필요에 따라 상기한 바의 정제층 외면에 필름상의 코팅층을 형성시켜 제제화한다. 이때, 상기 코팅층에는 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼 합물이 포함된다.

상기 피막제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크 및 디에틸프탈레이트 등에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에서 정제 당 HMG-CoA 환원효소 저해제의 용량은 0.1 ~ 100 mg 범위이고, 아스피린의 용량은 10 ~ 1000 mg 범위이며, 바람직하게는 정당 HMG-CoA 환원효소 저해제의 용량이 0.5 ~ 80 mg 범위이고, 아스피린의 용량이 20 ~ 700 mg 범위로 하여 제제화한다. 특히, 본 발명에서는 아스피린의 사용량을 75mg 미만으로 사용하고, 가장 바람직하게는 20~40mg으로 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 복합제제의 제조방법을 각 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

제 1 단계는 먼저 방출되는 약물을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 입자 혹은 과립을 얻는 단계이다.

제 2 단계는 늦게 방출되는 약물을 수용성, 수불용성, 장용성 고분자, 오일류 및 검류 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하고 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 습식과립, 건식과립 혹은 코팅 방법에 의해 얻어 진 입자 또는 과립을 얻는 단계이다. 이 단계에서 혼합과 코팅 방법이 병행되거나 1차, 및 2차 코팅과 같은 작업을 통해서도 얻을 수 있다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 입자 혹은 과립물을 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기에서 먼저 방출되는 성분이 아스피린이면 뒤에 방출되는 성분은 HMG-CoA 환원효소 저해제가 되고, 먼저 방출되는 성분이 HMG-CoA 환원효소 저해제이면 뒤에 방출되는 성분은 아스피린이다.

이 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조되며, 다음과 같이 최종제형으로 구현될 수 있다.

[가] 나정 및 필름코팅정

제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어 물질을 추가 코팅한 후, 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다(나정). 얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다(필름코팅정). 또한, 필름코팅정은 제 1 단계에서 먼저 방출되는 성분을 함유하는 정제를 먼저 제조한 후, 필름 코팅액에 뒤에 방출되는 성분을 현탁 또는 용해뒤에 코팅하여 제조하였다.

[나] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어 물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 이층정으로 제조할 수 있다. 필요에 따라 주성분을 포함하지 않는 위약층 과립을 따로 제조하여 중간 층으로 삽입함으로써 삼층정 또는 그 이상의 다층정을 제조할 수 있고, 여기에 추가로 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있었다. 상기의 위약 층 과립은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 등 약제학적으로 사용가능한 첨가제를 적절한 비율로 사용하여 혼합 또는 과립화의 과정을 통하여 제조할 수 있다.

[다] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어 물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기를 이용하여 유핵정을 제조하고 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다. 필요에 따라 내핵에 추가 코팅을 하여 사용할 수 있었다.

[라] 캡슐제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어 물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과, 제 2 단계에서 얻은 과립을 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당양 만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. 또한, 제 1단계 및 2단계에서 얻어진 과립을 일반 크기의 정제 또는 소형정제(mini tablet)로 제조하거나, 펠렛으로 따로 제조하여 하나의 캡슐에 충전하여 제조할 수 있었다.

[마] 키트제의 제조

제 1단계에서 얻어진 선방출성 약물함유 제제와 제 2단계에서 얻어진 후방출성 약물함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있었다.

이렇게 제조된 본 발명의 복합제제를 하루에 한번, 특히 저녁에 투여하면 시간차 투약에 따른 상승효과를 얻어 가장 뛰어난 심혈관계 질환을 치료 또는 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다. 본 발명의 복합제제에 대한 인체 내로의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 심바스타틴-아스피린 필름코팅정

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 유당, 미결정셀룰로오스를 달아 20호 체로 체과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스, 구연산 을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 사용할 수도 있다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 혼합물을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 공기 유속(Air flow)은 80 m³/시간, 주입공기 (Inlet air) 온도는 40℃, 필터 쉐이킹(shaking)(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다. 공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 공기 유속(Air flow)은 80 m³/h에서 100m³/h 또는 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 쉐이킹(shaking)(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기 조립물을 건조시켰다.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다. 공기 유속(Air flow)은 120 m³/시간, 주입 공기(Inlet air) 온도는 65 ℃, 필터 쉐이킹(shaking)(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과 시에는 더 진행한 후 재측정 하여 건조를 완료하였다.

건조가 완료되면 건조물을 1.0 mm 체가 장착된 F형 정립기를 이용해 정립하고, 더블콘 믹서에 정립물, 부틸히드록시아니솔, 크로스포비돈, 유당을 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산을 투입 후 4분간 혼합하여 심바스타틴 과립을 제조하였다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린과 탈크를 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(6cps)와 PEG 6000을 에탄올-염화메틸렌 용액에 녹여 1차 코팅액으로 하였다. 유동층 코팅기에 혼합물을 넣고 1차 코팅액으로 코팅하였다.

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)을 이용하였다. 과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 플레이트(plate)는 B 또는 C 타입, 파티션 갭(Partition gap)은 15~25 cm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 공기 유속(Air flow)은 100 m³/시간, 주입 공기(Inlet air) 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 35 ~ 50 ℃, 필터 쉐이킹(shaking)(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다. 공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 40℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다.

제 1차 코팅완료 후 장용성 고분자인 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라짓 L 100-55 - 데구사, 오파드라이 - 칼라콘)를 사용하여 2차 코팅을 1차 코팅과 동일 조건으로 진행한다. 코팅 완료물에 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화 전분, 코포비돈, 콜로이드성 이산화규소를 20호 체로 체과하여 넣고 10분간 혼합한다. 혼합완료 후 35호 체로 체과한 스테아린산을 4분간 혼합하여 아스피린 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

상기의 (1)심바스타틴 과립, (2)아스피린 과립을 혼합한 후, 로타리 타정기(MRC-30 : 세종기계, 한국)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 2 심바스타틴-아스피린 필름코팅정

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 유당, 미결정셀룰로오스를 달아 20호 체로 체과하고 더블콘믹서에서 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스, 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 고속혼합기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 실시예 1의 유동층 건조 조건과 동일하게 건조를 진행한 후, 유동층 과립코팅기에 투여하여 장용성 고분자인 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라짓 L 100-55 - 데구사, 오파드라이 - 칼라콘)를 사용하여 실시예 1의 아스피린층 과립 코팅과 동일 조건으로 코팅을 진행한다. 코팅이 완료된 후, 35호 체로 체과한 미결 정셀룰로오스, 부틸히드록시아니솔, 스테아린산과 4분간 최종혼합하여 심바스타틴 과립을 제조한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 콜로이드성이산화규소를 혼합기에 넣고 20분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호 체로 체과한 스테아린산을 넣고 추가로 4분간 혼합하여 아스피린 과립을 제조한다.

(3) 타정 및 코팅

실시예 3 아토르바스타틴-아스피린 필름코팅정

(1) 아토르바스타틴 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 20호 체로 체과한 후 더블콘믹서에서 20분간 혼합한다. 혼합이 완료되면 상기의 혼합물을 고속혼합기에 넣고, 히드록시프로필셀룰로오스, 구연산을 정제수에 녹인 결합액으로 4분간 연합한다. 연합이 끝나면 온수건조기에서 건 조한 후, 정립한다. 정립이 완료되면 전분글리콘산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 콜로이드성이산화규소를 투입하여 10분간 혼합하고, 35호 체로 체과한 스테아린산을 추가로 투여하여 4분간 혼합하여 아토르바스타틴 과립 제조를 완료한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 아스피린 과립과 동일하게 제조한다.

(3) 타정 및 코팅

상기의 (1) 아토르바스타틴 과립, (2) 아스피린 과립을 혼합한 후, 로타리 타정기(MRC-30 : 세종기계, 한국)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 4 심바스타틴-아스피린 필름코팅정

(1) 심바스타틴 코팅액

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 부틸히드록시아니솔을 에탄올-염화메틸렌 코팅액에 녹여 코팅액을 제조하였다.

(2) 아스피린 정제

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤 라틴화전분, 알긴산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소를 20호 체로 체과한 후, 20분간 혼합하였다. 혼합이 완료되면 35호 체로 체과한 스테아린산을 넣은 후 4분간 혼합하고 타정하였다.

(3) 코팅

상기의 (2) 아스피린 정제를 하이코터(세종기계)에 넣고 (1)의 심바스타틴 코팅액으로 코팅하였다. 코팅이 완료되면, 히드록시록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 5 심바스타틴-아스피린 유핵정

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 과립과 동일한 방법으로 제조한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 2의 아스피린 과립과 동일한 방법으로 제조한다.

(3) 타정 및 코팅

(2)의 아스피린 층 과립을 로타리타정기 (MRC-30 : 세종기계)에서 타정하여 정제를 제조한다. 제조한 정제를 내핵으로 하여 유핵정타정기 (RUD-1 : 킬리안)에서 (1)의 심바스타틴 과립과 함께 타정하여 유핵정 제조를 완료한다.제조한 유핵정 을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 6 심바스타틴-아스피린 유핵정

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린 내핵을 에틸셀룰로오스로 추가 코팅한 후 유핵정으로 타정하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 7 심바스타틴-아스피린 유핵정

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 에틸셀룰로오스 대신 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 제조하였다.

실시예 8 심바스타틴-아스피린 유핵정

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 유당, 미결정셀룰로오스를 20호 체로 체과한 후 20분간 혼합한다. 고속혼합기에 혼합물을 넣은 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 결합액을 가하면서 연합한다. 연합이 완료되면 건조 및 정립 후, 35호 체로 체과한 부틸히드록시아니솔, 스테아린산을 가하 여 4분간 최종 혼합한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다.

(3) 타정 및 코팅

(1)의 심바스타틴 층 과립을 로타리타정기 (MRC-30 : 세종기계)에서 타정하여 정제를 제조한다. 제조한 정제를 내핵으로 하여 유핵정타정기 (RUD-1 : 킬리안)에서 (2)의 아스피린 과립과 함께 타정하여 유핵정 제조를 완료한다. 제조한 유핵정을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 9 심바스타틴-아스피린 유핵정

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 내핵을 프탈산히드록시프로필셀룰로오스로 추가 코팅한 후 유핵정으로 타정하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 10 ~ 13 심바스타틴-아스피린 유핵정

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린의 사용량을 변경시키는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 제조한다.

실시예 14 아토르바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

(1) 아토르바스타틴 과립

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 3의 (1)아토르바스타틴 과립과 동일하게 제조하였다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린과 탈크를 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(6cps)와 PEG 6000을 에탄올-염화메틸렌 용액에 녹여 1차 코팅한 후, 에틸셀룰로오스와 트리에틸시트레이트를 에탄올-염화메틸렌에 용액에 녹인 액으로 2차 코팅하였다. 코팅이 완료되면, 더블콘믹서에서 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 콜로이드성이산화규소와 함께 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과된 스테아린산을 투여하고 4분간 최종혼합하여 아스피린 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

상기의 (1) 아토르바스타틴 과립, (2) 아스피린 과립을 다층정 타정기(MRC-37 : 세종기계, 한국)의 각각의 주입구에 넣은 후 이층정으로 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 15 아토르바스타틴-아스피린 다층정(삼층정)

(1) 아토르바스타틴 과립

(2) 아스피린 과립

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 14의 (2)아스피린 과립과 동일하게 제조하였다.

(3) 위약 과립

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 미결정셀룰로오스, 유당, 코포비돈, 푸마르산스테아린산나트륨을 20분간 혼합하여 위약층 과립으로 한다.

(4) 타정 및 코팅

상기의 (1)아토르바스타틴 과립, (2)아스피린 과립, (3)위약층 과립을 다층정 타정기(MRC-37 : 세종기계, 한국)의 각각의 주입구에 넣은 후 삼층정으로 타정하였다. 이때, 중간층에 위약층 과립이 들어가도록 2번 후퍼에 위약 과립을 넣는다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 16 아토르바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 14의 (2) 아스피린 과립을 아스피린, 알긴산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소를 더블콘믹서에서 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과한 스테아린산을 투여후 4분간 추가 혼합한 과립으로 하는 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 17 심바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 유당을 혼합한 후 고속혼합기에 넣고, 따로, 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하여 연합한다. 온수건조기에서 건조 후, 부틸히드록시아니솔, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가하여 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과한 스테아린산을 넣고 4분간 최종혼합하여 심바스타틴 과립을 제조하였다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

상기의 (1) 심바스타틴 과립, (2) 아스피린 과립을 다층정 타정기(MRC-37 : 세종기계, 한국)의 각각의 주입구에 넣은 후 이층정으로 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티 탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 18 심바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린 층 과립을 아스피린, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 전젤라틴화전분, 콜로이드성이산화규소를 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과한 스테아린산을 4분간 혼합하여 제조하는 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 제조한다.

실시예 19 심바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 층 과립에서 심바스타틴의 양을 증가하고, 아스피린 층 과립을 아스피린, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 전젤라틴화전분, 구연산, 탄산수소마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과한 스테아린산을 4분간 혼합하여 제조하는 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 제조한다.

실시예 20 심바스타틴-아스피린 다층정(이층정)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린 층 과립을 미결정셀룰로오스, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘을 20분간 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 결합액으로 연합 및 건조한다. 건조물에 아스피린, 전 젤라틴화전분, 전분글리콘산나트륨을 넣고 10분간 혼합한 후, 35호 체로 체과한 스테아린산을 4분간 혼합하여 제조하는 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 제조한다.

실시예 21 심바스타틴-아스피린 다층정(삼층정)

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 17에서 (1)심바스타틴 과립과 동일한 방법으로 제조하였다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 17의 (2)아스피린 과립과 동일하게 제조하였다.

(3) 위약 과립

(4) 타정 및 코팅

상기의 (1)심바스타틴 과립, (2)아스피린 과립, (3)위약층 과립을 다층정 타정기(MRC-37 : 세종기계, 한국)의 각각의 주입구에 넣은 후 삼층정으로 타정하였다. 이때, 중간층에 위약층 과립이 들어가도록 2번 후퍼에 위약층 과립을 넣는다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 에탄올, 정제수에 녹인 코팅액으 로 통상적인 정제 코팅 조건으로 코팅하였다.

실시예 22 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+과립)

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 유당, 미결정셀룰로오스를 더블콘믹서에서 20분간 혼합한다. 따로 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 녹여 결합액으로 한다. 혼합물을 고속혼합기에 넣고, 결합액을 가하며 연합한 후, 건조한다. 건조가 완료되면, 부틸히드록시아니솔, 스테아린산을 투여 후 4분간 혼합하여 심바스타틴 과립 제조를 완료한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 아스피린 층 과립과 동일하게 제조하였다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 과립과 (2) 아스피린 과립을 1호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 23 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 22의 심바스타틴 층 과립과 동일하게 제조하였다.

(2) 아스피린 정제

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 카보머, 콜로이드성이산화규소를 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과된 스테아린산을 넣고 4분간 혼합하여 과립의 제조한다. 상기 과립을 로타리 타정기( MRC 30 : 세종기계 )에서 타정하여 정제를 제조한다. 에틸셀룰로오스, 트리에틸시트레이트를 에탄올에 녹인 코팅액으로 코팅하여 아스피린 정제 제조를 완료한다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 과립과 (2) 아스피린 정제를 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 24 : 심바스타틴 + 아스피린 캡슐제 (과립 + 펠렛)

(1) 심바스타틴 과립

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 22의 심바스타틴 과립과 동일하게 제조하였다.

(2) 아스피린 펠렛의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 슈가스피어, 아스피린, 미결정셀룰로오스를 원심　유동형 코팅 조립장치(CF GRANULATOR : Freund)에 넣고, 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인 결합액과 아스피린을 공급하면서 원형과립을 얻었다. 따로, 에틸셀룰로오스, 트리에틸시트레이트를 에탄올에 녹인 액으로 코팅하여 아스피린 펠렛을 제조하였다.

(3) 캡슐 충전

상기의 (1) 심바스타틴 과립과 (2) 아스피린 펠렛을 1호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 25 : 아토르바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 과립대신 실시예 3의 아토르바스타틴 과립을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 26 : 플루바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 플루바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 27 : 로바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 로바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 28 : 로슈바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 로슈바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 29 : 프라바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 프라바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 30 : 피타바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 피타바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 31 : 세리바스타틴-아스피린 캡슐제(과립+정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 대신 세리바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 32 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(정제+과립)

(1) 심바스타틴 정제

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 유당, 미결정셀룰로오스를 더블콘믹서에서 20분간 혼합한다. 따로 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 녹여 결합액으로 한다. 혼합물을 고속혼합기에 넣고, 결합액을 가하며 연합한 후, 건조한다. 건조가 완료되면, 부틸히드록시아니솔, 스테아린산을 투여 후 4분간 혼합하여 로타리 타정기(MRC 30 : 세종기계)에서 타정하였다. 따로 히드록시프로필메 틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 에탄올에 녹인 액으로 정제를 코팅하여 심바스타틴 정제 제조를 완료한다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 콜로이드성이산화규소를 20분간 혼합한 후, 35호 체로 체과된 스테아린산을 넣고 4분간 혼합하여 아스피린 과립을 제조한다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 정제와 (2) 아스피린 과립을 1호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 33 : 심바스타틴 + 아스피린 캡슐제 (정제 + 정제)

(1) 심바스타틴 정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 32와 동일하게 제조하였다.

(2) 아스피린 정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 콜로이드성이산화규소를 혼합기에 넣고 20분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호 체로 체과한 스테아린산을 넣고 추가로 4분간 혼합하여 아스피린 과립을 제조한다. 로타리타정기(MRC 30 : 세종기계)에서 타정한 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 에탄올에 녹인 코팅액으로 코팅하여 아스피린 정제를 제조한다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 정제와 (2)의 아스피린 정제를 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 34 : 심바스타틴 + 아스피린 캡슐제 (정제 + 펠렛)

(1) 심바스타틴 정제

(2) 아스피린 펠렛

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 슈가스피어, 아스피린, 유당을 원심　유동형 코팅 조립장치(CF GRANULATOR : Freund)에 넣고, 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인 결합액과 아스피린을 공급하면서 원형과립을 얻었다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콘 6,000을 에탄올에 녹인 액으로 코팅하여 아스피린 펠렛을 제조하였다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 정제와 (2)의 아스피린 펠렛을 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 35 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(펠렛+과립)

(1) 심바스타틴 펠렛

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 슈가스피어, 심바스타틴, 유당을 원심　유동형 코팅 조립장치(CF GRANULATOR : Freund)에 넣고, 히드록시프로필셀룰로오스, 부틸히드록시아니솔을 에탄올에 녹인 결합액과 심바스타틴, 유당을 공급하면서 원형과립을 얻었다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6,000을 에탄올에 녹인 액으로 코팅하여 심바스타틴 펠렛을 제조하였다.

(2) 아스피린 과립

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 상기 실시예 22와 동일하게 제조하였다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 펠렛과 (2) 아스피린 과립을 1호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 36 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(펠렛+정제)

(1) 심바스타틴 펠렛

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 35와 동일하게 제조하였다.

(2) 아스피린 정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 아스피린의 사용량을 제외하고는 상기 실시예 23 과 동일한 방법으로 제조하였다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 펠렛과 (2) 아스피린 정제를 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 37 : 심바스타틴-아스피린 캡슐제(펠렛+펠렛)

(1) 심바스타틴 펠렛

(2) 아스피린 펠렛

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 상기 실시예 24와 동일하게 제조하였다.

(3) 충전

상기의 (1) 심바스타틴 펠렛과 (2) 아스피린 펠렛을 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

실시예 38 아토르바스타틴 + 아스피린 캡슐제 (소형정제+소형정제)

(1) 아토르바스타틴 소형정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 3의 아토르바스타틴 과립을 로타리타정기 (Killian)에서 2.5mm의 소형정제(mini-tablet)로 타정하였다.

(2) 아스피린 소형정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 2의 아스피린 과립을 로타리타정기 (Killian)에서 2.5mm의 소형정제(mini-tablet)로 타정하였다. 이 정제를 유동층 코팅기에 넣고, 프탈산히드록시프로필셀룰로오스, 미바세트를 에탄올-염화메틸렌 혼액에 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

(3) 충전

상기 (1)의 아토르바스타틴 소형정제와 (2)의 아스피린 소형정제를 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 39 심바스타틴 + 아스피린 키트

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴 정제와 아스피린 정제를 캡슐에 충전하는 것 대신 블리스터 포장에 동시복용이 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 33과 동일하게 제조하였다.

실시예 40 아토르바스타틴 + 아스피린 키트

(1) 아토르바스타틴 정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 3의 아토르바스타틴 과립의 첨가제를 사용량을 변경하여 로타리타정기에서 타정하여 정제를 제조한다. 오파드라이 아크릴이즈(93F 19255 : 칼라콘)를 정제수에 녹인 후, 코팅하여 아토르바스타틴 정제를 제조하였다.

(2) 아스피린 정제

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 2의 아스피린 과립을 로타리타정기에서 타정하여 정제를 제조하였다. 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6,000을 에탄올-염화메틸렌에 녹인 코팅액으로 코팅하여 아스피린 정제를 제조하였다.

(3) 포장

상기의 (1) 아토르바스타틴 정제와, (2) 아스피린 정제를 동시 복용이 가능하도록 블리스터 포장에 포장하였다.

실험예 1 : 붕해시험 (disintegration test)

상기 실시예에서 얻은 정제를 대한약전 8개정 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 진행한다. 상세한 시험방법은 시험기를 수축에 달고 비커 속에 넣어 1 분간 29 ~ 32 회 왕복, 진폭 53 ~ 57 mm로 부드럽게 상하운동을 하도록 조절한다. 시험기가 가장 아래로 내려갔을 때 아래의 망 면이 비커의 바닥으로부터 25 mm가 되도록 하고 비커에 넣는 시험액의 양은 시험기가 가장 아래로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면과 일치하도록 한다. 액의 온도는 37 ± 2 ℃로 유지한다. 시험액으로는 붕해시험법 1액(pH 약 1.2)과 붕해시험법 2액(pH 약 6.8)을 사용하였고, 시험시간은 각 액별로 2시간동안 실시하였다.

각 실시예의 검체를 각각 6 개를 취하여 시험기의 유리관에 1 개씩 넣고 시험기를 미리 온도 및 액량을 조절한 비커 중의 시험액에 담그고 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 가만히 시험액에서 꺼내고 유리관내의 검체상태를 관찰한다. 처음 1시간 까지는 5분 간격으로 확인하고, 그 다음은 10분 간격으로 확인한다. 단, 제제의 특성에 따라 보조판은 사용하지 않았다. 실험 결과는 표6, 표7과 같이 나타났다.

표 6과 표 7의 결과에서 확인하는 바와 같이 실험에 적용한 이층정 삼층정 제형의 실시예들은 본 발명이 목적한 시간차로 붕해가 이뤄짐을 확인할 수 있었다. 특히, 붕해 여부는 위문 통과시간 및 흡수에 절대적인 영향을 미친다. 특히, 심바스타틴과 같이 용해도가 낮아서 용출시험만으로 약동학적파라미터를 예측하기 힘든 제제의 경우에는 붕해시험으로 판단할 수 있다. 실시예 5, 6, 7, 14, 15, 16 제제는 실험자의 목적과 동일하게 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물층이 먼저 붕해됨을 확인할 수 있었고, 실시예 8, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21 제제는 아스피린 층이 먼저 붕해됨을 확인하였다. 또한, 위의 붕해 속도는 인공위액 및 인공장액에서 모두 동일한 결과가 나타남을 확인할 수 있었다. 실험 결과에 따라 본 발명의 실시예 들은 경구복용시 체내에서 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린 약물이 시간차를 가지고 용출 및 흡수되는 것을 예측할 수 있었다. 또한, 위(Gastric)와 같은 동일한 신체 장기에서 용출 흡수된다 할지라도 시간차가 존재함을 확인할 수 있었다. 이를 통해 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 아스피린 복합제제는 약물간의 상호 불안정성에 의한 약효 치료 감소가 예방될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2 : 용출 양상 시험 (dissolution profile test)

상기 실시예에서 얻은 정제를 인공위액(pH 1.2) 조건 또는 인공장액(pH 6.8) 조건에서 용출 시험하였다. 단, 심바스타틴의 경우에는 위의 용출 조건에서는 분별력이 부족하므로 USP 30의 "심바스타틴 정" 항목에 설정된 용출 시험을 진행한다.

상세한 시험방법은 37 ± 0.5℃로 가온한 인공위액(대한약전 붕해시험법 1액) 900 ml를 용출구에 넣고 패들(paddle)법으로 진행하되 패들이 분당 50회 회전하게 한다. 2시간이 경과한 후 분석용으로 일정량만큼 취한 다음, 인공장액(대한약전 8개정 붕해시험법 제 2액)으로 시험액을 교체하여 실험하였다. 실시예에 따라 제조된 검체 6개씩을 취하여 각 용출구에 1개씩 넣는다. 단, 캡슐제의 경우에는 싱커를 보조기구로 사용한다. 용출개시 후 일정시간 간격으로 용출액 일정량을 취해 분석하여 용출율을 측정하여 그 결과를 첨부 도면 도 1 내지 7과 같이 나타내었다.

도 1과 2에 의하면 본 발명의 HMG-CoA 환원효소저해제와 아스피린 복합제는 실험예 조건의 용출시험에서 두 성분간의 시간차가 발생하는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 1 제제는 산성에서 아스피린의 용출이 전혀 일어나지 않은 것으로 확인되어 소장에서 용출되므로, 심바스타틴 성분과 거의 용출되는 반면, 실시예 2의 경우에는 아스피린이 먼저 용출되는 것을 확인할 수 있다. 실시예 3에서 아스피린 용출에 지연시간이 발생하는 것은 표면에 코팅된 심바스타틴이 붕해되는 시간에 의해 발생된 것으로 아스피린은 위장에서 흡수되고, 심바스타틴은 빠르게 소장에서 흡수될 수 있는 제제라는 것을 확인하였다.

도 3에 따르면 실시예 7의 유핵정은 심바스타틴 성분이 외층에 있어, 아스피린 성분 용출에 지연시간이 생기는 반면, 실시예 9의 유핵정은 아스피린 성분이 외층에 있어, 심바스타틴 성분 용출에 지연시간이 발생하는 것을 확인하였다. 즉, 체내에서도 이러한 용출 시간차가 발생하므로, 두 성분이 동시에 용출되면서 생길 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있었다.

도 4에 의하면 아스피린의 용량을 증가시킨 실시예 10, 11, 12, 13 제제의 용출시험 결과 용량에 따른 용출률 차이가 거의 없음을 확인할 수 있었다.

도 5와 7에 의하면 본 발명의 복합제제는 이층정 및 삼층정의 제형, 또는 캡슐제의 제형으로 설계할 수 있었고, 모든 제형에서 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린의 용출 흡수에 시간차를 부여할 수 있었다.

도 6에 의하면 본 발명의 제제는 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물의 종류에 상관없이 아스피린 성분과 시간차를 보이면 용출됨을 확인할 수 있었다.

실험예 3 : 안정성 시험 - 가속시험, 장기보존시험

상기 실시예에서 얻은 정제를 식품의약품안전청 고시 2006-64호 "의약품등의 안정성시험기준"에 따라 장기보존시험을 실시하였다.

상세한 시험방법은 실시예에서 제조한 의약품을 고밀도폴리에칠렌병에 포장하여 40 ± 2℃/상대습도 75 ± 5%(가속시험조건), 25 ± 2℃/상대습도 60 ± 5%(장기보존시험조건)의 항온항습기에 보관하여 놓고 일정한 간격으로 꺼내어 품질 시험을 실시한다.

안정성 시험 결과는 표 8, 표 9와 같다.

표 8, 표 9에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 실시예들은 장기간 보존이 가능하도록 충분히 안정한 결과를 나타내었다. 특히, 단일정보다 각각 분리된 제형으로 존재하는 캡슐제, 층이 분리되어 있는 유핵정, 이층정, 삼층정에서 보다 우수한 안정성을 확인할 수 있었다.

실험예 4 : SD 랫드 및 SHR 랫드를 이용한 항고혈압 및 항혈소판 효능 시험

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 동물시험으로 표 10과 같이 시험을 실시하였다. 실험결과는 표 11과 12와 같다.

표 11에서 확인할 수 있듯이 심바스타틴과 아스피린 동시투여군에서 혈압 강하효과를 확인할 수 있었다. 대조군(Vehicle 군) 및 심바스타틴 단독 투여군에서 혈압강하 효과가 나타나지 않은 것으로 보아 혈압 강하 효과는 아스피린에서 기인함을 확인할 수 있었다. 또한, 아침 투여군(랫드의 경우 사람과는 반대의 생체 리듬을 갖기 때문에 암조건 투여가 사람의 아침투여와 동일하다)의 경우에는 혈압 강하 효과가 없음을 확인하였다. 따라서 본 발명의 복합제제가 혈압강하 효과가 있는 것으로 확인할 수 있었다.

표 12에서 확인할 수 있듯이 아침투여의 혈소판 응집억제와 동등한 효과를 저녁투여에서는 더 적은 양으로도 얻을 수 있었다. 또한, 아스피린의 혈소판 응집 억제효과는 투여량에 비례하여 증가하나 일정량 이상에서는 더 이상 혈소판 응집효과가 증가하지 않음을 확인하였다. 즉, 아침투여 보다 적은 용량의 아스피린으로 더욱 뛰어난 혈소판 응집 억제효과를 내는 점으로 보아 본 발명에서 증명하고자 하는 아스피린 최저 용량의 항혈소판 응집 복합제제의 우수성을 확인할 수 있었다.

동물 실험의 결과는 아래 표 11, 12와 같다.

실험예 5 : 콜레스테롤 농도 저하 효력시험

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 동물시험으로 표 13과 같이 시험을 실시하였다. 결과는 표 14와 같다.

표 14에서 확인할 수 있듯이 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 저해제 약물과 아스피린의 복합제제의 혈중 지질농도 저하효과는 단일제제 투여와 동일한 효과를 보임을 확인하였다. 또한, 체내에서 동시에 방출된 것과 동일한 모델인 대조군에서 발생한 혈중지질농도 저하효과의 감소가 본 발명의 복합제제에서 발생하지 않는 것으로 보아 두 성분의 상호작용에 의한 치료효과 감소가 발생하지 않았음을 알 수 있었다.

실험예 6 : 랫드에서 위점막 손상도 비교 실험

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 동물시험으로 표 15와 같이 시험을 실시하였다. 결과는 표 16에 나타났다.

표 16에서 확인할 수 있듯이 아스피린의 투여량이 증가함에 따라 위장장애 발생확률은 비례적으로 높아졌다. 즉, 본 발명에 따른 아스피린 투여량 감소 및 최적시간 투여에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린 복합제제는 위장장애가 훨씬 적어진다는 것을 의미한다.

도 1은 실시예 1, 2, 4의 복합제제에서 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 1, 2, 4의 복합제제에서 심바스타틴의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실험예에 따른 실시예 7, 9의 복합제제에서 심바스타틴과 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실험예에 따른 실시예 10, 11, 12, 13의 복합제제에서 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 5는 실험예에 따른 실시예 17, 21의 복합제제에서 심바스타틴과 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 6은 실험예에 따른 실시예 25, 26의 복합제제에서 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 7은 실험예에 따른 실시예 33, 34의 복합제제에서 심바스타틴과 아스피린의 용출율을 나타낸 그래프이다.

Claims

HMG-CoA 환원효소 저해제, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 이의 이성질체로부터 선택되는 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분과, 아스피린 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로부터 선택되는 아스피린 약효성분을 포함하고, 체내의 서로 다른 흡수위치에서 방출되거나 같은 흡수위치에서 순차적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.
제 1 항에 있어서, 체내에서 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 방출되고, 그로부터 15분 내지 4시간 이내에 아스피린 약효성분이 방출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서, 라우릴황산나트륨 1%를 함유한 인공장액에서 용출 시험시 용출 개시 30분 후에 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 75% 이상 용출되고, 아스피린 약효성분이 40% 미만으로 용출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서, 체내에서 아스피린 약효성분이 방출되고, 그로부터 15분 내지 4시간 이내에 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 방출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서, 라우릴황산나트륨 1%를 함유한 인공장액에서 용출 시험시 용출 개시 15분 후에 아스피린 약효성분이 70% 이상 용출되고, HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분이 40% 미만으로 용출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분의 흡수위치가 구강점막, 위, 소장 및 대장으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로슈바스타틴 및 세리바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가는 한 염류 및 이성질체 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 7 항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴 또는 아토르바스타틴인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분의 함량이 0.5 ~ 80.0 mg이고, 아스피린 유효성분의 함량이 20.0 ~ 700.0 mg으로 제형화된 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 9 항에 있어서, 아스피린 유효성분의 함량이 20.0 mg 이상 75.0 mg 미만 인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 10 항에 있어서, 아스피린 유효성분의 함량이 20.0 ~ 40.0 mg인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분의 방출 제어물질로서 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 오일류 물질 및 검류로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 후방출되는 약효성분 1 중량부를 기준으로, 방출 제어물질 0.1 ~ 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 수용성 고분자로가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 선택된 수용성 셀룰로오스에테르; 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로부터 선택된 수용성 폴리비닐 유도체; 및 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜로부터 선택된 알킬렌옥시드 중합체로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트로부터 선택된 수불용성 셀룰로오스에테르; 및 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체 및 메타크릴산메틸ㆍ아크릴산에틸 공중합체 염화트리메틸암모늄에틸공중합체로부터 선택된 수불용성 아크릴산계 공중합체로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 장용성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트로부터 선택된 장용성 셀룰로오스 유도체; 스티렌ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸ㆍ스티렌ㆍ아크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ메타크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 및 아크릴산메틸ㆍ메타크릴산ㆍ아크릴산옥틸공중합체로부터 선택된 장용성 아크릴산계 공중합체; 아세트산비닐ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 스티렌ㆍ말레산 무수물 공중합체, 스티렌ㆍ말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴ㆍ아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸ㆍ스티렌ㆍ말레인산 무수물 공중합체로부터 선택된 장용성 말레인산계 공중합체; 및 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴 리비닐아세트아세탈프탈레이트로부터 선택된 장용성 폴리비닐 유도체로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 오일류 물질이 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 및 스테아린산으로부터 선택된 지방산 또는 지방산 에스테르류; 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올로부터 선택된 지방산 알코올류; 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스로부터 선택된 왁스류로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서, 검류 물질이 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 펙틴으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 나정, 필름 코팅정, 다층정, 유핵정, 캡슐제 및 키트로부터 선택되는 제형의 복합제제.
제 19 항에 있어서, 다층정이 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분의 제1층, 위약의 제2층 및 아스피린 약효성분의 제3층으로 구성되는 삼층정인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 19 항에 있어서, 캡슐제가 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분 및 아스피린 약효성분으로 구성되는 과립, 정제, 소형정제 및 펠렛으로부터 선택되는 1종 이상을 캡슐내에 함유하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 19 항에 있어서, 키트가 HMG-CoA 환원효소 저해제 약효성분 및 아스피린 약효성분을 함유하는 제형의 동시 복용이 가능하도록 포장되어 있는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 19 항에 있어서, 필름 코팅정이 피막제, 피막 보조제, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 10 항에 있어서, 저녁에 투여하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴 또는 아토르바스타틴이고, 캡슐제 또는 삼층정 제형임을 특징으로 하는 복합제제.