KR101950907B1 - 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제 - Google Patents

지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이다.
본 발명의 지용성 제1약물 함유 캡슐제에 상기 캡슐제 내부에 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 함입시킨 경구용 복합제제는 2종 성분의 약물을 동시에 투여할 수 있고, 이때 표면에 방유성 기제 코팅층으로 인해 고형제제의 유효성분이 지용성 제1약물에 의해 용출되거나 지용성 제1약물과 부반응을 일으키는 것을 차단할 수 있으므로, 유효성분의 손실 없이 원하는 부위에 독립적으로 2종의 유효성분을 각각 전달할 수 있다.

Description

지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제{Oral preparation comprising liphophilic drug and a oilproof material coated solid formulation}
본 발명은 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이다.
연질캡슐은 투약 편의를 위하여 경구투여용 제제에 널리 쓰이는 제형으로 젤라틴과 같은 탄성 쉘에 고형상은 물론 액상의 약물이 채워진 형태일 수 있다. 경구투여용 연질캡슐은 유효성분을 주입한 후 열봉합하여 제조하며, 상기 봉합부는 위장 등에서 개봉되어 내용물을 빠르게 방출한다.
한편, 상호 보완적 및/또는 시너지적 약효를 나타내기 위하여 2종 이상의 약물을 투여하되 복약을 용이하게 하기 위하여 둘 이상의 유효성분을 함께 포함하는 복합제제의 형태로 제조하는 방법이 연구되고 있다. 그 예로써, 혈중 트리글리세라이드 수치 조절이 필요한 고콜레스테롤혈증 환자에서 혈중 콜레스테롤 수치와 트리글리세라이드 수치를 동시에 효과적으로 낮추기 위하여 고안된 HMG-CoA 환원효소 저해제와 오메가-3 지방산 에스테르를 동시에 포함하는 복합제제가 있다.
즉, 오메가-3 지방산 에스테르는 어떠한 부작용도 일으키지 않으면서 혈청 트리글리세리드(TG)를 낮추고, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 Ⅶ 인지질 복합제의 활성을 낮추는 역할을 한다. HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 약물은 관상동맥 심장 질환(Coronary heart disease; CHD) 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다. 따라서, 이들 두 성분을 모두 포함하는 복합제제는 혈중 트리글리세라이드 수치 조절이 필요한 고콜레스테롤혈증 환자에 유용하다.
예를 들면, ①대한민국 특허공개공보 제10-2012-109950호에는 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 및 이의 제조 방법이 기재되어 있으며, 또한, ②대한민국 특허공개공보 제10-2013-104059호에는 오메가-3 지방산 내층; 수용성 중합체 중간층; 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 외층으로 구성된 약제학적 복합제제가 개시되어 있다.
그러나, 상기 ① 및 ②의 문헌에 개시된 발명은 스타틴계 약물이 오메가-3이 포함된 외층에 균일하게 도포되어 있음으로, 일반 정제에 비해 표면적이 매우 커지며, 이로 인해 습기, 낮은 pH 등 외부 환경과의 상호작용으로 인해 안정성 저하, 함량 저하 및 유연물질 증가의 원인이 될 수 있는 제형이며, 스타틴계 약물의 용출 패턴을 조정하는 것이 매우 어렵고, 함량 균일성에 문제가 생길 가능성이 높다.
이에 본 발명자들은, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르와 같은 지용성 제1약물을 함함하는 캡슐제 내에 스타틴계의 약물과 같은 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함한 경구용 복합제제를 제공하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 기존에 알려진 복합제제가 갖는 문제점을 해결하고, 상기 제2약물을 함유하는 고형제제의 표면을 방유성 기제로 코팅하는 경우 지용성 제1약물이 제2약물을 함유하는 정제에 침습하지 않아 고형제제의 경도에 영향을 미치지 않음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지용성 제1약물 함유 캡슐제의 내부에 함유되고, 제2약물을 함유하는 고형제제를 방유성 기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 준비하는 제1단계; 및 캡슐 외피에 제1단계로부터 준비한 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 함입시키고 지용성 제1약물을 주입한 후 밀봉하여 캡슐제를 준비하는 제2단계를 포함하는, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 지용성 제1약물 함유 캡슐제의 내부에 함유되고, 제2약물을 함유하는 고형제제를 방유성 기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 준비하는 제1단계; 및 캡슐 외피에 제1단계로부터 준비한 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 함입시키고 지용성 제1약물을 주입한 후 밀봉하여 캡슐제를 준비하는 제2단계를 포함하는, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명은 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이며, 상기 복합제제는 약제학적 복합제제일 수 있다.
"캡슐제"는 의약품 또는 약물을 캡슐에 충진하거나 캡슐로 피포 성형하여 제조한 것일 수 있으며, 예컨대, 상기 캡슐제는 전분, 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 글리세린, 젤라틴 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 물질로 이루어진 외피에 의약품 또는 약물이 충진된 형태의 제제일 수 있다.
"고형제제"는 의약품 또는 약물에 적절한 첨가제를 첨가하여 일정한 형상으로 압축하여 제조한 것일 수 있다. 상기 고형제제는 정제, 과립제, 펠렛 등을 제한없이 포함하며, 그 크기나 또는 형태에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 지용성 제1약물은 액상일 수 있으며 구체적으로는 유상일 수 있다. 예컨대, 상기 지용성 제1약물을 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르는 인체에 부작용이 거의 없으면서도 혈청 트리글리세라이드(TG; 중성지방) 수준을 낮추고, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추며, 혈액 응고 인자 VII 인지질 복합체의 활성을 낮추는 역할을 할 수 있다. 본 명세서에서 "오메가-3 지방산"은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)으로 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 C1 내지 C3의 알킬 에스테르일 수 있으며, 바람직하게는 에틸 에스테르일 수 있다. 예컨대, DHA의 에틸 에스테르, EPA의 에틸 에스테르일 수 있다. 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르의 함량은 이에 제한되지 않으나, 500 내지 2000 mg일 수 있고, 950 내지 1050 mg인 것이 바람직하다. 90% 이상의 오메가-3 지방산 에틸 에스테르는 오메가-3-산 에틸 에스테르 90(omega-3-acid ethyl esters 90)으로 칭해진다.
예컨대, 상기 제2약물은 HMG-CoA 환원효소 억제제일 수 있다. 구체적으로 스타틴계 약물일 수 있다. 상기 "스타틴계 약물"이라 함은 아토바스타틴(Atorvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 아토바스타틴 또는 그의 염, 로수바스타틴 또는 그의 염일 수 있다. 상기 복합제제는 치료학적으로 유효한 양의 제2약물을 포함하며, 예를 들어 상기 제2약물의 함량은 5 내지 40 mg일 수 있으며, 5 내지 20mg인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로 아토바스타틴 또는 그의 염은 아토바스타틴으로서 5 내지 20 mg, 로수바스타틴 또는 그의 염은 로수바스타틴으로서 5 내지 20 mg일 수 있다.
본 발명에서 사용되는, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조되는 염을 의미하며, 이러한 염의 제조방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
구체적으로, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘을 포함할 수 있다.
스타틴계 약물은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다. 즉, 스타틴계 약물의 주요한 효과는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이다.
스타틴계 약물은 관상동맥 심장 질환(Coronary heart disease; CHD) 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지질단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다고 알려져 있다.
과콜레스테롤 혈증 및 복합이상 지혈증이 있는 환자는 LDL 및 TG 수치가 모두 높아진 상태이므로 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르와 스타틴계 약물의 복합 투여는 높은 LDL과 중성지방 수치를 같이 보이는 경우에 효과를 보일 수 있음이 명백하다.
따라서, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르와 스타틴계 약물이 조합된 경구용 복합제제는 상기와 같이 우수한 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 두 가지 약물을 챙겨야 하는 환자의 불편함을 해소해 줄 수 있으므로 복약 순응도를 상승시킬 수 있는 장점도 있다.
그러나, 두 가지 이상의 활성 성분이 포함된 복합제제는 두 약물이 상호 반응할 수 있는 가능성이 있고, 일부 성분의 용출이나 붕해 등이 다른 성분에 의해 문제될 수 있으므로 이를 인체에 적용할 수 있도록 제형화하는 것은 통상의 기술자에게 용이하지 않다.
예를 들어, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르가 포함된 제형이 복합제제의 코어 부분에 존재하고 스타틴계 약물이 상기 코어 부분의 표면에 배치되어 있는 제형의 경우, 인체에 적용하기 위해 요구되는 스타틴계 약물을 코어 부분의 표면에 도포해야 하므로 일반 정제에 비해 표면적이 매우 커지게 된다.
스타틴계 약물의 외부환경(수분, CO2를 포함한 공기로 인한 낮은 pH 등)에 의한 불안정성은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다. 상기 외부 환경 요소들로 인해 스타틴계 약물이 공기와 접촉하는 면이 넓을수록, 약제학적 제제 내에서 스타틴계 약물의 안정성 및 함량 저하, 유연물질 증가 등의 문제가 나타날 수 있다. 의약품의 경우 이러한 문제로 인해 허가당국의 허가를 받지 못할 경우 시판이 불가하므로 산업상 이용할 수 없는 문제가 있다.
한편, 본 발명의 복합제제의 경우, 스타틴계 약물을 함유하는 제제의 표면이 방유성 기제로 코팅되어 있어 외부의 제1약물과의 접촉을 방지할 수 있으므로, 제1약물의 침습에 의한 제2약물을 포함하는 고형제제의 경도 저하 및 붕해 지연을 차단할 수 있으므로, 제1약물의 간섭 없이 제2약물의 용출 패턴을 조정가능한 것이 특징이다.
상기 방유성 기제는 강한 극성을 갖고 있어 친수성을 나타내는 히드록시기 또는 카르복실기를 포함하는 기제일 수 있다. 상기 방유성 기제의 비제한적인 예는 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol; PVA), 폴록사머(poloxamer), 폴리아세테이트프탈레이트(polyacetate phthalate), 젤라틴(gelatin), 만니톨(manitol), 수크로스(sucrose), 자일리톨(xylitol)과 같은 다당류 등을 포함한다. 상기 방유성 기제는 방유성 고분자일 수 있다.
상기 방유성 고분자는 약 5,000 내지 200,000의 중량평균 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는 5,000 내지 25,000의 중량평균 분자량을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 더불어, 상기 방유성 고분자는 4.0 내지 65.0 mPa·s, 바람직하게는 4.0 내지 7.0 mPa·s의 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 분자량 및/또는 점도를 갖는 방유성 고분자를 사용하는 경우, 방유성 고분자가 물을 함유하는 용매에 용해되기 어려운 문제가 있고, 이에 따라 이를 용해시키기 위해 가온해야 하는 번거로움이 발생할 수 있다.
상기 방유성 기제 코팅층은 상기 고형제제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 20중량%일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 15중량%, 더 바람직하게는 1 내지 10중량%일 수 있다. 여기서, 상기 방유성 코팅층이 1중량% 미만으로 형성되는 경우 불완전하게 코팅되거나, 방유성이 현저히 감소하여 원하는 수준을 달성하기 어려울 수 있으며, 상기 방유성 코팅층이 20중량%을 초과하는 경우에는 제2약물을 용출을 지연시키는 등의 바람직하지 않은 영향을 줄 수 있다.
또한, 상기 방유성 기제 코팅층은 방유성 기제와 가소제를 1:1 내지 10:1의 중량비로, 바람직하게는 2:1 내지 4:1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 가소제로는 글리세린, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 글리세린과 물의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 트리메티롤프로판 및 트리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 단독으로 또는 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.
예컨대, 상기 가소제는 중량평균 분자량 300 내지 35,000일 수 있다. 바람직하게는 중량평균 분자량 1,000 내지 8,000인 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 복합제제는 방유성 기제 코팅층의 내부 또는 외부에 추가적인 코팅층을 단층 또는 복수개 층으로 더 포함할 수 있다. 상기 추가 코팅층은 오파드라이를 포함할 수 있으며, 상기 오파드라이는 오파드라이 I 또는 II일 수 있다.
상기 복합제제의 경우, 지용성 제1약물로서 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐제의 내부에, 제2약물로서 스타틴계의 약물을 함유하는 고형제제를 함입(안쪽으로 빠져 들어가 있음)하고 있는 구조를 갖는다. 고형제제가 캡슐제 내부에 함입되어 있으며, 외부의 수분 및 공기는 친유성을 띄는 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 포함하는 캡슐층을 통과할 수 없으므로, 고형제제에 포함된 스타틴계의 약물은 수분, 공기 등의 외부 환경과의 접촉을 원천적으로 차단할 수 있으며, 그로 인해 스타틴계의 약물은 오랜 기간 동안 안정성을 갖게 된다.
한편, 아트로바스타틴, 로바스타틴 등의 스타틴계 약물은 나정 상태로 지용성 약물인 오메가-3 지방산 에스테르에 함입시킬 경우 시간에 따라 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 의해 침습될 수 있으므로, 이를 극복하기 위하여 본 발명의 복합제제는 상기 제2약물을 함유하는 고형제제를 방유성 기제로 코팅하여 상기와 같은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르의 침습을 차단할 수 있다.
예컨대, 상기 제2약물을 함유하는 고형제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 붕해촉진제, 활택제, 서방성 기제, 제피제, 필름코팅기제, 장용성 필름코팅기제, 연질캅셀기제 및 연질캅셀의 현탁화제 등이 포함될 수 있다.
상기 고형제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제의 비제한적인 예는 전분, 전호화전분, 미결정셀룰로오스, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴, 만니톨, 무수인산수소칼슘 등을 포함한다.
상기 고형제제는 결합제를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제의 비제한적인 예는 수크로스, 락토오스와 같은 이당류; 전분, 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스와 같이 개질된 셀룰로오스, 및 히스록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 에테르를 포함하는 다당류 및 그 유도체; 자일리톨, 소르비톨, 또는 말티톨과 같은 당알코올; 젤라틴 등의 단백질; 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등의 합성고분자, 및 폴리소르베이트 등을 포함한다.
상기 고형제제는 붕해제를 더 포함할 수 있다. 상기 붕해제의 비제한적인 예는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루 메칠셀룰로오스, 벤토나이트 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨 무수규산, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인, 아밀로오스 구아르고무(Guar gum), 젓조 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨을 포함하며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 고형제제는 활택제를 더 포함할 수 있다. 상기 활택제의 비제한적인 예는 탈크, 실리카 등의 무기질, 및 식물성 스테아린, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 지방을 포함한다.
본 발명의 경구용 복합제제의 붕해 속도를 증가시키기 위하여 상기 붕해제를 과량으로 사용할 수 있다. 상기 과량이란 스타틴계 약물을 포함하는 고형제제 총 중량 대비 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 5 내지 15 중량%를 의미한다.
본 발명은 일 실시형태에서, 상기와 같은 복합제제의 예로써, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는, 방유성 기제인 폴리비닐알콜로 코팅된, 스타틴계의 약물(예컨대, 아토바스타틴 또는 로수바스타틴)을 함유하는 고형제제를 포함하는 복합제제를 사용하여, 다양한 온도 및 습도 조건에서 오랜 보관 기간 동안 복합제제 내의 스타틴계 약물의 함량이 변화하지 않음을 통해서 복합제제가 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
일반적으로, 과량의 붕해제를 사용하는 경우 고형제제의 용출은 빨라질 수 있으나, 공기 중의 수분을 끌어들여 고형제제의 안정성에 영향을 미칠 가능성이 있지만, 본 발명의 경구용 복합제제의 경우 스타틴계 약물이 포함된 고형제제가 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르가 포함되어 있는 캡슐제의 내부에 함입되어 있으므로, 과량의 붕해제를 사용하더라도 수분과 완전히 차단되어 고형제제의 안정성에는 영향이 없다.
이상과 같이, 본 발명의 복합제제는 적절한 시간 범위 내에서 붕해 및/또는 용출됨으로 인해, 복합제제가 너무 빠른 시간 내에 붕해 및/또는 용출이 됨으로써 스타틴계 약물이 위에 위치하는 산에 노출되는 문제가 발생하지 않도록 막을 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 복합제제의 제형 구조는 유효 약물인 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계의 약물이 체내에서 작용하고 효과를 발휘하는 데에 어떠한 부정적인 영향도 미치지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 경구용 복합제제에 포함되는 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르는 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 약 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%일 수 있으며, 약 35 내지 75%인 것이 더 바람직하다. 보다 구체적으로, 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르가 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 20 중량% 미만인 경우에는 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 단점이 있고, 90 중량%를 초과하는 경우에는 제조된 연질 캡슐의 크기 증가로 인하여 복용 편의성이 떨어지는 단점이 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 경구용 복합제제에 포함되는 스타틴계 약물은 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 0.3 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 10 중량%일 수 있다. 스타틴계 약물이 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 0.3 중량% 미만인 경우에는 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 단점이 있고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 약물의 과다 투여로 인하여 부작용이 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 지용성 제1약물 함유 캡슐제의 내부에 함유되고, 제2약물을 함유하는 고형제제를 방유성 기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 준비하는 제1단계; 및 캡슐 외피에 제1단계로부터 준비한 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 함입시키고 지용성 제1약물을 주입한 후 밀봉하여 캡슐제를 준비하는 제2단계를 포함하는, 방법에 의해 제조될 수 있다.
이때, 상기 코팅액은 방유성 기제로서 폴리비닐알콜 및 가소제로서 폴리에틸렌글리콜(예컨대, PEG6000) 등을 물이 함유된 용매에 용해시킨 수용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 지용성 제1약물 함유 캡슐제에 상기 캡슐제 내부에 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 함입시킨 경구용 복합제제는 2종 성분의 약물을 동시에 투여할 수 있고, 이때 표면에 방유성 기제 코팅층으로 인해 지용성 제1약물이 제2약물을 함유하는 고형제제에 침습하는 것을 차단할 수 있으므로, 제1약물과 제2약물의 부적절한 반응을 방지함은 물론, 제2약물을 함유하는 고형제제 자체가 제1약물에 의해 침습되지 않고 적절한 시간 동안 고형제제의 경도를 유지하고 붕해 시간이 지연되지 않도록 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 경구용 복합제제의 사진을 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 1
<아토바스타틴 필름코팅정 제조>
하기 표 1에 기재된 조성을 이용하여, 아토바스타틴 칼슘삼수화물, 미결정셀룰로오스, 탄산칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분을 믹서에서 혼합하고, 결합액(결합제: 폴리소르베이트 80, 용제: 정제수)과 혼합한 다음, 스피드믹서 제립기에서 제립한 다음, 건조기에서 50℃로 8시간 동안 건조 후, 파워밀 정립기를 이용하여 정립한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 콜로이드성이산화규소를 넣어 후혼합 과정을 거친 다음 스테아르산마그네슘을 가하여 로타리 타정기로 타정하였다. 그 후, 오파드라이 (OY-C-7000A)와 에탄올 혼합액(에탄올:정제수 = 8:2)을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 고형제제를 코팅한 다음 건조시켜 아토바스타틴 필름코팅정을 제조하였다. 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜 6000 정제수를 혼합하여 방유 코팅액을 제조하고, 상기 방유 코팅액으로 아토르바스타틴 필름코팅정을 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 아토르바스타틴 필름코팅정을 제조하였다.
<아토바스타틴 필름코팅정 함입 및 연질캡슐 성형>
그 다음, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 농글리세린을 이용하여 연질 캡슐 피막을 제조한 후, 내용액인 오메가-3 지방산 에틸에스테르 90과 방유성 기제가 코팅된 아토바스타틴 필름코팅정을 정제-연질캡슐성형장비를 이용하여 로타리 제조법으로 상기 정제를 연질캡슐 내부에 함입시키어 방유성 기제가 코팅된 아토바스타틴 필름코팅정이 함유된 오메가-3 지방산 에틸에스테르 90 연질캡슐을 제조하였다.
실시예 2: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 2
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 2의 복합제제를 제조하였다.
실시예 3: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 3
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 3의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 오파드라이 코팅층을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 4
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 4의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 오파드라이 코팅층 및 가소제로서 PEG 6000를 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 5
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 5의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 가소제로서 PEG 6000을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 6: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 6
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 6의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 가소제인 PEG 6000 함량을 감소시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 7: 아토바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 7
상기 실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 7의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 가소제인 PEG 6000 함량을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1에서 정제를 1차 코팅 및 2차 코팅하는 과정이 생략된 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
비교예 2
상기 실시예 1에서 폴리비닐알콜로 코팅하는 과정이 생략된 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
구분 성분 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 비교예
1		 비교예
2
스타틴계
약물함유
정제부		 아토바스타틴
칼슘 삼수화물		 10.85 20.72 10.85 10.85 10.85 10.85 10.85 10.85 10.85
미결정
셀룰로오스		 19.60 14.73 19.60 19.60 19.60 19.60 19.60 19.60 19.60
전호화전분 20.00 15.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
탄산칼슘 33.00 33.00 33.00 33.00 33.00 33.00 33.00 33.00 33.00
크로스
카멜로오스
나트륨		 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
전분글리콜산
나트륨		 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
폴리소르베이트
80		 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40
히드록시
프로필
셀룰로오스		 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
스테아르산
마그네슘		 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
콜로이드성
이산화규소		 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65
정제1차
코팅부		 오파드라이
(OY-C-7000A)		 3.00 3.00 0 0 3.00 3.00 3.00 0 3.00
정제2차
코팅부		 폴리비닐알코올 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 0 0
PEG6000 1.00 1.00 1.00 0 0 0.50 1.50 0 0
캡슐제
내용액		 오메가-3
에틸에스테르 90		 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
캡슐제
외피		 젤라틴 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00
농글리세린 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00
합계 1,535.00 1535.00 1,532.00 1,531.00 1,534.00 1,534.50 1,535.50 1,528.00 1,531.00
실시예 8: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 1
<로수바스타틴 필름코팅정 제조>
하기 표 2에 기재된 조성을 이용하여, 로수바스타틴 칼슘, 무수인산수소칼슘을 혼합하고, 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 크로스포비돈을 혼합한 다음 스테아르산마그네슘을 넣어 타정기로 타정하였다. 그 후, 폴리비닐알코올(PVA)과 물을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 고형제제를 오파드라이로 추가로 코팅한 다음 건조시켜 로수바스타틴 필름코팅정을 제조하였다. 그 후, 오파드라이 (OY-C-7000A)와 에탄올 혼합액(에탄올:정제수 = 8:2)을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 고형제제를 코팅한 다음 건조시켜 로수바스타틴 필름코팅정을 제조하였다. 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜 6000 정제수를 혼합하여 방유 코팅액을 제조하고, 상기 방유 코팅액으로 로수바스타틴 필름코팅정을 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 로수바스타틴 필름코팅정을 제조하였다.
<로수바스타틴 필름코팅정 함입 및 연질캡슐 성형>
그 다음, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 농글리세린을 이용하여 연질 캡슐 피막을 제조한 후, 내용액인 오메가-3 지방산 에틸에스테르 90과 방유성 기제가 코팅된 로수바스타틴 필름코팅정을 정제-연질캡슐성형장비를 이용하여 로타리 제조법으로 상기 정제를 연질캡슐 내부에 함입시키어 방유성 기제가 코팅된 로수바스타틴 필름코팅정이 함유된 오메가-3 지방산 에틸에스테르 90 연질캡슐을 제조하였다.
실시예 9: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 2
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 9의 복합제제를 제조하였다.
실시예 10: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 3
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 10의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 오파드라이 코팅층을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
실시예 11: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 4
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 11의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 오파드라이 코팅층 및 가소제로서 PEG6000를 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
실시예 12: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 5
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 12의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 가소제로서 PEG6000을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
실시예 13: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 6
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 13의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 방유성 기제인 폴리비닐알콜의 함량을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
실시예 14: 로수바스타틴 함유 경구용 복합제제의 제조 7
상기 실시예 8의 제조방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 14의 복합제제를 제조하였다. 구체적으로 가소제인 PEG6000 함량을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
비교예 3
상기 실시예 8에서 정제를 1차 및 2차 코팅하는 과정이 생략된 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다.
비교예 4
상기 실시예 8에서 폴리비닐알콜로 코팅하는 과정이 생략된 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다.
구분 성분 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 비교예
3		 비교예
4
스타틴계
약물함유
정제부		 로수바스타틴
칼슘		 5.20 10.40 5.20 5.20 5.20 5.20 5.20 5.20 5.20
유당수화물 37.00 37.00 37.00 37.00 37.00 37.00 37.00 37.00 37.00
미결정
셀룰로오스		 36.00 30.80 36.00 36.00 36.00 36.00 36.00 36.00 36.00
무수인산수소칼슘 10.90 10.90 10.90 10.90 10.90 10.90 10.90 10.90 10.90
크로스포비돈 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00
스테아르산
마그네슘		 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
정제1차
코팅부		 오파드라이
(OY-C-7000A)		 3.00 3.00 0 0 3.00 3.00 3.00 0 3.00
정제2차
코팅부		 폴리비닐알코올 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 6.00 3.00 0 0
PEG6000 1.00 1.00 1.00 0 0 1.00 1.50 0 0
캡슐제
내용액		 오메가-3
에틸에스테르 90		 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
캡슐제
외피		 젤라틴 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00 293.00
농글리세린 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00 135.00
합계 1,534.60 1,534.60 1,531.60 1,530.60 1,533.60 1,537.60 1,535.10 1,527.60 1,530.60
실험예 1. 아토바스타틴 함유 정제의 붕해 시험
상기에서 제조된 실시예 1 및 7의 복합제제와, 비교예 1 및 2의 정제의 붕해 시간을 알아보기 위하여, 대한약전의 일반시험법 붕해시험법의 의거하여 37±2 ℃의 물에서, 붕해시간을 측정하였다.
상기 붕해시험법은 정제가 시험액 중에서 정해진 조건에서 규정시간 안에 붕해하는가를 확인하는 시험법으로 시험기 6개의 유리관 각각에 검체 1개씩을 넣고 시험액으로 물을 사용하여 37℃에서 시험기를 작동시켰다. 검체의 붕해 양상을 관찰하여 모든 검체가 붕해되었을 때 적합한 것으로 판단하였다. 1개 또는 2개가 붕해되지 않은 경우 다시 12개의 검체를 가지고 시험하여 총 18개의 검체 중 16개 이상의 검체가 붕해되었을 때 적합한 것으로 판단하였다. 모든 정제는 오메가-3 오일 상에 밀봉 및 차광 보관된 것을 이용하였다.
붕해시간 비교예
1		 비교예
2		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실싱예
7
0주차 〈1분 〈1분30초 〈1분30초 〈1분20초 〈1분30초 〈1분40초 〈1분50초 〈1분50초 〈1분35초
2주차 〈4분10초 〈4분20초 〈1분40초 〈1분45초 〈3분10초 〈3분20초 〈2분10초 〈2분05초 〈1분40초
4주차 〈5분30초 〈5분20초 〈1분40초 〈1분35초 〈3분50초 〈3분55초 〈2분20초 〈2분10초 〈1분45초
6주차 〈7분40초 〈7분10초 〈1분40초 〈1분55초 〈5분50초 〈6분10초 〈2분25초 〈2분15초 〈1분45초
8주차 〈8분20초 〈7분40초 〈1분50초 〈1분45초 〈6분30초 〈6분45초 〈2분30초 〈2분20초 〈1분50초
12주차 〈8분50초 〈8분30초 〈1분50초 〈1분55초 〈7분20초 〈7분35초 〈2분40초 〈2분25초 〈1분55초
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 코팅하지 않은 아토바스타틴 나정인 비교예 1 및 오파드라이만으로 코팅한 아토바스타틴 정제인 비교예 2의 경우, 장시간 보관시 오메가-3 오일이 정제에 흡수되어 붕해시간을 지연시키는 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 본 발명에 따른 폴리비닐알콜가 함유된 코팅층을 포함하는 실시예 1 내지 7의 정제의 경우, 보관시간이 경과하여도 일정한 붕해시간을 나타내었다. 이는 폴리비닐알콜을 함유하는 코팅층이 오메가-3 오일이 정제에 흡수되는 것을 억제함으로써, 유성 성분의 영향없이 정제가 안정한 상태로 유지될 수 있음을 나타내는 것이다.
따라서, 폴리비닐알콜이 함유된 코팅층을 포함하는 정제는 유상의 오메가-3 오일의 정제에 대한 물리화학적 반응을 차단할 수 있다.
실험예 2. 로수바스타틴 함유 정제의 붕해 시험
상기에서 제조된 실시예 8 및 14의 복합제제와, 비교예 3 및 4의 정제의 붕해 시간을 알아보기 위하여, 대한약전의 일반시험법 붕해시험법의 의거하여 37±2℃의 pH 1.2 수용액 중에서, 붕해시간을 측정하였다.
상기 분해시험법은 정제가 시험액 중에서 정해진 조건에서 규정시간 안에 붕해하는가를 확인하는 시험법으로 시험기 6개의 유리관 각각에 검체 1개씩을 넣고 시험액으로 물을 사용하여 37℃에서 시험기를 작동시켰다. 검체의 붕해 양상을 관찰하여 모든 검체가 붕해되었을 때 적합한 것으로 판단하였다. 1개 또는 2개가 붕해되지 않은 경우 다시 12개의 검체를 가지고 시험하여 총 18개의 검체 중 16개 이상의 검체가 붕해되었을 때 적합한 것으로 판단하였다. 모든 정제는 오메가-3 오일 상에 밀봉 및 차광 보관된 것을 이용하였다.
붕해시간 비교예
3		 비교예
4		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
0주차 〈1분 〈1분30초 〈1분30초 〈1분20초 〈1분30초 〈1분40초 〈1분45초 〈1분45초 〈1분40초
2주차 〈3분50초 〈4분10초 〈1분45초 〈1분40초 〈3분20초 〈3분10초 〈2분15초 〈2분10초 〈1분45초
4주차 〈5분20초 〈5분35초 〈1분45초 〈1분45초 〈4분10초 〈3분50초 〈2분25초 〈2분10초 〈1분45초
6주차 〈7분30초 〈7분25초 〈1분50초 〈1분55초 〈5분40초 〈5분55초 〈2분30초 〈2분15초 〈1분50초
8주차 〈8분30초 〈8분 〈1분50초 〈1분45초 〈6분20초 〈6분40초 〈2분30초 〈2분25초 〈1분50초
12주차 〈8분40초 〈8분30초 〈1분50초 〈1분55초 〈7분10초 〈7분25초 〈2분40초 〈2분25초 〈1분55초
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 코팅하지 않은 로수바스타틴 나정인 비교예 3 및 오파드라이만으로 코팅한 로수바스타틴 정제인 비교예 4의 경우, 장시간 보관시 오메가-3 오일이 정제에 흡수되어 붕해시간을 지연시키는 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 본 발명에 따른 폴리비닐알콜이 함유된 코팅층을 포함하는 실시예 8 내지 14의 정제의 경우, 보관시간이 경과하여도 일정한 붕해시간을 나타내었다. 이는 폴리비닐알콜을 함유하는 코팅층이 오메가-3 오일이 정제에 흡수되는 것을 억제함으로써, 유성 성분의 영향없이 정제가 안정한 상태로 유지될 수 있음을 나타내는 것이다.
따라서, 폴리비닐알콜이 함유된 코팅층을 포함하는 정제는 유상의 오메가-3 오일의 정제에 대한 물리화학적 반응을 차단할 수 있다.
실험예 3: 아토바스타틴 함유 정제의 경도 시험
구분 대조군 비교예
1		 비교예
2		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7
보관조건 밀봉
상온		 밀봉 in 오메가-3
정제중량
(제조 후)		 107±1 mg (n=3/each case) 100±1 mg (n=3/each case) 103±1 mg (n=3/each case) 107±1 mg (n=3/each case) 107±1 mg (n=3/each case) 104±1 mg (n=3/each case) 103±1 mg (n=3/each case) 106±1 mg (n=3/each case) 110±1 mg (n=3/each case) 107.5±1 mg (n=3/each case)
정제중량변화
(6개월
보관 후)		 107.4 110.9 113.2 107.2 107.2 110.5 111.1 109.2 110.9 107.5
정제경도
(제조 후)		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f
정제경도변화
(6개월
보관 후)		 7.0~8.0
kg/f		 2.0~3.0
kg/f		 4.0~5.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 4.5~5.5
kg/f		 4.5~5.5
kg/f		 6.5~7.5
kg/f		 6.5~7.5
kg/f		 7.0~8.0
kg/f
상기 표 5에는 비교예 1 및 2와 실시예 1 내지 7의 제제에서 측정한 중량변화 및 경도변화를 비교하여 나타내었다. 제제의 경도는 경도계를 사용하고 6개 검체를 사용하여 평균값을 기재하였다. 상기 표 5의 비교예 1 및 2는 아토바스타틴 정제를 6개월 동안 오메가-3 오일 조건하에서 밀봉하여 보관한 후 아토바스타틴 정제의 중량을 측정하였다. 대조군으로는 실시예 1에서 방유 코팅하여 제조한 아토바스타틴 정제를 오메가-3 오일에 보관하지 않고 상온에서 밀봉보관한 후 측정하였다. 그 결과 제조 직후의 정제 중량에 비해 약 10% 내외로 중량이 증가됨을 확인하였다. 이는 오메가-3이 해당 정제 내로 침유되었음을 나타내는 것이다. 또한, 비교예 1 및 2는 6개월 동안 보관 후 제조 직후와 비교하여 경도가 현저하게 낮아짐을 확인하였으며, 이 또한, 오메가-3이 정제로 침유되었음을 나타내는 것이다.
이와 달리, 대조군 및 실시예 1 내지 7은 6개월 동안 오메가-3 오일 조건하에서 밀봉하여 보관한 후 정제중량을 측정하였을 때도 제조 직후의 측정값과 큰 차이가 없었으며, 이는 실시예 1 내지 7의 정제가 방유성을 갖기 때문인 것으로 판단된다.
실험예 4: 로수바스타틴 함유 정제의 경도 시험
구분 대조군 비교예
3		 비교예
4		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
보관조건 밀봉
상온		 밀봉 in 오메가-3
정제중량
(제조 후)		 107.6±1 mg (n=3/each case) 100.6±1 mg (n=3/each case) 103.6±1 mg (n=3/each case) 107.6±1 mg (n=3/each case) 107.6±1 mg (n=3/each case) 104.6±1 mg (n=3/each case) 103.6±1 mg (n=3/each case) 106.6±1 mg (n=3/each case) 110.6±1 mg (n=3/each case) 108.1±1 mg (n=3/each case)
정제중량변화
(6개월
보관 후)		 107.3 112.9 111.2 107.3 107.4 110.8 110.9 108.7 110.9 108.1
정제경도
(제조 후)		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f
정제경도변화
(6개월
보관 후)		 7.0~8.0
kg/f		 2.0~3.0
kg/f		 4.0~5.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 7.0~8.0
kg/f		 4.5~5.5
kg/f		 4.5~5.5
kg/f		 6.5~7.5
kg/f		 6.5~7.5
kg/f		 7.0~8.0
kg/f
상기 표 6에는 비교예 3 및 4와 실시예 8 내지 14의 제제에서 측정한 중량변화 및 경도변화를 비교하여 나타내었다. 제제의 경도는 경도계를 사용하고 6개 검체를 사용하여 평균값을 기재하였다. 상기 표 6의 비교예 3 및 4는 6개월 동안 오메가-3 오일 조건하에서 밀봉하여 보관한 후 정제의 중량을 측정하였다. 대조군은 실시예 8에서 방유 코팅하여 제조한 로수바스타틴 정제를 오메가-3 오일에 보관하지 않고 상온에서 밀봉보관한 후 측정하였다.
그 결과 제조 직후의 정제 중량에 비해 약 10% 내외로 중량이 증가됨을 확인하였다. 이는 오메가-3이 해당 정제 내로 침유되었음을 나타내는 것이다. 또한, 비교예 3 및 4는 6개월 동안 보관 후 제조 직후와 비교하여 경도가 현저하게 낮아짐을 확인하였으며, 이 또한, 오메가-3이 정제로 침유되었음을 나타내는 것이다.
이와 달리, 대조군 및 실시예 8 내지 14는 6개월 동안 오메가-3 오일 조건하에서 밀봉하여 보관한 후 정제 중량을 측정하였을 때도 제조 직후의 측정값과 큰 차이가 없었으며, 이는 실시예 8 내지 14의 정제가 방유성을 갖기 때문인 것으로 판단된다.

Claims (18)

  1. 지용성 제1약물 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있고, 표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는, 제2약물을 함유하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제로서,
    상기 경구용 복합제제는,
    제2약물 함유 고형제제;
    상기 제2약물 함유 고형제제를 둘러싸고 있으며 폴리비닐알코올 및 선택적으로 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 방유성 기제 코팅층;
    상기 방유성 기제 코팅층을 둘러싸고 있는 지용성 제1약물층; 및
    상기 제1약물층을 둘러싸고 있는 캡슐 외피로 이루어진 것을 특징으로 하며,
    상기 지용성 제1약물은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르이고,
    상기 제2약물은 아토바스타틴 또는 로수바스타틴이며,
    상기 방유성 기제 코팅층은 상기 고형제제 총 중량 기준으로 1 내지 20중량%로 포함하는 것인, 경구용 복합제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 방유성 기제 코팅층은 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜을 1:1 내지 10:1 중량비로 포함하는 것인, 경구용 복합제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제2약물을 함유하는 고형제제는 붕해제를 더 포함하는 것인, 경구용 복합제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 붕해제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루 메칠셀룰로오스, 벤토나이트 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨 무수규산, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인, 아밀로오스 구아르고무(Guar gum), 젓조 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 경구용 복합제제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 경구용 복합제제.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 붕해제가 상기 고형제제 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%로 포함된 것인, 경구용 복합제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 캡슐제의 외피는 전분, 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 글리세린, 젤라틴 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 이루어진 것인, 경구용 복합제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 고형제제는 상기 방유성 기제 코팅층 내부에 추가적인 코팅층을 포함하는 것인, 경구용 복합제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가적인 코팅층은 오파드라이를 포함하는, 경구용 복합제제.
  17. 제1항에 의한 경구용 복합제제의 제조방법에 있어서,
    지용성 제1약물 함유 캡슐제의 내부에 함유되고, 제2약물을 함유하는 고형제제를 방유성 기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 준비하는 제1단계; 및
    캡슐 외피에 제1단계로부터 준비한 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 함입시키고 지용성 제1약물을 주입한 후 밀봉하여 캡슐제를 준비하는 제2단계를 포함하는,
    표면에 방유성 기제 코팅층을 포함하는 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 코팅액은 방유성 기제로서 폴리비닐알콜 및 가소제로서 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG)을 물을 함유하는 용매에 용해시킨 수용액인 것인 제조 방법.
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