KR100646576B1 - 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아스피린 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 포함하는 복합 펠렛에 관한 것이며, 구체적으로 아스피린을 포함하는 주층의 외부에 장용 코팅 및 HMG-CoA 환원 효소제로 외부 코팅이 된 복합 펠렛에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합 펠렛은 40 내지 60 중량%의 불활성 설탕 입자에 25 내지 35 중량%의 아스피린으로 코팅된 주층; 상기 주층의 외부에 10 내지 15 중량%의 장용기제로 코팅된 장용 기제층;및 상기 장용 기제층의 외부에 2.5 내지 15 중량%의 HMG-CoA 환원 효소 저해제로 코팅된 외층을 포함하고, 상기에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 심바스타틴, 아토바스타틴 칼슘 및 로슈바스타틴 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 약물이 되는 것을 특징으로 한다.

펠렛, 핵정, 아스피린, HMG-CoA 환원효소 저해제, 고지혈증

Description

고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 {A Fromulation of single dosage form containing HMG-CoA reductase inhibitors and enteric coated Aspirin for the prevention of atherosclerosis in hyperlipidemia patients}

도 1은 본 발명에 따른 복합 펠렛을 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다.

본 발명은 아스피린 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 포함하는 복합 펠렛에 관한 것이며, 구체적으로 아스피린을 포함하는 주층의 외부에 장용 코팅 및 HMG-CoA 환원 효소제로 외부 코팅이 된 복합 펠렛에 관한 것이다.

일반적으로 고지혈증이란 혈장 내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 고지혈증, 특히 고콜레스테롤 혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관벽을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥 경화증을 유발시키는데 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색의 원 인이 되므로 임상적으로 중요한 문제가 된다. 따라서 고지혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있는 질환으로서, 고지혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방할 수 있다. 고지혈증을 치료하는데 있어 여러 가지 방법이 사용되고 있으나, 그 중 콜레스테롤 합성 억제제인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 고질혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로서 알려져 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제는 간세포내에서 콜레스테롤 합성시의 속도 결정 단계 효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시켜 이를 보상하기 위해 죽상동맥경화를 유발하는 저밀도 지단백인 LDL(Low Density Lipoprotein) 수용체 수를 증가시켜 혈액으로부터 더욱 많은 LDL을 가져와 혈액내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발현한다.

동맥경화증을 유발하는 또 하나의 기전으로 혈전형성을 들 수 있다. 혈전이란 혈관의 상처부위 즉 손상된 혈관에 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용에 의해서 형성되며 이 또한 동맥경화를 유발한다. 아스피린은 해열, 진통제로 사용이 되며 가정상비약으로 그 역할을 톡톡히 해온 약물이며, 최근의 연구에 따르면 해열, 진통 작용 외 다양한 효능이 있는 것으로 밝혀졌고, 매일 저-용량인 100 mg의 아스피린 제제를 복용하면 동맥 혈전증의 예방약으로 작용한다는 보고로 인하여 최근 주목받고 있는 약물이다. 이는 아스피린의 성분인 아세틸 살리실산이 혈소판의 시클로-옥시게나제(cyclo-oxygenase)를 비가역적으로 아세틸화시켜 혈소판 응집 유도체인 트롬복산 A2(thromboxane A2: TXA2) 합성을 차단하여 혈액속의 혈소판이 서로 달라붙는 것을 차단하기 때문이다.

따라서, HMG-CoA 환원효소 저해제인 심바스타틴(Simvastatin), 아토바스타틴 칼슘(Atorvastatin Caicium), 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin calcium)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종과 아스피린을 정제 내지 펠렛과 같은 하나의 제형에 분리된 층으로 함유되도록 복합제제로서 사용되는 경우, 복용이 간편하고 유통 과정에서 약물의 상호작용을 최소화 하면서 고지혈증 및 동맥혈전증 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

대한민국 공개특허 10-2004-0037075는 콜레스테롤 저해제, 레닌-안지오텐신 억제제, 아스피린, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 비타민 B6, 비타민 B12, 엽산 혼합물을 함유하고 있으며 속방형, 지연방출형, 서방형 제형 단위로 이루어진 하나의 제형을 개시하고 있으나, 상기 발명에서 개시된 제형은 제제화시 제조 공정이 복잡하여 대량 생산시 균일성을 갖기 어려우며, 고혈압 소인을 갖지 않는 환자에게 불필요한 약물의 복용을 유도하여 부작용을 유발할 수 있다는 문제점을 가진다.

그러므로 고지혈증 환자에 있어 동맥경화증 예방용 복합제를 제조함에 있어 환자가 보다 편리하게 복용할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 치료효과를 나타낼 수 있는 제형을 개발할 필요성이 존재한다.

본 발명은 제시된 선행 발명의 문제점을 해결하여 고지혈증 환자의 복용 및 치료 효과의 관점에서 이점을 가질 수 있는 제형을 제공하기 위한 것으로서 아래와 같은 목적을 가진다.

본 발명의 목적은 HMG-CoA 환원효소 저해제 중 심바스타틴(Simvastatin), 아 토바스타틴 칼슘(Atorvastatin Caicium) 및 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin calcium)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 약물 및 아스피린을 포함하는 하나의 제형을 제공하는 것이다.

상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명에 따른 제형은 하나의 제형으로 두 가지 유효약물을 함유하는 제형을 제공하는 이점을 가진다. 제시된 두 가지 유효 약물을 함유하는 하나의 제형은 경질캡슐에 충전할 수 있는 이중 펠렛의 형태로 제공된다. 예를 들어 상기 이중 펠렛의 형태는 불활성 설탕입자 아스피린을 코팅하고, 이어서 아스피린의 위장 장애를 개선하기 위해 장용코팅을 실시한 다음 심바스타틴을 비롯한 여러 가지 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 층을 형성시켜 다층의 형태를 가지는 복합펠렛으로 제조되거나, 서로 다른 층을 가지는 정제의 형태로 제조하거나, 또는 장용코팅된 아스피린은 핵정의 형태 그리고 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제는 외부층에 함유되도록 이중핵정의 형태로 제조될 수 있다. 상기에서 제시된 방법 중 바람직하게는 다층펠렛으로 제조하거나 핵정으로 제조된다.

상기 방법으로 제조된 이중펠렛 또는 이중정제는 환자가 복용시 우선적으로 제형의 가장 외부층에 존재하는 HMG-CoA 환원효소 저해제가 먼저 붕해되어 약물이 용출됨으로써 혈액내 과량 존재하고 있는 콜레스테롤과 같은 지질의 양을 감소시키고, 위장장애를 개선하기 위해 장용코팅된 아스피린이 소장의 상부에 이르게 되면 용출되어 혈소판의 응집 억제를 하여 혈전 생성을 방지하여 고지혈증 환자에 있어 동맥경화증의 예방에 상당한 효과를 나타낼 수 있다.

종래 발명에서 제시된 방법에 의하면 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 아스피린 을 각각 복용함으로써 환자들로 하여금 여러 번의 복용으로 인한 불편함이 있었으나 본 발명에 따른 제제에 의하여 환자들의 복약순응도가 개선되어 최대의 치료 효과가 나타나도록 한다.

아래에서 제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 구성을 상세하게 설명한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 복합 펠렛은 40 내지 60 중량%의 불활성 설탕 입자에 25 내지 35 중량%의 아스피린으로 코팅된 주층; 상기 주층의 외부에 10 내지 15 중량%의 장용기제로 코팅된 장용 기제층; 및 상기 장용 기제층의 외부에 2.5 내지 15 중량%의 HMG-CoA 환원 효소 저해제로 코팅된 외층을 포함하고, 상기에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 심바스타틴, 아토바스타틴 칼슘 및 로슈바스타틴 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 약물이 될 수 있다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 장용 코팅기제는 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 쉘락으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상이 될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 0.1 내지 1 중량%의 안정화제를 더 포함하고, 그리고 상기 안정화제는 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부 틸히드록시아니솔 등과 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1종의 항산화제가 될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 5 내지 15 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 및 폴리에틸렌글리콜 0.5 내지 2 중량%를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 청구항 1의 복합 펠렛이 충전된 경질 젤라틴이 제공될 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 경질 젤라틴 캡슐은 캡슐 당 80 내지 100 mg의 아스피린을 함유할 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 경질 젤라틴 캡슐은 1 캡슐 당 10 내지 40 mg의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 복합 펠렛은 경구 투여용으로 제조될 수 있다.

아래에서 본 발명은 제한되지 않는 실시 예로서 상세하게 설명된다.

도 1은 본 발명에 따른 복합 펠렛을 형성하는 층들의 단면을 도시한 것이다. 도 1에 도시된 것처럼, 본 발명의 복합 펠렛은 가장 안쪽에 불활성 입자로 이루어진 코어, 아스피린을 함유하고 상기 코어에 코팅된 아스피린 함유층, 장용 기재를 포함하고 상기 아스피린 함유층 외부에 코팅된 장용 코팅층 및 HMG-CoA 환원효소저해제를 포함하고 상기 장용 코팅층의 외부에 코팅된 HMG-CoA 환원 효소 저해제 함 유층을 포함한다.

위와 같은 방법으로 형성된 층들의 구성비를 살펴보면, 내용물 전체 중량 대비 아스피린 25 내지 35중량%, HMG-CoA 환원효소 저해제 2.5 내지 15 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5 내지 15 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.5 내지 2 중량%, 장용코팅기제 10 내지 15 중량%, 안정화제 0.1 내지 1 중량%, 불활성 설탕입자 40 내지 60 중량%가 될 수 있다. 상기 층들은 전체적으로 하나의 펠렛을 형성하거나 또는 캡슐의 내부에 충전될 수 있다.

아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제가 위 중량% 범위의 하한치에 미달 시 약물로서 기대하는 효능을 발휘하지 못하고, 상한치를 초과 시 부작용을 나타낼 수 있으며, 장용코팅기제가 10 중량%에 미달 시 장용코팅기제로서 기능을 하지 못하고, 15 중량% 초과 시 펠렛 제조 중 시간이 많이 소요되며, 장에서의 신속한 용출을 기대할 수 없다. 안정화제가 0.1 중량% 미달 시 안정화제로서의 기능을 하지 못하고, 1 중량 % 초과시 오히려 안정성을 저하시킬 수 있다.

본 발명에 따른 펠렛의 다른 실시 형태로서, 내용물 전체 중량 대비 아스피린 25 내지 35 중량%, HMG-CoA 환원효소 저해제 2.5 내지 15 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5 내지 15 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.5 내지 2 중량%, 장용기제 10 내지 15 중량%, 안정화제 0.1 내지 1 중량%, 정제가 타정되기 위한 각종 부형제 즉 증량제, 결합제 등을 40 내지 60 중량%를 사용하여 제조되는 이중정제가 제공될 수 있다.

본 발명에서는 아스피린을 전체중량대비 20 내지 50 중량%까지 용해하여 사용 할 수 있으나 혈전증의 예방을 목적으로 한 최적효과의 발현을 위해서는 25 내지 35 중량%까지 사용하는 것이 바람직하다. 이때 사용할 수 있는 적당한 용매는 아세톤, 에탄올, 디클로로메탄, 이소프로필알콜, 정제수 등에서 선택된 1종 내지는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며 특히, 가장 바람직한 용매는 아세톤으로 주약의 30 내지는 100배량을 사용하여 용해하는 것이 바람직하다. 이때 용매의 양이 주약의 30배량 이하일 경우에는 약물의 완전한 용해를 기대할 수 없고 100배량 이상일 경우에는 작업시간의 지연 및 약물의 불안정성이 초래될 수 있어 바람직하지 않다. 또한 혈전 생성을 방지하여 동맥경화증을 예방하기 위해서는 아스피린의 꾸준한 복용이 필요한데, 아스피린은 위장장애가 있어 이를 해결하기 위해 장용코팅을 하는데, 아스피린 복용시 위장에선 아스피린의 방출 없이 통과되고 소장 상부에서 용출되어 흡수될 수 있도록 한다. 위와 같은 장용코팅을 하기 위해서는 적어도 장용코팅 기제를 전체 중량대비 10 내지 20 중량% 정도가 되도록 코팅을 실시하여야 한다. 이렇게 코팅을 실시할 경우에는 제제의 표면에 약 10마이크로미터의 두께를 가지는 필름층이 형성되는데 이보다 얇아질 경우에는 산성용액에 대한 저항성을 나타내지 못하며, 이보다 두꺼워질 경우에는 작업시간의 지연과 장에서의 용출율이 저하될 수 있어 바람직하지 않다.

장용코팅이 완료된 제제의 외부층에는 HMG-CoA 환원효소 저해제층을 형성시켜주는데 보통 전체 중량 대비 2.5 내지는 15 중량%가 함유되도록 하는 것이 바람직하다. 또한 HMG-CoA 환원효소 저해제가 발효산물이라 항산화제 0.1 내지 1 중량%를 첨가시 약물의 안정성을 증진시킬 수 있다.

본 발명에서 이중펠렛을 제조하는데 사용된 장비는 독일 Glatt사의 GPCG1 유 동층코팅기이며 이와 유사한 장비를 사용하여 제조할 수도 있다. 기기의 가동 조건은 유입공기온도 50℃, 배출공기 40℃, 공기흐름량 7m/sec, 노즐의 직경 1.0 mm, 분사압력 1.3bar, 코팅액 유입속도 25 g/min로 조절한 다음 각 공정을 실시하였다.

아래에서 본 발명은 실시 예 및 비교 예를 통하여 상세하게 설명이 되지만, 제시된 실시 예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 또한 실시 예 및 비교 예에서 첨가된 성분인 불활성 설탕입자는 대략적인 입자도가 직경 0.2∼0.6mm로 일정한 크기를 가지도록 선별하여 사용한다.

실시 예 1

본 발명에 따른 바람직한 아스피린 및 심바스타틴 복합 펠렛의 조성비를 표 1로서 제시하였다.

표 1. 아스피린과 심바스타틴 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 심바스타틴 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	157 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 20 1 10 - 1 1
합 계(중량, 그람)	269	48	33

표 1에서 제시된 각각의 층의 형성 방법은 아래와 같이 이루어진다.

주약1 코팅(내층)

유동층코팅기에 157 그람의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들 을 유동화시킨다. 동시에 에탄올 및 메틸렌클로라이드가 1:1 질량비로 혼합된 용매 2,000 그람에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 그람, 폴리에틸렌글리콜 6000 1그람을 용해하고, 상기 용액에 아스피린 100 그람을 넣고 완전히 용해한 다음 탈크 1그람을 넣고 교반한다. 주약1 함유 코팅액을 유동층코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.

장용코팅

에탄올 및 메틸렌클로라이드가 1:1 질량비로 혼합된 용매 1,000 그람에 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 40 그람 및 폴리에틸렌글리콜 4 그람 첨가하여 완전히 용해한 다음 탈크 4 그람을 넣고 교반 분산 후 주약1 코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 장용코팅을 실시한다.

주약2 코팅(외층)

에탄올 및 메틸렌클로라이드가 1:1 혼합된 용매 2,000 그람에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 그람, 폴리에틸렌글리콜 6000 1그람 그람을 넣고 용해한 다음 이어서 부틸히드록시아니솔 1 그람, 심바스타틴 20 그람을 넣고 완전히 용해하고 탈크 1 그람를 넣고 교반하여 주약2 코팅액을 제조한다. 이어서 장용코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 주약2가 코팅된 펠렛을 얻는다.

실시 예 2

표 2에서 제시된 양의 아스피린 및 심바스타틴을 함유하는 다른 복합 펠렛이 제조되었다.

표 2. 아스피린과 심바스타틴 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 심바스타틴 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	124 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 40 2 20 - 2 2
합 계(중량, 그람)	236	48	66

표 2에서 제시된 각각의 층은 아래와 같은 방법으로 형성되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 124 그람을 사용한다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일한 방법으로 실시되었다.

주약2 코팅(외층)

에탄올 및 메틸렌클로라이드가 1:1 질량비로 혼합된 용매 4,000 그람에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 그람, 폴리에틸렌글리콜 6000 2그람 그람을 넣고 용해한 다음 이어서 부틸히드록시아니솔 2 그람, 심바스타틴 40 그람을 넣고 완전히 용해하고 탈크 2그람을 넣고 교반하여 주약2 코팅액을 제조한다. 이어서 장용코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 주약2가 코팅된 펠렛을 얻는다.

실시예 3

표 3에 제시된 양의 아스피린 및 아토바스타틴 칼슘을 함유하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 3. 아스피린과 아토바스타틴 칼슘 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 아토바스타틴 칼슘 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	173.5 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 10 0.5 5 - 0.5 0.5
합 계(중량, 그람)	285.5	48	16.5

표 3에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법에 따라 형성되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 173.5 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시예 1의 장용코팅과 동일한 방법으로 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

에탄올 및 메틸렌클로라이드가 1:1의 질량비로 혼합된 용매 1,000 그람에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 그람 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 0.5 그람을 넣고 용해한 다음 이어서 부틸히드록시아니솔 0.5 그람 및 아토바스타틴 칼슘 10 그람을 넣고 완전히 용해하고 탈크 0.5 그람을 넣고 교반하여 주약2 코팅 액을 제조한다. 이어서 장용코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 주약2가 코팅된 펠렛을 얻었다.

실시 예 4

표 4에서 제시된 것과 같은 양을 포함하는 아스피린 및 아토바스타틴 칼슘을 포함하는 다른 복합 펠렛이 제조되었다.

표 4. 아스피린과 아토바스타틴 칼슘 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 아토바스타틴 칼슘 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	157 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 20 1 10 - 1 1
합 계(중량, 그람)	269	48	33

표 4에서 제시된 각각의 층들이 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시예 1의 주약1 코팅과 동일하게 제조되었고, 단지 불활성 설탕 입자의 양은 157 그람이 사용되었다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일하게 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 1의 주약2 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 아토바스타틴 칼슘 20 그람이 사용되었다.

실시 예 5

표 5에 제시된 양의 아스피린 및 아토바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 5. 아스피린과 아토바스타틴 칼슘 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 아토바스타틴 칼슘 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	124 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 40 2 20 - 2 2
합 계(중량, 그람)	236	48	66

표 5에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 124 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일하게 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 2의 주약2 코팅과 동일하게 제조하되 아토바스타틴 칼슘 40 그람을 사용하였다.

실시예 6

표 6에 제시된 양의 아스피린 및 로슈바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 6. 아스피린과 로슈바스타틴 칼슘 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 로슈바스타틴 칼슘 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	173.1 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 10.4 0.5 5 - 0.5 0.5
합 계(중량, 그람)	285.1	48	16.9

표 5에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 173.1 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일하게 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 3의 주약2 코팅과 동일하게 제조하되, 로슈바스타틴 칼슘 10.4 그람을 사용하였다.

실시 예 7

표 7에서 제시된 것과 같은 아스피린 및 로슈바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 7. 아스피린과 로슈바스타틴 칼슘 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 로슈바스타틴 칼슘 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	156.2 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 20.8 1 10 - 1 1
합 계(중량, 그람)	268.2	48	33.8

표 7에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 156.2 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일하게 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 1의 주약2 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 로슈바스타틴 칼슘 20.8 그람을 사용하였다.

비교 예

본 발명에 따른 실시 예의 적정성을 평가하기 위하여 아래의 비교 예와 같은 복합 펠렛이 제조되었다.

비교 예 1

표 8에서 제시된 양의 아스피린 및 심바스타틴을 함유하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 8. 아스피린과 심바스타틴 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 심바스타틴 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	181 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 20 2 2	- - 20 1 10 - 1 1
합 계(중량, 그람)	293	24	33

표 8에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 181 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 20그람을 사용하였다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 1의 주약2 코팅과 동일하게 제조하였다.

비교 예 2

표 9에서 제시된 양의 아스피린 및 심바스타틴을 함유하는 복합 펠렛이 제조되었다.

표 9. 아스피린과 심바스타틴 복합펠렛의 조성(단위:그람, 1,000캡슐분량)

성 분 명	내층(주약1층)	장용코팅층	외층(주약2층)
불활성 설탕입자 아스피린 심바스타틴 부틸히드록시아니솔 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산히드록시프로필메틸- 셀룰로오스 폴리에틸렌글리콜 6000 탈크	158 100 - - 10 - 1 1	- - - - - 40 4 4	- - 20 - 10 - 1 1
합 계(중량, 그람)	270	48	32

표 9에서 제시된 각각의 층들은 아래와 같은 방법으로 제조되었다.

주약1 코팅(내층)

실시 예 1의 주약1 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 불활성 설탕입자 158 그람을 사용하였다.

장용코팅

실시 예 1의 장용코팅과 동일하게 제조되었다.

주약2 코팅(외층)

실시 예 1의 주약2 코팅과 동일한 방법으로 제조하되, 부틸히드록시아니솔을 사용하지 않았다.

실험 예

본 발명에 따른 실시 예의 작용 효과를 비교 예와 대비하기 위하여 아래와 같은 실험이 실시되었다.

실험 예 1

아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제의 경구 복합 펠렛 제제중 HMG-CoA 환원효소 저해제의 약물 방출율(%)을 측정하기 위해 실시 예 1-7의 용출 시험을 실시하였다.

용출시간	방출율(%)
	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
30분	97.7	98.5	98.2	99.1	99.4	98.7	98.5

실험 예 2

아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제의 경구 복합 펠렛 제제중 장용코팅된 아스피린의 산저항 성능을 알아보기 위해 0.1M/L 염산 용액에서, 실시예 1-7과 비교예 1의 용출 시험을 실시하였다.

용출시간	방출율(%)
	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예1
120분	4.2	3.7	4.8	4.2	3.7	4.9	3.8	45.3

위 결과와 같이 장용코팅 기제인 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 전체중량 대비 10% 이상 코팅 제품(실시예1-7)은 위액 조건에서의 약물 용출이 거의 되지 않았으나, 비교 예 1과 같이 10% 이하 코팅한 제품은 위액 조건에서 저항성을 발휘하지 못하고 많은 양이 용출되었다.

실험 예 3

아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제의 경구 복합 펠렛 제제 중 장용코팅된 아스피린의 약물방출율(%)을 측정하기 위해 실시 예 1-7의 용출 시험을 실시하였다.

용출시간	방출율(%)
	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
45분	91.2	90.5	92.2	93.1	90.4	92.7	91.5

실험 예 4

아스피린과 HMG-CoA 환원효소 저해제의 경구 복합 펠렛 제제중 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성을 측정하기 위해, 시예 1-7과 비교예 2의 함량 시험을 실시하였다.

보관조건	함량(%)
	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	비교예2
실온, 90일	99.7	99.8	99.1	99.8	98.9	99.5	99.2	98.1
40℃ 75%RH, 90일	99.1	98.5	98.4	98.7	98.2	97.9	98.2	95.1

위 결과와 같이 안정화제인 부틸히드록시아니솔을 사용하지 않은 비교 예 2는 안정성이 실시 예 1-7에 비해 저하 되었다.

본 발명은 고지혈증 환자에게 있어 동맥경화증을 예방하는데 여러 가지의 약물을 별도로 처방한 다음 환자에게 복용토록 함으로써 정확한 복용시간은 물론 복용 방법도 복잡하여 환자들에 대한 복약순응도가 매우 불량하였다. 그러나 본 발명에서와 같이 동맥경화증의 예방에 많이 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린을 하나의 제형에 복합적으로 처방하여 단일제형화 함으로써 복용이 간편하고 치료효과를 극대화시킬 수 있어 매우 획기적인 제제라고 할 수 있다.

또한, 현재 전 세계적으로 제형화되어 있지는 않으나 환자의 치료를 위해 복합적으로 투여되는 약물을 본 발명에서와 같은 제조방법을 적용할 경우 매우 효과적이고 복용이 간편한 제형이 지속적으로 개발될 수 있을 것이다.

Claims (8)

1. 아스피린 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 함유하는 복합 펠렛에 있어서,

   전체 중량 대비 40 내지 60 중량%의 불활성 설탕 입자에 25 내지 35 중량%의 아스피린으로 코팅된 주층;

   상기 주층의 외부에 전체중량 대비 10 내지 15 중량%의 장용기제로 코팅된 장용 기제층; 및

   상기 장용 기제층의 외부에 심바스타틴, 아토바스타틴 칼슘 및 로슈바스타틴 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 하나 선택되는 HMG-CoA 환원 효소 저해제로 전체 중량 대비 2.5 내지 15 중량% 코팅된 외층을 포함하고,

   상기에서 장용 기제는 전체중량 대비 11 내지 12 중량%의 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 1.1 내지 1.2 중량%의 폴리에틸렌글리콜 6000이고,

   상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제 코팅 외층에는 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1종의 항산화제가 전체 중량 대비 0.1 내지 1 중량% 더 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 복합 펠렛.
2. 삭제
3. 삭제
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5. 청구항 1에 있어서, 상기 항산화제로 전체중량대비 0.1 내지 0.3 중량%의 부틸히드록시아니솔을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 복합 펠렛.
6. 청구항 1의 복합 펠렛이 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
7. 삭제
8. 삭제

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