KR20110097168A - 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 - Google Patents

고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110097168A
KR20110097168A KR1020100016864A KR20100016864A KR20110097168A KR 20110097168 A KR20110097168 A KR 20110097168A KR 1020100016864 A KR1020100016864 A KR 1020100016864A KR 20100016864 A KR20100016864 A KR 20100016864A KR 20110097168 A KR20110097168 A KR 20110097168A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
release
sustained
niacin
drug
statin
Prior art date
Application number
KR1020100016864A
Other languages
English (en)
Inventor
최재승
남경태
김영희
Original Assignee
근화제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 근화제약주식회사 filed Critical 근화제약주식회사
Priority to KR1020100016864A priority Critical patent/KR20110097168A/ko
Publication of KR20110097168A publication Critical patent/KR20110097168A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 고지혈증 치료에 사용되는 니아신 및 HMG-CoA 환원효소저해제인 스타틴계 약물을 포함하는 경구투여용 서방성 복합제제에 관한 것이다.
본 발명은 니아신 또는 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용 가능한 염과 서방화 기제로 구성된 서방화부 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방화부; 약리학적 활성물질들의 상호작용을 방지하지 위한 내부 분리부; 스타틴계, 안정화제 및 방출조절제를 포함하는 속방화부; 및 외부의 영향으로부터 보호하기 위한 약물 보호부를 포함하는 서방성 복합제제에 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 속방성 방출부인 스타틴계의 신속한 방출에 이어 콜레스테롤 흡수저해제인 니아신의 방출 속도를 조절하여 약물의 일정한 농도를 유지시킬 수 있으므로 약학적으로 유용하다.

Description

고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 {New Pharmaceutical composition for treatment of hyperlipidemia}
본 발명은 고지혈증 치료에 사용되는 니아신 및 스타틴계 약물(HMG-CoA 환원효소저해제)를 함유하는 경구투여용 서방성 복합제제에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia) 또는 고콜레스테롤혈증은 체내의 지질대사에 이상이 생겨 혈중의 지질이 한가지라도 비정상적으로 높아진 상태로, 특히 동맥경화의 위험인자로서 문제를 일으키는 것은 콜레스테롤과 중성지방이 증가되는 경우이다. 콜레스테롤과 같은 지방질이 혈중에서 순환하기 위해서는 지방질이 물에 용해되지 않기 때문에 단백질로 둘러싸인 채로 혈중에 퍼져서 순환되게 되는데, 이런 지방과 단백질의 결합체를 지단백(Lipoprotein)이라하며, 콜레스테롤과 결합해 운반해주는 지단백은 고밀도지단백(High Density Lipoprotein, HDL)과 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL)으로 구분된다. 이때 HDL은 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하여 결과적으로 동맥경화의 위험을 낮추고, LDL은 콜레스테롤을 혈관벽에 쌓아주는 역할을 함으로써 동맥경화의 위험을 증가시킨다.
고지혈증의 치료에는 지질을 조절하는 약물 즉, 고지혈증 치료제로는 스타틴계(HMG-CoA 환원효소저해제), 피브레이트계, 담즙산 Sequestrant, 니코틴산 유도체 및 오메가 3-트리글리세라이드류 등이 사용되고 있으며, 크게 콜레스테롤 생합성 저해제, 흡수억제제 및 대사 배설 촉진제로 나눌 수 있다.
그 중 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴계 (HMG-CoA 환원효소저해제)가 고지혈증 치료제중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다. HMG-CoA 환원효소저해제의 약리작용은 간세포 내에서 콜레스테롤 합성시 속도를 결정하는 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시킨다. 그 결과 이를 보충하기 위해 죽상동맥경화증을 유발하는 LDL 수용체수를 증가시켜 혈액으로부터 혈액내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다.
한편, 니아신은 식사성 콜레스테롤의 흡수를 저해하고 저비중 지단백콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol)의 전구물질인 극저비중 지단백콜레스테롤(very low density lipoprotein cholesterol)의 합성을 감소시켜 간접적으로 저비중 지단백콜레스테롤 수치를 감소시킨다.
대한민국 등록번호 10-0574554, 등록번호 10-0593252, 공개번호 10-2009-0015890에서 니아신에 방출조절제를 첨가하여 니아신서방정의 제조방법에 대해 언급하고 있으며, 현재 니아신은 니아스파노 지속정(Abbot), 엑스립서방정(SK 케미컬)의 정제형태로 시판되고 있다.
대한민국 공개번호 10-2007-0047766에서는 피타바스타틴, 피타바스타틴의 염 또는 피타바스타틴의 락톤체를 함유하하는 것을 특징으로 하는 고지혈증치료제에 관해 언급하고 있으며, 10-2008-0012917 에서는 프로바스타틴 또는 피타바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 및 mTOR 억제제를 포함하는 약학적 배합물에 언급하고 있다. 미합중국특허 6316460에서는 로수바스타틴을 고지혈증 치료제로서의 사용을 언급하고 있다.
대한민국 공개번호 10-2009-0125660에서는 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시메틸셀룰로오스를 사용하여 니아신을 서방화하고 이에 스타틴계 속방층을 바로 타정하거나 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 스타틴계를 분산하여 바로 니아신의 정제에 분무하여 제조된 복합제제를 제시하고 있다. 그러나 이 제제는 약산성인 니아신과 산성에서 불안정한 스타틴계의 약물이 직접적으로 접촉하고 있어 장기적으로 스타틴계의 유연물질이 증가하여 약물의 유효농도가 감소하는 단점이 있다. 또한 스타틴계 약물의 코팅 후 외부 보호코팅층이 없어 약물이 그대로 빛과 수분에 노출되는 문제가 있다.
최근 들어, 영양 섭취량의 증가, 동물성 지방 섭취량의 증가, 운동량 감소, 스트레스 증가, 평균 수명의 연장 및 노년층 인구의 증가등에 의하여, 지난 10년 사이에 어혈성 심혈관질환은 약 6배정도 증가하였다. 이 질환의 원인 중 하나인 고지혈증의 유병율이 점차적으로 증가하는 점을 고려할 때. 고지혈증의 적절한 예방과 치료를 위한 대책이 절실히 요구되고 있다.
장기적으로 약물을 복용해야하는 고지혈제 치료제들이 대부분 두 가지 이상의 약물의 병용사용으로 치료되고 있고, 이들의 약물특성이 달라 복용방법이 다른 경우가 빈번하여 장기복용환자들의 약물복용에 대한 순응도가 높지 않다. 이에 본 발명에서는 니아신과 스타틴계의 약물의 복합제를 구성하여 환자의 복약순응도를 개선하며 각각의 장기적인 안정성을 확보하는 제제를 설계하고자 한다.
본 발명에서는 서방화 기제로 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 니아신 서방화부를 제조하고, 유효약물간의 상호작용을 막는 내부 분리층을 두고, 안정화제를 첨가하여 스타틴계 속방화부를 제조하며, 마지막으로 외부의 영향으로부터 제제를 보호하는 외부 필름코팅공정으로 제제를 구성하였다. 이에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 약물의 안정성이 확보되면서 장시간에 걸쳐 균일하게 니아신이 방출되는 고혈압치료용 서방성 복합 제제를 제조하였다.
본 연구에서는 혈중유지시간이 서로 달라 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 니아신 및 스타틴계 약물을 하나의 정제로 제조하며, 내부 분리부과 안정화제를 통해 각각의 유효성분의 장기적인 안정성을 확보한다. 또한 효과적인 약물방출을 통해 개개 약물의 유효혈중농도 유지시간을 일정하게 하는 경구투여를 위한 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제를 제공하는데 본 발명의 목적이 있다.
도1 본 발명에 따른 복합제제를 나타낸 그림이다.
도2 비교예 및 실시예1~3의 용출곡선이다.
도3 비교예 및 실시예7의 용출곡선이다.
본 발명에서는 니아신 또는 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용 가능한 염과 서방화 기제로 구성된 서방화부 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방화부; 약리학적 활성물질들의 상호작용을 방지하지 위한 내부 분리부; 스타틴계, 안정화제 및 방출조절제를 포함하는 속방화부; 및 외부의 영향으로부터 보호하기 위한 약물 보호부를 포함하는 서방성 복합제제에 및 이의 제조방법을 제공한다.
고지혈증 치료용 약제학적 복합제제를 제조하는 바람직한 방법은 아래와 같다.
1. 서방층 코어를 제조하는 단계
2. 서방층 코어에 내부 분리층을 코팅하는 단계
3. 내부 분리층을 코팅한 코어에 속방층 약물을 코팅하는 단계
4. 외부 보호층 코팅을 하는 단계
본 발명의 경구투여용 서방성 복합제제의 각 구성 성분들을 더욱 자세히 설명하면 아래와 같다.
1. 서방화부
본 발명의 서방화부는 서방화부 활성성분, 서방화 기제, 약리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고 전체제제에 대하여 85 내지 99 중량%의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명제제에서 서방화부의 활성성분은 콜레스테롤 흡수저해제로 고지혈증 치료에 보조적으로 사용되는 니아신 또는 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용 가능한 염으로, 상기 니아신의 양은 바람직하게는 250 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 1000mg이다.
상기 서방화제는 서방층을 구성하여 니아신을 서서히 방출시키기 위한 방출조절물질이며 따라서 용출매질에서 팽윤되거나, 녹지 않아 형체를 유지할 수 있는 물질이라면 무엇이라도 사용가능하다. 서방화제는 고점도를 가지는 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈, 하이드록시에칠셀룰로오즈, 교차결합된 카르복시메칠셀룰로오즈와 이의 유도체, 메칠셀룰로오즈, 에칠셀룰로오즈와 이의 염 또는 유도체, 카르복시 비닐고분자, 폴리비닐알코올, 폴리 메타아크릴레이트 중합체, 폴리에틸렌옥사이드 그리고 약제학적으로 허용 가능한 생체분해가능한 셀룰로오즈 유도체, 전분 또는 전분유도체 예로 들 수 있다. 이러한 서방화제는 전체 약제학적 조성물에 대하여 5~75 중량 %로 바람직하게는 10~30 중량% 사용하는 것이 좋다. 서방성 고분자 중합체의 함량이 5%미만이면 너무 빨라 지속적인 제어방출이 불가능하고, 75%이상이면, 정제의 크기가 너무 커서 복용감이 떨어진다.
약리학적으로 허용가능한 첨가제는 경구 투여용 고형제제에 허용가능한 첨가제로 결합제, 희석제, 활택제등을 포함한다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도페의 공중합체(코포비돈), 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 옥수수전분 중 1종의 이상의 것으로 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 사용한다. 이러한 결합제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.1~15 중량 %, 바람직하게는 1~10 중량% 를 함유하는 것이 좋다. 결합제의 양이 1%이하일 경우 과립의 흐름성이 불량하며, 10% 이상일 경우 결합액의 점도가 높아 연합시 결합액 분산의 문제가 있다.
상기 희석제로는 만니톨, 포도당, 유당, 갈락토오스, 백당, 말토오즈, 자일리톨, 솔르비톨, 약제약적으로 허용 가능한 단당류, 이당류, 다당류, 미결정셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 중 1종 이상의 것으로 중 선택된 1종 이상인 것을 사용한다.
상기 활택제로는 분말형태의 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 아연, 수소화된 식물성 오일, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소 및 무기오일 중 선택된 1종 이상이 것을 사용하며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘을 사용한다. 이러한 활택제는 전제 약제 조성물에 대하여 0.5~4 중량 %, 바람직하게는 0.5~2.5 중량 % 함유한다.
2. 내부 분리부
내부 분리부는 본 발명의 제제에서 서방화부와 속방화부 활성성분간의 상호작용을 막아 각각 활성성분의 안정성 및 용출률을 유지할수 있으며, 전체 제제에 대하여 0.5 내지 5중량 %로 사용 될 수 있다. 상기 내부 분리부에는 가소제, 필름 형성제를 포함 할수 있다.
상기 필름 형성제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같을 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 가소제로는 트리아세틴, 피마자유, 프탈산디에칠, 프탈산디부틸, 프로필렌글리콜, 폴리에칠렌글리콜, 스테아린산폴리옥실, 미바셋, 디아세칠화모노글리세리드, 농글리세린, 글리세린지방산에스텔, 구연산트리에칠, 디부틸세바케이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트 중에서 1종류 이상 선택될 수 있다.
3. 속방화부
본 발명의 속방화부는 서방화부에 코팅된 내부분리부의 표면에 추가적으로 코팅되며, 속방화부 활성성분, 안정화제, 방출조절제, 필름형성물질 및 가소제를 포함하고 전제 제제에 대하여 1 내지 15 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 속방화부에 사용되는 활성성분은 HMG-CoA 환원효소저해제인 스타틴계 약물로, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴 및 로바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 스타틴계 약물은 약물의 특성상 물에 녹기 어려우며 제제 중 함유량이 니아신의 비하여 미량으로 약물이 제제 중에 균일하게 분포하도록 하는 것이 바람직하다.
상기 안정화제로는 용해시 알칼리 pH를 가지는 물질로 알칼리금속수산화물(NaOH, KOH) 및 염기성 아미노산(아르기닌, 라이신, 메글루민 (N-메틸-D-글루카민), 합성 규산 알루미늄, 탄산마그네슘, 침강탄산칼슘, 산화마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 인산 수소 2 나트륨, 인산 2 수소 나트륨, 인산칼륨, 인산 수소 2 칼륨, 염화암모늄등을 사용하며, 바람직하게는 산화마그네슘을 사용한다. 이러한 안정화제는 스타틴계와 1:2 내지 2:1의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 방출조절제는 스타틴계약물을 빠르게 방출시킬 수 있는 것으로 크로스카멜로스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 옥수수전분, 예비젤라틴화된전분, 저지환된히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘 및 산화마그네슘 및 선택된 1종 이상이 것을 사용하며, 바람직하게는 크로스포비돈을 사용한다. 이러한 방출조절제는 0.1~20 중량 %, 바람직하게는 1~10 중량 %를 함유한다.
필름형성물질 및 가소제는 내부 보호부의 것과 동일한 물질을 사용할 수 있다.
4. 약물 보호부
약물 보호부는 외부의 영향으로부터 본 발명의 복합제제를 보호하기 위해 필름코팅부을 실시하며, 전체 제제에 대하여 0.5 내지 5중량 %로 사용 될 수 있다. 상기 약물 보호부는 내부 분리부와 동일하게 가소제, 필름 형성제를 사용하고 추가적으로 코팅 보조제 및 착색제를 포함 할 수 있다
상기 보조제로는 탈크, 이산화규소 등이 있으며, 착색제로는 산화티탄, 적색 및 황색 산화철, 식약청 인증 타르 색소 및 식품첨가물 공전 수재 색소 등이 다양하게 사용가능하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
1. 니아신 서방층 정제의 제조
실시예1 ~3 : 직타법
활성성분인 니아신(DIFC)과 미결정셀룰로오스(PH200, FMC)및 폴리에틸렌옥사이드(Dow)를 혼합한 분말에 활택제인 스테아르산 마그네슘을 넣어 후혼합하고 타정하여 니아신 서방층의 나정을 제조하였다. 서방코어를 구성하는 각각의 성분을 표1에 나타내었다.
서방화제의 등급 따른 처방
(mg/T)
성분 실시예1 실시예2 실시예3
니아신 500.00 500.00 500.00
폴리에틸렌옥사이드 N-12K 225.00
폴리에틸렌옥사이드 301NF 225.00
폴리에틸렌옥사이드 303NF 225.00
미결정셀룰로오스 17.50 17.50 17.50
스테아르산 마그네슘 7.50 7.50 7.50
합계 750.00 750.00 750.00
실시예 4~9 : 습식제조법
정제수에 폴리비닐피롤리돈(BASF)를 녹여 결합액을 조제한다. 활성성분인 니아신(DIFO)과 미결정셀룰로오스(PH200, FMC)을 혼합한 혼합물에 결합액을 넣어 연합한다. 60℃에서 건조하여 정립후 폴레에틸렌옥사이드 및 스테아르산 마그네슘을 넣어 후혼합 후 타정한다. 서방층 나정을 구성하는 각각의 성분을 표3에 나타내었다.
결합제 등급 및 양에 따른 처방
(mg/T)
성분 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
니코틴산 500.00 500.00 500.00 500.00 500.00 500.00
폴리비닐피롤리돈 K-30 　 7.50 17.50 37.50 75.00 　
폴리비닐피롤리돈
K-90		 　 　 　 　 　 37.50
폴리에틸렌옥사이드 303NF 225.00 225.00 225.00 205.00 167.50 205.00
미결정셀룰로오스 17.50 10.00 　 　 　
스테아르산 마그네슘 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
합계 750.00 750.00 750.00 750.00 750.00 750.00
2. 니아신과 스타틴계의 복합제제의 제조
실시예10 ~12
(1) 서방코어의 제조
위의 실시예 7에 따라 니아신 서방코어를 제조하였다.
(2) 서방층 코어에 내부 분리부를 코팅하는 단계
히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜6000을 물에 녹여 내부 분리층용 코팅액을 제조하였다. 코팅기에 니아신 서방코어(실시예7)를 넣고 이 액을 분사하여 코팅하였다.
(3) 내부 분리부를 코팅한 코어에 속방화부 약물을 코팅하는 단계;
히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 물에 녹인액에 스타틴계 약물을 첨가하여 균일한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 코팅기에 내부 분리부을 코팅한 코어를 넣고 이 액을 분사하여 코팅하였다.
(4) 약물 보호부의 제조
물에 오파드라이를 분산용해하여 코팅액을 조제한다. 이 코팅액을 속방화부 약물코팅을 한 정제에 분사하여 최종 코팅된 혼합제제를 획득하였다.
실시예 10의 정제의 구성
(mg/T)
구분 성분 실시예10
서방화부 과립형성부 니코틴산 500.0
폴리비닐피롤리돈 K-30 37.5
후혼합부 폴리에틸렌옥사이드 303NF 205.0
스테아르산 마그네슘 7.5
내부 분리부 히드록시프로필메칠셀룰로오스 6.3
폴리에틸렌글리콜 6000 1.2
속방화부 피타바스타틴 2.0
히드록시프로필메칠셀룰로오스 18.0
폴리에틸렌글리콜 6000 4.0
산화마그네슘 2.0
약물 보호부 오파드라이 46.5
코팅 정제의 총량 830.0
실시예 11의 정제의 구성
(mg/T)
구분 성분 실시예11
서방화부 과립형성부 니코틴산 500.0
후혼합부 37.5
내부 분리부 폴리에틸렌옥사이드 303NF 205.0
속방화부 7.5
내부 분리부 히드록시프로필메칠셀룰로오스 6.3
폴리에틸렌글리콜 6000 1.2
속방화부 로수바스타틴 10.0
히드록시프로필메칠셀룰로오스 10.0
폴리에틸렌글리콜 6000 4.0
산화마그네슘 10.0
약물 보호부 오파드라이 23.5
코팅 정제의 총량 815.0
실시예 12의 정제의 구성
(mg/T)
구분 성분 실시예12
서방화부 과립형성부 니코틴산 500.0
내부 분리부 37.5
내부 분리부 폴리에틸렌옥사이드 303NF 205.0
속방화부 7.5
내부 분리부 히드록시프로필메칠셀룰로오스 6.3
폴리에틸렌글리콜 6000 1.2
속방화부 심바스타틴 20.0
히드록시프로필메칠셀룰로오스 20.0
폴리에틸렌글리콜 6000 8.0
산화마그네슘 10.0
약물 보호부 오파드라이 24.5
코팅 정제의 총량 840.0
< 실험예 1 : 서방층 용출시험>
1) 시험방법
상기 실시예 1~3까지 서방코어에 대해 대한약전 용출시험법 제 1법의 바스켓(Basket)법으로 용출시험을 실시하였다. 용출액을 정제수 900mL을 사용하였으며, 바스켓 교반속도는 100rpm으로 하였다.
용출개시 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 시간에 5mL씩 샘플을 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 것을 검액으로 하였다. 이 검액으로부터 활성성분의 용출률을 분석하였다. 용출률 분석은 자외가시부분광흡도계를 사용하였다.
2) 시험결과
서방화제의 점도에 따라 니아신의 용출은 지연되었으며, 폴리에틸렌옥사이드 303NF를 사용한 실시예 3이 비교예와 매우 동등한 용출률을 보였다.
실시예1~3의 용출시험결과
Time
(Hour)		 비교예 실시예1 실시예2 실시예3
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 4.8 0.0 6.7 0.1 5.7 0.1 5.2 0.1
1 8.0 0.2 11.4 0.4 8.9 0.0 7.9 0.2
2 14.5 0.2 23.4 0.7 16.6 0.5 13.9 0.0
4 27.0 0.8 51.4 2.2 32.4 0.3 26.5 0.4
6 39.5 2.1 74.2 3.7 46.4 0.3 39.8 0.2
8 50.3 0.2 91.9 2.8 58.4 0.7 52.2 1.6
< 실험예 2 : 입도분포시험 >
결합제의 등급 및 양을 달리한 실시예 4~9에 따라 제조된 과립의 입도 분포를 측정하였다. 폴리비닐피롤리돈 K-30의 양이 증가할수록 미분이 감소하였으며, 5~10 중량 %, K-90 5중량 %를 사용한 실시예 7~9은 유사하였으나 실시예 8, 9는 결합액의 점도가 높아 연합시 분산에 어려움이 있었다.
실시예4~9의 입도분포 시험
처방 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
300um이상 입자 (%) 16.5 30.7 37.0 45.6 50.5 51.3
< 실험예 3 : 복합제 용출시험>
복합제의 용출시험
제 1법의 바스켓(Basket)법으로 용출시험을 실시하였다. 용출액을 정제수 900mL을 사용하였으며, 바스켓 교반속도는 100rpm으로 하였다. 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 5mL씩 샘플을 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 것을 검액으로 하였다. 검액으로부터 활성성분의 용출률을 분석하였다. 용출률 분석은 액체크로마토그래프법을 사용하였다.
< 실험예 4: 안정성시험 >
본 발명의 속방층의 활성성분인 로수바스타틴의 pH변화에 따른 용액중 안정성을 확인하기 위하여 로수바스타틴을 표7에 나타낸 용액을 가하여 녹이고 60도에 방치한 후 24시간후 잔존률을 구하였다. 이 잔존률을 바탕으로 추세선을 그려, 약물이 반이 분해되는데 걸리는 시간을 계산하였다. 그 결과 pH가 높을 수록 안정한 결과를 보였으면, 그에 따라 로수바스타틴은 약산성인 니아신과 직접 접촉하지 않는 것이 유리하며, 안정화제로 알칼리 조건을 형성할수 있는 물질을 첨가함으로서, 장기적인 안정성확보에도 유리하다고 판단되었다.
스타틴계의 pH별 안정성 시험
용액 24시간 후 잔존률 (%) T1/2 (Hour)
pH1.2 대한약전 붕해시험 제 1액 45.6 22.1
pH4.0 비교용출시험의 pH4.0 초산 완충액 96.8 377.4
pH6.8 대한약전 붕해시험 제 2액 99.3 1262.6
pH10.0 USP Alkaline Borate Buffer 99.9 11904.8
T1/2 : 약물의 반이 분해되는데 걸리는 시간

Claims (12)

  1. a) 니아신 또는 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용 가능한 염과 서방화 기제로 구성된 서방화부 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방화부

    b) 약리학적 활성물질들의 상호작용을 방지하지 위한 내부 분리부

    c) HMG-CoA 환원효소저해제로 스타틴계 약물, 안정화제 및 방출조절제를 포함하는 속방화부

    d) 복합제제를 외부의 영향으로부터 보호하기 위한 약물 보호부를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 복합제제

    로 구성되는 고지혈증 치료용 제어방출형 복합제제
  2. 제 1항에 있어서, 서방화부 및 속방화부는 전체 제제의 중량을 기준으로 85내지 99 및 1 내지 15 중량%의 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 서방성 복합제제
  3. 제 1항에 있어서, 내부 분리부 및 약물보호부는 전제 제제의 중량을 기준으로 각각 0.5내지 10 중량 %의 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 서방성 복합제제
  4. 제 1항에 있어서, 니아신, 그의 프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 500mg 내지 1000mg인 약제학적 복합제제
  5. 제 1항에 있어서, 서방화 기제는 폴리에틸렌옥사이드로 평균 분자량이 100,000 내지 7,000,000인 것으로 전체 약제학적 조성물에 10~30 중량 % 포함하는 제제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물은 피타바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴 및 로바스타틴 중의 1개 이상인 복합제제
  7. 제 1항에 있어서, 스타틴계 약물의 안정화제로 물에 용해시 알칼리 pH를 가지는 물질로 알칼리금속 수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 침강탄산칼슘, 메글루민의 1종 또는 2종이상의 혼합물을 포함하는 제제
  8. 제 6항에 있어서, 안정화제는 스타틴계 약물과 1:2 내지 2:1의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 조성물
  9. 제 1항에 있어서, 내부 분리부 및 약물 보호부에 가소제, 필름형성제, 피복제 및 착색제를 포함하는 제제
  10. 제 1항에 있어서, 니아신의 서방화부 조성물이 직접압착, 습식과립화 또는 롤러압밀방법에 의해 제조되는 정제
  11. 제 1항에 있어서, 스타틴계 약물은 1시간 이내에 80% 이상 방출되는 용출특성을 지닌 약제학적 복합제제
  12. 제 1항에 있어서, 니아신의 방출이 24시간동안 지속적으로 방출되는 약제학적 복합제제
KR1020100016864A 2010-02-24 2010-02-24 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 KR20110097168A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100016864A KR20110097168A (ko) 2010-02-24 2010-02-24 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100016864A KR20110097168A (ko) 2010-02-24 2010-02-24 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110097168A true KR20110097168A (ko) 2011-08-31

Family

ID=44932220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100016864A KR20110097168A (ko) 2010-02-24 2010-02-24 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20110097168A (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8632807B2 (en) 2011-05-20 2014-01-21 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical composition
WO2014142607A1 (ko) * 2013-03-14 2014-09-18 보령제약 주식회사 약제학적 복합제제
KR102501636B1 (ko) * 2021-12-07 2023-02-21 에이스바이오팜 주식회사 페노피브린산을 포함하는 경구용 정제 및 이의 제조방법

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8632807B2 (en) 2011-05-20 2014-01-21 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical composition
US10028953B2 (en) 2011-05-20 2018-07-24 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical composition of rosuvastatin calcium
WO2014142607A1 (ko) * 2013-03-14 2014-09-18 보령제약 주식회사 약제학적 복합제제
US9592233B2 (en) 2013-03-14 2017-03-14 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical combination drug
KR102501636B1 (ko) * 2021-12-07 2023-02-21 에이스바이오팜 주식회사 페노피브린산을 포함하는 경구용 정제 및 이의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
JP5827952B2 (ja) 速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物
JP2012507532A (ja) ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態
CA2560812A1 (en) Coated tablet formulation and method
RU2716025C1 (ru) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
EP2533767A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
EP2740471A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20070068658A (ko) 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
JP4457003B2 (ja) 放出制御医薬組成物
JP2015522653A (ja) プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物
JP4730985B2 (ja) 安定化された医薬製剤
US11331273B2 (en) Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient
KR20110097168A (ko) 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제
MX2013010598A (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo.
KR101752700B1 (ko) 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제
US20150366850A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
JP2019532960A (ja) エソメプラゾール含有複合カプセル剤及びその製造方法
RU2651460C2 (ru) Комбинированная композиция, содержащая метформин замедленного высвобождения и ингибитор HMG-CoA-редуктазы немедленного высвобождения
CA2671001A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
KR20120120519A (ko) 나이아신 및 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
US8512746B2 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
KR101302306B1 (ko) 고지혈증 복합제
KR101950907B1 (ko) 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제
RU2547574C2 (ru) Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления
WO2024084496A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E601 Decision to refuse application