KR100552567B1

KR100552567B1 - 수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법

Info

Publication number: KR100552567B1
Application number: KR1020030058494A
Authority: KR
Inventors: 양근우; 길영식; 홍석천; 유창훈
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2003-08-23
Filing date: 2003-08-23
Publication date: 2006-02-15
Also published as: KR20050020490A; WO2005018618A1

Abstract

본 발명은 위장관내에서 신속히 붕해, 흡수되는 무정형 세푸록심 악세틸 정제의 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 제조 방법에 의하면 활성성분으로서 무정형의 세푸록심 악세틸을 사용하고 이 무정형 세푸록심 악세틸의 겔화를 방지하고 붕해룰 촉진하기 위해서 전분글리콜레이트소듐을 사용한다.

본 발명에 따르면 단기 및 장기 보관시의 수분흡수에 대해 매우 안정할 뿐 아니라 성분의 겔화가 발생되지 않으며 신속히 붕해되는 속붕해성 정제로서 장기 보관시에도 용출률이 우수한 제제의 제조가 가능하다.

세푸록심 악세틸, 전분글리콜레이트소듐, 속붕해제, 필름코팅정, 활성성분, 부형제

Description

수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을 포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법{Formulation of stable for moisture absorption and quickly dissolved tablet containing cefuroxime axetil and it's manufacturing process}

도 1 은 실험예 1 에서 측정된 것으로서, 시판되는 제품과 실시예 1 과 2 에 따라 제조된 정제의 6개월 동안의 가속시험 실시 후 용출률을 비교하여 나타낸 그래프(-◇- 실시예 1 의 정제, -■- 실시예 2 의 정제, -●- 시판제품인 Zinnat정)이다.

도 2 는 실험예 1에서 측정된 것으로서, 시판되는 제품과 실시예 1 과 2 에 따라 제조된 정제의 6개월 동안의 가속시험 실시 후 함량 변화를 나타낸 그래프 (-▨- 실시예 1 의 정제, -■- 실시예 2 의 정제, -□- 시판제품인 Zinnat정)이다.

본 발명은 보관 중에 수분 침투에 대해 안정하고 빠른 용출률을 나타내는 무정형 세푸록심 악세틸 함유정제의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구 투여용 조성물 에 관한 것이다.

세푸록심은 영국 특허 제 1,453,049 호에 개시된 바와 같이, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성 미생물에 대해 높은 활성을 가진 항생물질이다. 세푸록심 및 그의 염류는 생체막을 통과하기에는 지용성이 부족하기 때문에 위장관으로부터의 흡수가 충분하게 이루어지지 않아 주사제로만 이용되었다.

이러한 세푸록심의 문제점을 개선시켜 경구투여가 가능하도록 지용성을 증가시킨 프로드럭형태의 화합물인 세푸록심 악세틸이 개발되었다. 세푸록심 악세틸은 세푸록심의 4-카르복실기에 1-아세톡시에틸기가 치환된 에스테르 유도체이다. 영국 특허 제 1,571,683 호에 개시된 바와 같이 1-아세톡시에틸 에스테르화기를 붙이면 지용성이 증가하여 위장관으로부터 흡수가 증진된다. 세푸록심 악세틸은 경구투여 후에 장점막과 혈액에서 신속히 가수분해되어 세푸록심으로 약효를 나타낸다.

세푸록심 악세틸은 영국 특허 제 2,127,401 호에 개시된 바와 같이 무정형으로 사용하는 것이 유리하다. 용법 및 용량은 성인의 경우, 인두염 또는 편두염의 증상에서는 1회 250mg씩 1일 2회 투여하고, 심한 감염증이나 저감수성균에 의한 감염증의 경우 1회 500mg씩 1일 2회로 증량 투여가 가능하다. 단순 요로 감염증의 경우 1회 125mg씩 1일 2회 투여한다.

세푸록심 악세틸은 난용성 물질며 37℃ 수성 매질과 접촉시 점성을 생성한다. 이렇게 겔이 형성되면 제제의 붕해가 지연되므로 용출 및 생체 이용률이 저하되어 결국 낮은 약효를 나타냄이 발견되었다. 이러한 사실은 세푸록심 악세틸 정제를 40℃, 75% 상대습도에서 갈색 유리병에 개봉상태로 보관하면, 1개월 간의 경시 에서도 함습도가 2 내지 3% 증가하고, 정제가 붕해되는 데에 60분 이상이 소요된다는 보고에서도 알 수 있다[일본 잡지, Antibiotics ＆ Chemotherapy, Vol. 7, No. 11, 1991].

국내 특허 제73572호에서는 수용성 매질 중에서 겔화를 방지하고 쓴맛을 차폐하기 위해, 세푸록심 악세틸을 함유하는 정제핵이 40초미만의 피막 파열시간을 갖는 피막으로 코팅된 속붕해성 필름코팅 정제가 개시되어 있다. 이 정제는 상업화되어 Zinnat정(글락소스미스클라인사)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 그러나 상기와 같이 얇은 수용성 피막으로 코팅된 정제는 보관 중에 수분 침투가 용이하고 수분침투시 정제핵의 붕괴 또는 변질이 우려되므로 제품의 포장, 유통, 보관 중 철저한 관리가 이루어져야 한다. 그렇지 않으면 수분이 피막을 통과하여 정제핵 표면에서 겔화가 진행되어 생체이용률을 저하시킬 수 있기 때문이다.

이런 현상에 대한 해결책으로 국내 특허 제299356호에서는 세푸록심 악세틸 주변의 pH를 산성으로 유지시키는 미세환경 pH 조절제 및 세푸록심 악세틸의 겔화방지제로서 이산화 규소 또는 그의 수화물을 다량 함유하는 정제가 개시되어 있다. 이 정제도 역시 상업화되어 베아세프정(대웅제약)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 그러나 상기 베아세프정(615mg)의 안정성은 우수하나 전체 중량이 Zinnat정(460mg)보다 155mg이 더 무겁다. 이것은 부형제로 이산화 규소와 붕해제가 다량 들어가기 때문인데, 상업적으로나 복용 순응도면에서 오히려 불리한 점이 많다.

본 발명은 무정형 세푸록심 악세틸 함유정제의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구 투여용 조성물에 관한 것으로서, 상기와 같은 선행 기술의 단점을 보완하여 단기 및 장기 보관시에 발생할 수 있는 수분침투에 대해 매우 안정하고 뿐만 아니라 체내에서 신속히 붕해되어 흡수되는 무정형 세푸록심 악세틸 정제의 약제학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명자들은 상기 한국특허공보 제73572호 또는 제299356호와 같이 까다로운 공정을 거치지 않고도 보다 안정하고 빠른 용출을 나타내는 세푸록심 악세틸 경구제제에 대한 오랜 연구를 수행해왔다. 그 결과 코팅된 정제가 인공 위액과 접촉시 필름코팅막 용해 후 적어도 1분 안에 미세한 입자로 완전 붕해되는 정제를 개발하였다. 본 발명에 따른 조성물의 구성 성분을 상세히 설명하면 다음과 같다.

(1) 활성 성분

본 발명의 조성물에서 활성성분으로는 무정형 세푸록심 악세틸이 사용된다.

(2) 부형제

본 발명자들은 세푸록심 악세틸과 같이 겔화되는 특성을 갖는 약물의 겔화를 억제하기 위해서는 약물 입자 사이의 인력을 최대한 감소시켜야 하며 동시에 여러 가지 부형제를 이용하여 약물 입자들이 용출액 중에 최대한 미세하게 분산되어야 한다는 것을 발견하였다. 따라서 이를 위해 세푸록심 악세틸 경구제형에 있어서 다양한 부형제를 첨가하여 정제를 제조하였다. 그 결과 전분글리콜레이트소듐이 겔 형성을 억제하며 속붕해성 세푸록심 악세틸의 경구제형을 제조하는데 최적의 부형제임을 발견할 수 있었다. 이 기제는 물을 흡수하여 수백배 팽윤되는 특성을 갖고 있어서 세푸록심 악세틸이 겔화되는 현상을 현저하게 감소시킨다.

또한 평균 입자 크기가 50㎛로 작고 구형이므로 세푸록심 악세틸 입자 사이사이에 골고루 분포하여 세푸록심 악세틸 입자간의 인력을 감소시킨다. 따라서 속붕해성 세푸록심 악세틸 필름코팅정을 만들기 위해서는 전분글리콜레이트소듐이 세푸록심 악세틸 100 중량%에 대해 20 내지 100중량%, 바람직하게는 30 내지 50중량% 포함된다. 이는 전분글리콜레이트소듐의 함유향이 20 중량% 미만이면 세푸록심 악세틸의 겔화 현상을 효율적으로 방지하지 못하며 100 중량%를 초과하게 되면 과도하게 팽윤되어 오히려 부형제로서의 역할을 저해하기 때문이다.

(3) 필름코팅막

본 발명자들은 세푸록심 악세틸 함유 정제에 대한 수분 침투 억제 및 함량 저하를 막기 위해 정제 핵을 코팅할 필요가 있음을 발견하였다. 이 때 필름코팅 기제는 분자 구조가 치밀하고, 수용액에 의해 쉽게 용해되지 않는 것이 바람직하다. 수용액에 쉽게 녹는 고분자로 제제를 코팅할 경우에는 정제 핵의 겔화 현상은 감소하지만, 수분의 침투가 용이하여 함량저하를 초래할 수 있기 때문이다. 하지만 최 근에 개발된 칼라콘 엘티디.(Colorcon Ltd.)사의 제품인 Opadry AMB와 같은 수용성 필름코팅막 기제는 수분 차폐 효과도 뛰어난 것으로 보고되었다.

또한 본 발명자들은 필름 코팅막의 두께와 겔화 현상에 대한 상관 관계를 연구하였다. 그 결과 전체 필름코팅막 중량이 적으면 적을수록 겔화 현상은 나타나지 않지만 수분 흡수에 의한 함량 저하를 초래하고, 이와 달리 전체 필름코팅막 중량이 증가할수록 함량 저하는 나타나지 않지만 가속 시험 도중 수분을 흡수하여 용출 시험시 겔화되는 현상이 나타남을 발견하였다. 따라서 수분차폐 효과도 뛰어나면서 겔화 현상이 나타나지 않는 최적의 피막 두께를 연구하였다. 실시예 2에서 제조된 정제 핵을 하이코터에 투입하고 통상의 피막형성 조성물을 통상의 방법에 따라 분산하여 피복하였는데, 코팅 피막을 정제 핵 전체 100 중량%에 대해 3.3, 4.3, 5.4 및 7.0 중량%로 코팅하였다. 그리고 상기와 같이 피막 중량을 다르게 하여 필름코팅정제를 제조한 후 2개월 동안 안정성 시험을 수행하였다. 안정성 시험의 보관 조건은 개봉상태에서 40℃, 75% 상대 습도였으며, 피막 두께에 따른 겔화 현상 및 함량 변화를 조사하여, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에서 나타난 것과 같이, 겔화 현상을 나타내지 않고 함량 저하를 유발하지 않는 최적의 필름코팅막의 중량은 정제 핵 전체 100 중량%에 대해 3.0 내지 6.5중량%, 바람직하게는 4.0 내지 6.0중량%로 도포하는 것이다.

또한 정제 핵을 수분 차폐 기능이 우수한 필름 코팅기제인 칼라콘 엘티디사의 오파드라이 OY-C-7000A와 OY-B-28920(AMB)을 사용하여 코팅하였다

[표 1] 안정성 시험-피막 중량에 따른 함량 저하량과 겔화 현상

피막 중량%	3.3중량%		4.3중량%		5.4중량%		7.0중량%
시간	함량(%)	겔화	함량(%)	겔화	함량 (%)	겔화	함량 (%)	겔화
0일	100.2	X	99.7	X	99.4	X	99.9	X
15일	97.4	X	99.4	X	99.2	X	100.2	X
30일	94.4	X	98.4	X	98.7	X	99.8	○
60일	91.2	X	96.1	X	99.0	X	99.9	○
함량저하량	9.0		3.6		0.4		0.0

(X-겔이 형성되지 않고 완전히 붕해됨, ○-정제가 겔이 형성되어 붕해되지 않음)

(4) 제조 방법

정제 핵은 유효 성분 및 부형제를 함께 혼합시킨 후, 통상의 펀치를 사용하여 얻을 수 있다. 이런 정제 핵은 당업계에 공지된 수용액 또는 용매법을 사용하여 피막 형성 조성물로 코팅시킬 수 있다. 정제는 마네스티 악셀라코타, 드리암 피복기 또는 하이-코우터와 같은 통상의 코팅기로 코팅시킬 수 있다. 코팅된 정제는 코팅기 중에 방치하거나 건조 오븐 또는 고온 건조기로 옮겨 건조시킬 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

	성분	mg/정제
그룹 1	새푸록심 악세틸	세푸록심 250mg에 해당하는양
	전분글리콜레이트소듐	100.0
	이산화규소	10.0
	라우릴황산나트륨	4.0
그룹 2	미세결정셀룰로오스	45.0
그룹 2	스테아린산마그네슘	2.5

피막 형성 조성물
히드록시프로필메칠셀룰로오스2910	13.7
이산화티탄	5.8
에칠셀룰로오스	3.4
디에칠프탈레이트	2.1

그룹 1의 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 생성된 조립물을 그룹 2의 성분들과 균일하게 혼합하고, 통상의 정제기를 이용하여 타정하였다. 피막 형성 조성물은 에탄올과 메틸렌 클로라이드를 이용하여 녹인 후, 통상의 방법에 따라 정제 핵 전체 100 중량%에 4.0 내지 6.0 중량%로 도포하였다.

[실시예 2]

	성분	mg/정제
그룹1	세푸록심 악세틸	세푸록심 250mg에 해당하는양
	전분글리콜레이트소듐	70.0
	이산화규소	8.0
	라우릴황산나트륨	4.0
그룹2	미세결정셀룰로오스	55.0
	전분글리콜레이트소듐	10.0
	스테아린산마그네슘	2.5

그룹 1의 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 생성된 조립물을 그룹2의 성분들과 균일하게 혼합하고, 통상의 정제기를 이용 하여 타정하였다. 피막 형성 조성물은 에탄올과 메틸렌 클로라이드를 이용하여 녹인 후, 통상의 방법에 따라 정제 핵 전체 100 중량%에 4.0 내지 6.0 중량%로 도포하였다.

[실시예 3]

	성분	mg/정제
그룹1	세푸록심 악세틸	세푸록심 500mg에 해당하는 양
	전분글리콜레이트소듐	140.0
	이산화규소	6.0
	라우릴황산나트륨	6.0
그룹2	미세결정셀룰로오스	90.0
	전분글리콜레이트소듐	20.0
	스테아린산마그네슘	5.0

피막 형성 조성물
부분가수분해된 폴리비닐알코올	12.4
이산화티탄	6.8
탈크	3.1
레시친(Lecithin)	2.6
잔탄껌(Xanthan gum)	0.1

그룹 1의 성분들을 모두 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 압축 조립하였다. 생성된 조립물을 그룹 2의 성분들과 균일하게 혼합하고, 통상의 정제기를 이용하여 타정하였다. 피막 형성 조성물은 증류수를 이용하여 녹인 후, 통상의 방법에 따라 정제 핵 전체 100 중량%에 4.0 내지 6.0 중량%로 도포하였다

[실험예 1]

실시예에서 제조된 제형들을 평가하기 위해서 가속시험을 행하였다. 가속시험의 보관 조건은 40℃, 75% 상대 습도였으며, 투명 용기를 사용하여, 밀봉상태에서 상기 실시예 1과 2의 필름코팅정과 세푸록심 악세틸의 시판품을 보관하여 6달 후의 함량변화 및 용출률을 비교하여 표 2에 나타내었다.

[표 2] 안정성 시험-함량 및 용출률 비교

		실시예1		실시예2		실시예3		Zinnat^R정
보관시간(개월)		0	6	0	6	0	6	0	6
함량(%)		100.3	99.2	100.1	98.6	100.2	98.4	101.3	96.1
함량감소량		2.1		1.5		1.8		4.2
용출률 (%)	15분	93.6	88.6	90.9	86.4	89.4	85.4	72.8	70.5
용출률 (%)	45분	99.9	97.5	100.3	98.4	100.1	97.4	101.4	90.9

상기 실험예 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 연구자들이 발명한 제제는 무정형의 세푸록심 악세틸의 겔화방지 및 붕해 촉진제로서 전분글리콜레이트소듐을 사용함으로써 수분침투에 대해 불안정하던 선행 기술의 단점을 보완하여 단기 및 장기 보관시의 수분흡수에 대해 매우 안정하다. 뿐만 아니라 최초 피막 붕괴 후 1분내에 신속히 붕해되는 속붕해성 정제로서 체내 흡수를 빠르게 도울 수 있으며, 보관 기간에 따라 생체 이용률에 차이를 보이던 기존의 제제와는 달리 단기 보관뿐 아니라 장기 보관시에도 용출률이 우수하여 생체 이용률 차이를 현저하게 줄일 수 있다.

Claims

속붕해성인 경구용 세푸록심 악세틸 함유 정제에 있어서, 겔화 방지제로서 전분글리콜레이트소듐이 세푸록심 악세틸 중량%에 대하여 28 중량% 또는 40 중량%로 포함되고, 필름 형성 조성물이 세푸록심 악세틸 함유 정제핵에 대하여 25mg이 도포된 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 필름코팅정제.
제 1항에 있어서, 상기 필름 형성 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 이산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트를 포함하고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910이 필름 형성 조성물 전체 중량%에 대하여 54.8 중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 필름코팅정제.
제 1항에 있어서, 상기 필름 형성 조성물은 부분가수분해된 폴리비닐알코올, 이산화티탄, 탈크, 레시친 및 잔탄껌을 포함하고, 상기 부분가수분해된 폴리비닐알코올이 필름 형성 조성물 전체 중량%에 대하여 49.6 중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 세푸록심 악세틸 함유 필름코팅정제.
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