CN113476420B - 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法。所示盐酸二甲双胍缓释片剂,包含如下原料组分:盐酸二甲双胍20‑40份、无机磷酸盐10‑20份、偏硅酸盐5‑10份、亲水聚合物30‑50份以及一种或多种药学上可接受的赋形剂50‑80份。本发明的缓释效果基于无机磷酸盐、偏硅酸盐和亲水聚合物之间的协同作用。当与无机磷酸盐、偏硅酸盐结合时,亲水聚合物粘度的增加提供了盐酸二甲双胍从片剂中的缓释效果,释放曲线更加平稳、均匀,与参比制剂相似性高,且不存在突释现象。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍为双胍类口服降糖药,可用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。盐酸二甲双胍在胃肠道的下部具有较差的渗透性,导致其几乎完全在胃肠道的上部吸收,其口服生物利用度在40-60%范围内随着剂量的增加而下降。它还具有非常高的水溶性(在25℃下>300mg/ml),这导致难以提供制剂的缓慢释放速率。现有的盐酸二甲双胍缓释片存在释药不均,易出现突释或释放不完全的现象。
用于生产控释口服剂型的典型现有技术涉及基质系统或多颗粒系统。基质系统可以通过将药物与亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、某些甲基丙烯酸衍生物的聚合物、藻酸钠或其混合物均匀混合并将所得混合物压制成片剂来配制,也可以将疏水性聚合物如乙基纤维素、聚合的甲基丙烯酸酯、酸丁酸纤维素,聚(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)均匀地掺入上述材料中以提供额外的释放控制。另一种选择是将药物包埋在蜡基片剂中,通过造粒或简单地将药物与蜡如巴西棕榈蜡、微晶蜡或市售的纯化脂肪酸酯进行混合。
大多数延长释放的形式被设计为使得单一剂量单位的施用提供即刻释放一定量的药物,其立即产生期望的治疗效果并且还逐渐且持续地释放额外量的药物以维持这种在长时间内克服频繁或多次给药的效果水平。在这种类型的剂型中,基于每种单独药物的特定品质而进行设计。在盐酸二甲双胍是高度可溶性药物的情况下,控制释放以获得缓释制剂势在必行。延长产品释放的其它优点是减少副作用和增加患者依从性。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸二甲双胍的缓释固体剂型,其具有足够的硬度和良好的再现性,能够在延长的时间段内以受控的方式释放活性药物。
本发明的另一目的是提供单相延长释放剂型,其未经涂布,简单且经济。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种盐酸二甲双胍缓释片剂,包含如下原料组分:盐酸二甲双胍、无机磷酸盐、偏硅酸盐、亲水聚合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
优选的,所述盐酸二甲双胍缓释片剂包含如下重量份的原料组分:盐酸二甲双胍20-40份、无机磷酸盐10-20份、偏硅酸盐5-10份、亲水聚合物30-50份以及一种或多种药学上可接受的赋形剂50-80份。
优选的,所述盐酸二甲双胍缓释片剂包含如下重量份的原料组分:盐酸二甲双胍30份、无机磷酸盐15份、偏硅酸盐8份、亲水聚合物40份以及一种或多种药学上可接受的赋形剂60份。
优选的,所述无机磷酸盐选自磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钠和/或磷酸铵中的一种或多种。
优选的,所述偏硅酸盐选自偏硅酸钠和/或偏硅酸镁铝。
优选的,所述亲水聚合物选自羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、环糊精和/或聚乙二醇中的一种或多种。
优选的,所述赋形剂包含粘合剂、填充剂或润滑剂。
优选的,所述粘合剂选自聚乙烯醇、预胶化淀粉、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸钠及其组合。
优选的,所述填充剂选自微晶纤维素、硅酸钙、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、蔗糖及其组合。
优选的,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠及其组合。
进一步的,本发明还提供了盐酸二甲双胍缓释片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按重量比例称取盐酸二甲双胍、无机磷酸盐、偏硅酸盐、亲水聚合物和填充剂;
(2)在快速混合造粒机中混合步骤(1)中的原料组分;
(3)将步骤(2)中得到的混合物与粘合剂溶液混匀,进行造粒;
(4)将步骤(3)中得到的湿颗粒投入流化床干燥机中进行干燥整粒;
(5)将步骤(4)中干燥后的颗粒与润滑剂进行混合;
(6)将步骤(5)中得到的混合物进行压片以得到盐酸二甲双胍缓释片剂。
用于制备根据本发明的粘合剂溶液的溶剂选自纯净水、乙醇、丙酮、二氯甲烷或其混合物。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:无机磷酸盐常用于片剂、软膏和乳膏制剂,它们作为悬浮剂和稳定剂单独使用或与其他悬浮剂组合使用在口服和局部制剂中。无机磷酸盐的优点在于它们与亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、环糊精和/或聚乙二醇等混合时会产生协同流变效应,使混合物产生更大的粘度和屈服值,进而得到更大的增稠性、悬浮性以及由此得到的改善的稳定性。偏硅酸盐的加入能够进一步改善上述性质。本发明的缓释效果基于无机磷酸盐、偏硅酸盐和亲水聚合物之间的协同作用。当与无机磷酸盐、偏硅酸盐结合时,亲水聚合物粘度的增加提供了盐酸二甲双胍从片剂中的缓释效果,释放曲线更加平稳、均匀,与参比制剂相似性高,且不存在突释现象。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语,除非有另外说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例,并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1盐酸二甲双胍缓释片剂的组成
所述盐酸二甲双胍缓释片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按重量比例称取盐酸二甲双胍、磷酸氢钙、偏硅酸镁铝、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素;
(2)在快速混合造粒机中混合步骤(1)中的原料组分;
(3)将步骤(2)中得到的混合物与聚乙烯醇水溶液混匀,进行造粒;
(4)将步骤(3)中得到的湿颗粒投入流化床干燥机中进行干燥整粒;
(5)将步骤(4)中干燥后的颗粒与硬脂酸镁进行混合;
(6)将步骤(5)中得到的混合物进行压片以得到盐酸二甲双胍缓释片剂。
实施例2盐酸二甲双胍缓释片剂的组成
所述盐酸二甲双胍缓释片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按重量比例称取盐酸二甲双胍、磷酸钙、偏硅酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇;
(2)在快速混合造粒机中混合步骤(1)中的原料组分;
(3)将步骤(2)中得到的混合物与海藻酸钠水溶液混匀,进行造粒;
(4)将步骤(3)中得到的湿颗粒投入流化床干燥机中进行干燥整粒;
(5)将步骤(4)中干燥后的颗粒与硬脂酸锌进行混合;
(6)将步骤(5)中得到的混合物进行压片以得到盐酸二甲双胍缓释片剂。
实施例3盐酸二甲双胍缓释片剂的组成
所述盐酸二甲双胍缓释片剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按重量比例称取盐酸二甲双胍、磷酸铵、偏硅酸镁铝、黄原胶和甘露醇;
(2)在快速混合造粒机中混合步骤(1)中的原料组分;
(3)将步骤(2)中得到的混合物与明胶水溶液混匀,进行造粒;
(4)将步骤(3)中得到的湿颗粒投入流化床干燥机中进行干燥整粒;
(5)将步骤(4)中干燥后的颗粒与氢化植物油进行混合;
(6)将步骤(5)中得到的混合物进行压片以得到盐酸二甲双胍缓释片剂。
对比例1片剂组成
对比例2片剂组成
对比例3片剂组成
对比例4片剂组成
盐酸二甲双胍缓释片与Glucophage
XR(BMS)的比较溶出曲线
使用USP-1(篮式)装置,在100rpm速度下,在pH6.8磷酸盐缓冲液作为介质中测量盐酸二甲双胍缓释片剂和Glucophage XR(750mg)的释放速率。实验结果如表1所示。
表1.盐酸二甲双胍缓释片剂和Glucophage XR(750mg)的释放
由表1的实验结果可以看出,本发明的盐酸二甲双胍缓释片剂与Glucophage XR(750mg)中的药物活性成分几乎均在12小时内释放完成,显示出了基本相似的溶出特性。从实施例1和对比例1-2的结果来看,在盐酸二甲双胍片剂中加入无机磷酸盐可以明显延缓盐酸二甲双胍的释放,并且再加入偏硅酸盐后能够进一步改善缓释效果。从实施例1和对比例3-4的结果来看,盐酸二甲双胍缓释片剂中无机磷酸盐的特定用量对活性成分的释放速率也具有明显影响。本发明的缓释效果基于无机磷酸盐、偏硅酸盐和亲水聚合物之间的协同作用。当与特定用量的无机磷酸盐、偏硅酸盐结合时,亲水聚合物粘度的增加提供了盐酸二甲双胍从片剂中的缓释效果,释放曲线更加平稳、均匀,与参比制剂相似性高,且不存在突释现象。
加速稳定性实验
模拟片剂产品的上市包装,对实施例1-3中的盐酸二甲双胍缓释片在温度40±2℃、湿度75±5%的条件下进行6个月加速实验。实验结果如表2所示。
表2.加速稳定性实验
由表2的实验结果可以看出,实施例1-3中的盐酸二甲双胍缓释片在温度40±2℃、湿度75±5%的条件下经6个月加速试验,各项指标数值与初始相比无显著变化,证明本发明的缓释片剂采用密封防潮包装后,于加速条件下产品质量保持稳定。
生物利用度试验
以上市药品(Glucophage XR缓释片)作为参比对照,以实施例1-3的片剂产品作为受试药品,采用随机双盲对照法对80名健康男性受试者(随机分为8组,每组20人)进行人体生物利用度试验。以血浆中的二甲双胍浓度为测试指标,按面积法计算各组受试药品相对于上市参比制剂的生物利用度。实验结果如表3所示。
表3实施例1-3相对于上市参比制剂的生物利用度
由表3的实验结果可以看出,实施例1-3制备的盐酸二甲双胍缓释片剂相比于上市药品(Glucophage XR缓释片)的生物利用度分别为118.5%、119.3%、116.7%,明显高于上市药品。以上结果说明,本发明的盐酸二甲双胍缓释片剂更有利于活性成分在胃肠道内的吸收,从而改善药效水平。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对技术方案做出若干修改或等同替换,这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种盐酸二甲双胍缓释片剂,其特征在于,由如下重量份的原料组分组成:盐酸二甲双胍20-40份、无机磷酸盐10-15份、偏硅酸盐6-10份、亲水聚合物30-40份以及一种或多种药学上可接受的赋形剂60-70份;
所述无机磷酸盐选自磷酸氢钙、磷酸钙和/或磷酸铵中的一种或多种;
所述偏硅酸盐选自偏硅酸钠和/或偏硅酸镁铝;
所述亲水聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或黄原胶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片剂,其特征在于,所述赋形剂包含粘合剂、填充剂或润滑剂。
3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释片剂,其特征在于,所述粘合剂选自聚乙烯醇、预胶化淀粉、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸钠及其组合。
4.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释片剂,其特征在于,所述填充剂选自微晶纤维素、硅酸钙、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、蔗糖及其组合。
5.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释片剂,其特征在于,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠及其组合。
6.根据权利要求2-5任一项所述的盐酸二甲双胍缓释片剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1) 称取盐酸二甲双胍、无机磷酸盐、偏硅酸盐、亲水聚合物和填充剂;
(2) 在快速混合造粒机中混合步骤(1)中的原料组分;
(3) 将步骤(2)中得到的混合物与粘合剂溶液混匀,进行造粒;
(4) 将步骤(3)中得到的湿颗粒投入流化床干燥机中进行干燥整粒;
(5) 将步骤(4)中干燥后的颗粒与润滑剂进行混合;
(6) 将步骤(5)中得到的混合物进行压片以得到盐酸二甲双胍缓释片剂。
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