KR20050083750A - 위-체류성 레보도파 전달 형태 - Google Patents

위-체류성 레보도파 전달 형태 Download PDF

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Abstract

레보도파 및 카비도파레보도파 병용물의 연장된 전달을 위한 위-체류성 투여 형태를 설명한다. 상기 투여 형태는 팽창가능하며, 친수성이고, 물-투과성이며 내재적으로는 기체-비투과성인 막 내에 밀봉된 활성성분 및 기체발생제를 함유한 정제를 포함한다. 위액과의 접촉 시, 상기 막은 정제 내에서 기체발생제로부터 기체를 방출시킨 결과, 팽창된다. 팽창된 막은, 활성성분이 상부 소장에서 최적의 흡수 위치로 레보도파를 전달하는 정제로부터 방출되는 기간 동안 24 시간까지 또는 그 이상의 연장된 기간 동안 위에서 유지된다.

Description

위-체류성 레보도파 전달 형태 {GASTR0-RETENTIVE LEVODOPA DELIVERY FORM}
본 발명은 제어 방출 방식으로 상부 소장에 약물을 전달하는 레보도파의 위-체류성 제형물에 관한 것이다. 이는 또한 그의 제조 방법 및 파킨슨병 치료 방법에 관한 것이다.
파킨슨병은 골격 근육계의 운동 및 제어에 영향을 미치는 추체외로 신경계의 진행성, 퇴행성 신경 장애이다. 그의 특징적인 특성에는 떨림의 지속, 경축, 및 느릿느릿한 (bradykinetic) 움직임이 포함된다. 최근의 증거는 파킨슨병의 증후이 선조체 내의 도파민의 결핍과 연관되어 있음을 나타낸다. 도파민의 투여는 뇌-혈관장벽을 통과하지 못해 당연히 파킨슨병의 치료에 유효하지 않다. 그러나, 도파민의 대사 전구체인 레보도파는 뇌-혈관장벽을 통과하며, 추측컨대 뇌 내에서 도파민으로 전환한다. 신규한 요법이 시장에 도입되었음에도 불구하고, 레보도파는 파킨슨병으로 진단된 환자에 대해 가장 일반적인 처방 약물이 되어 왔다. 카비도파는 종종 레보도파와 병용되어 투여된다. 레보도파가 경구투여되는 경우, 이는 대뇌외 조직에서 도파민으로 빠르게 디카르복실화되어 주어진 투여량의 적은 일부만이 변하지 않고 중추신경계에 수송된다. 카비도파는 말초 레보도파의 디카르복실화를 저해하며, 자체로 뇌-혈관장벽을 통과하지 않을 뿐더러 중추신경계 내에서의 레보도파의 대사에 영향을 미치지 않는다. 그의 디카르복실화 저해 활성이 대뇌외 조직에만 한정되므로, 레보도파를 카비도파와 함께 투여하면, 레보도파가 뇌로 수송될 가능성을 더 높여준다. 카비도파는 주어진 반응을 생성하는데 필요한 레보도파의 양을 약 75% 로 감소시킨다.
레보도파를 이용한 대부분의 환자들은 그의 증후에 있어서 초기 개선을 경험한다. 그러나, 50% 이상의 환자들에게 레보도파 요법의 처음 5 년 내에 무운동증 (end-of-dose effect (wearing off)) 및 약물에 대한 반응에 심한 기복을 보이는 현상 (on-off phenomenon) 과 관련된 반응에서의 요동 (이상운동증) 이 발생한다. 전자의 경우, 레보도파의 투여량은 원래 지속되지 않는 한 지속되지 않는다. 상기 문제점은 일반적으로 투여 간격을 감소시키거나 또는 약물의 서방형 형태로 바꿔 해결할 수 있다. 약물에 대한 반응에 심한 기복을 보이는 현상 (on-off phenomenon) 에 대해서는, 환자는 기능에 있어서 광범위한 요동을 경험한다. 다시 이것은 레보도파의 더욱 빈번한 투여 또는 약물의 서방형 형태 이용으로 처치될 수 있다.
현재 이용가능한 다수의 레보도파 제품이 있다. Sinemet (Dupont) 은 파킨슨병 및 증후군 치료용으로 이용되는 레보도파 및 카보도파의 병용물이다. 이는 속방형 ("IR") 및 제어 방출형 ("CR") 제형물에 이용가능하다. SINEMET 은 3 가지의 강도의 정제 형태에서 이용가능하다; 10 mg 카비도파-100 mg 레보도파, 25 mg 카비도파-100 mg 레보도파, 및 25 mg 카비도파-250 mg 레보도파. SINEMET CR 은 2 가지 강도에서 이용가능한 서방형 형태이다: 각각 50 mg 카비도파-200 mg 레보도파, 또는 25 mg 카비도파-100 mg 레보도파. SINEMET CR 정제는, 카비도파 및 레보도파의 방출이 중합체의 침식으로 조절되는 중합체계 약물 전달계를 이용한다. 서방성 투여 형태는 상기 성분이 4- 내지 6-시간의 기간에 걸쳐 방출되도록 고안된 것이다. 서방형 형태로는, 혈장 레보도파 레벨에서 관찰되는 변동이 통상적인 제형물에서 관찰되는 것의 미만이다.
레보도파의 혈장 프로파일에서의 추가적인 연장이 통상적인 제어 방출 기술을 이용하는 것이 어렵다는 것이 밝혀졌다. 레보도파의 상기 서방형 형태 수득에 대한 한 가지 장애물은 상기 약물이 상부 소장에서만 더욱 많이 흡수된다는 점이다. 일단 상기 제어 방출 투여 형태가 흡수 부위를 지나가게 되면, 레보도파의 추가적인 생산적 흡수가 일어나지 않는다. 통상적인 SR/CR 기술을 이용해 24 시간 이상까지 레보도파의 일정한 전달 또는 서방성 혈장 수준을 제공하는 경구용 제형물이 그 전에는 달성되지 않았다. 따라서, 12-24 시간 간격에 걸쳐 활성성분의 일정한 전달을 제공하는, 레보도파 또는 카비도파-레보도파 병용물의 서방성에 대한 요구가 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 1 일 1 회 투여량을 제공하는 레보도파, 및 카비도파-레보도파 병용물의 위-체류성 투여 형태를 제공한다. 본 발명은 6-24 시간 이상까지의 시간의 기간 동안 위에서 투여 형태 체류를 달성하는 본원에 기재된 위-체류성 기술 (GRS) 에 의존한다. 상기 투여 형태는, 24 시간 이상까지 상부 소장, 약물 흡수의 최적 위치로 레보도파가 지속, 제어 전달되도록 하여, 레보도파의 투여 빈도 감소 및 일정한 약동학적 프로파일을 제공한다. 또한, 최적 흡수의 위치에서의 투여 형태의 지속된 체류로 제공되는 증강된 생물이용능 (bioavailability) 은 투여 요구량 감소를 제공할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 한 국면은 경구투여용 레보도파의 위-체류성 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 제공하며, 상기 투여 형태는 (a) 치료 유효량의 위액과 접촉시 이산화탄소를 방출할 수 있는 레보도파, 결합제 및 약제학적으로 허용가능한 기체발생제를 포함하는 정제, 및 (b) 상기 정제를 둘러싼, 팽창가능하며, 친수성이고, 물투과성이면서 실질적으로 기체 비투과성인 막을 포함하는데, 상기 막이 위즙과의 접촉시 기체발생제로부터의 이산화탄소 방출의 결과로 팽창함으로써 상기 투여 형태가 너무 커져서 환자의 유문괄약근을 통과하지 못하게 된다. 임의로는, 상기 투여 형태는 위액과의 접촉시 곧 붕괴하는 커버 내에서 유지된다. 레보도파에 추가하여, 상기 정제는 레보도파의 증강된 이용능을 제공하기 위해 유효량의 카비도파 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 유동화제, 윤활제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 국면은 레보도파의 위-체류성 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 (a) 레보도파, 결합제 및 약제학적으로 허용가능한 기체발생제를 포함하는 정제의 형성함, (b) 팽창가능하며 친수성인 물투과성이면서 실질적으로 기체 비투과성의 막을 이용하여 상기 정제를 둘러쌈, 및 (c) 밀봉된 막 내로부터의 기체의 탈출을 지연시키는 막의 밀봉을 포함한다. 추가적인 임의의 단계에는, (d) 위액과의 접촉시 곧 붕괴되는 커버 내로의 상기 막-밀봉 정제의 캡슐화가 포함된다.
본 발명의 추가적인 측면은, 상기 레보도파의 위-체류성 투여 형태를 치료가 필요한 환자에게 경구투여하여 레보도파의 서방성 투여량으로 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 파킨슨병을 앓는 환자는 본 발명의 치료 방법으로 이익을 볼 것이다.
도 1 은 본 발명의 위-체류성 투여 형태의 특정 구현예의 제조의 흐름도를 나타낸다. 상기 제형물은 방사뉴클레오티드인 사마륨 옥시드 (Samariurm Oxide) 를 함유하여, 인간 지원자에게 투여한 후 섬광계수법을 이용하여 투여 형태의 위장관 이동의 측정을 가능하게 한다.
도 2 는 정제 제형물 19 (과립 제형물 9) 의 정제를 함유하는 파우치에 대한 시험관내 용해 프로파일이다. 가상 위액 중 파우치에서 방출된 레보도파 (흑색 마름모) 또는 카비도파 (회색 정사각형) 의 백분율은 시간의 함수로서 나타난다. 나타난 결과는 2 개의 분리된 용해에 관한 것이다 - 하나는 0 내지 8 시간 및 24 시간 째의 시점에서 측정되었고, 다른 하나는 10 내지 34 시간 사이의 시점에서 측정되었다. 상기 측정값은 동일한 곡선 상에 플롯팅되어 있다.
도 3 은 정제 제형물 20 (과립 제형물 10) 의 정제를 함유하는 파우치에 대한 시험관내 용해 프로파일이다. 가상 위액 중 파우치로부터 방출된 레보도파 (흑색 마름모) 또는 카비도파 (회색 정사각형) 의 백분율이 시간의 함수로서 나타난다. 나타난 결과는 2 개의 분리된 용해에 관한 것이다 - 하나는 0 내지 8 시간 및 24 시간 째의 시점에 측정된 것이며, 다른 하나는 10 내지 34 시간 사이의 시점에 측정된 것이다. 상기 측정값은 동일한 곡선 상에 플롯팅되어 있다.
도 4 는 정제 제형물 21 (과립 제형물 11) 의 정제를 포함하는 파우치에 대한 시험관내 용해 프로파일이다. 가상 위액 중 파우치로부터 방출된 레보도파 (흑색 마름모) 또는 카비도파 (회색 정사각형) 의 백분율이 시간의 함수로서 나타난다. 나타난 결과는 2 개의 분리된 용해에 관한 것이다 - 하나는 0 내지 8 시간 및 24 시간 째의 시점에 측정된 것이며, 다른 하나는 10 내지 34.5 시간 사이의 시점에 측정된 것이다. 상기 측정값은 동일한 곡선 상에 플롯팅되어 있다.
도 5 는 상기 투여 형태의 4 가지 상이한 제형물에 있어서의 경시적 레보도파의 방출을 나타내는 용해 프로파일의 비교이다: 회색 마름모 - 정제 제형물 19; 온선이 있는 흑색 삼각형 - 정제 제형물 20; 점선이 있는 흑색 삼각형 - 정제 제형물 21; 회색 사각형 - 과립 제형물 12 (정제).
도 6 은 4 개의 상이한 투여 형태로부터의 카비도파의 방출의 유사한 비교 프로파일이다: 뚫린 원 - 정제 제형물 19; 온선이 있는 뚫린 원 - 정제 제형물 20; 점선이 있는 X - 정제 제형물 21; 회색 사각형 - 과립 제형물 12 (정제).
도 7 은 가상 위액 내에서의 시각적 관찰을 근거로 한 0 내지 3 범위의, 정제 제형물을 함유하는 파우치의 경시적인 상대적인 팽창이다. 0 의 등급은 파우치가 팽창되지 않음을 나타내며, 1 은 팽창 시작을 나타내며, 2 는 거의 팽창된 것을 나타내며, 3 은 완전히 팽창되었음을 나타낸다.
도 8 은 과립 제형물 12 가 있는 정제를 함유하는 파우치의 부피에 있어서의 경시적 팽창이다.
본 발명은 레보도파를 필요로 하는 환자에게 경구투여용 레보도파의 위-체류성 투여 형태를 제공하며, 상기 투여 형태는 (a) 치료 유효량의 레보도파, 결합제 및 위즙과의 접촉시 이산화탄소를 방출할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 기체발생체를 포함하는 정제, 및 (b) 상기 정제를 둘러싼, 팽창가능하며 친수성이고, 물투과성이나 실질적으로 기체 비투과성인 막을 포함하며, 상기 막은 위즙과의 접촉 시 기체발생제로부터의 이산화탄소 방출의 결과로서 팽창하여, 상기 투여 형태가 너무 커져서 일정 시간 동안 환자의 유문괄약근을 통과할 수 없게 된다. 상기 위-체류성 투여 형태는 임의로는 위액과의 접촉시 곧 붕괴되는 커버링과 함께 제공된다.
본 발명의 한 구현예는, 경질 겔라틴 건식 충전 캡슐 내에서 캡슐화된 기체 발생 팽창계로서 나타낼 수 있다. 위액과의 접촉시, 캡슐은 용해되어, 발포성의 속도 조절 부형제와 제형화된 활성성분 레보도파를 함유하는 막 파우치 (예를 들어, 규격이 약 25 mm ×25 mm) 를 방출한다. 물 또는 위액이 파우치에 침투하는 경우, 이산화탄소는 정제로부터 유리되어 파우치가 약 20 ㎖ 까지의 부피로 팽창하도록 한다. 기체-충전 파우치는 수상 위에 뜰 수 있고, 이것이 유문괄약근으로 통과하기에는 너무 커서 위 내에 있게 된다. 파우치의 팽창은 점진적인 과정이며, 이산화탄소는 정해진 시간 간격에 걸쳐 방출되어 팽창을 유지한다. 전형적으로는, 상기 파우치는 약 8-12 시간의 기간 동안 팽창되어 유지하며, 24 시간 이상까지 팽창되어 유지할 수 있다. 팽창 기간은 또한 위 체류 시간을 반영한다. 위 내에서의 그의 팽창 시간 동안, 정제 내에 존재하는 레보도파 및 카비도파는 파우치의 막을 통해 바람직하게는 확산되어 주변 체액내로 서서히 방출된다. 위즙은 언제나 추가로 수송되기 때문에, 활성성분은 계속적으로 또, 연장된 기간에 걸쳐 십이지장 내로 통과하며, 거기에서 연장된 기간에 걸쳐 흡수된다. 따라서, 본 발명에 따른 위-체류성 형태는 균일한 흡수와 함께 레보도파 및 카비도파의 지속적인 방출을 보장한다. 일단 기체 발생 제형물이 고갈되면, 상기 파우치는 수축되어 평평해지며, 유문을 통과할 정도로 유연하게 되어 위로부터 비워진다.
본 발명의 위-체류성 투여 형태는, 상부 소장 내의 최적 흡수 위치에 직접적으로 상대적으로 일정한 레벨에서 활성 레보도파의 서방을 제공하므로 파킨슨병을 앓는 환자 치료에 특히 유익하다.
본 발명의 목적을 위한 "정제" 는, 과립화, 가압 또는 성형 방법으로 제조된, 적합한 희석제의 존재 또는 부재 하에 약물 물질을 함유하는 임의의 고체 약제학적 투여 형태를 포함하며, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐, 과립, 필 및 펠렛을 또한 포함한다.
용어 "위액" 및 "위즙" 은 통틀어 호환되어 이용되며, 물 및 분비물을 포함하는, 위의 내재 유체 배지를 의미한다. "가상 위액" 은, 위 내 물질의 화학적 또는 생물학적 거동을 평가하기 위해 고안된 실험에서의 진정한 위액에 대한 유용한 대체물을 제공하는 것으로 일반적으로 인식되는 임의의 유체를 의미한다. 한 가지 상기 가상 위액은 수성 0.1 N HCl, pH 1.2 이다. 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위를 통틀어 이용되는 용어 "위액" 또는 "위즙" 은 진정한 (즉, 내재성의) 위액 또는 가상 위액을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "위-체류성 형태" 는 바람직하지 않게 높은 초기의 투여량을 회피하면서 통상적인 투여 형태, 예컨대 시판 정제 또는 캡슐에 비해 활성성분의 서방을 유효하게 하며, 상기 방출이 비교적 긴 기간에 걸쳐 유효하고, 위 내에서 투여 형태의 연장된 유지에 의해 치료 유효 레벨에서 제어되는 투여 형태를 의미한다.
본 발명의 위-체류성 투여 형태의 정제 성분은, 활성성분으로서의 레보도파, 결합제 및 약제학적으로 허용가능한 기체발생제를 포함한다. 정제 성분은 임의로는 상기 활성성분인 레보도파와 병용된 카비도파를 포함한다. 정제 성분은 추가적으로 적합한 희석제, 유동화제, 윤활제, 산성화제, 안정화제, 팽창제 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
활성
본 발명의 위-체류성 투여 형태 중의 활성성분은 레보도파로, 다양하게 공지되어 있는데, 특히 L-도파; β-(3,4-디히드록시페닐)-α-알라닌; 또는 2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산으로서 공지되어 있다. 레보도파는 활성성분으로서 단독으로 이용될 수 있거나, 또는 카비도파 (S-α-히드라지노-3,4-디히드록시-α-메틸벤젠프로판산 모노히드레이트) 와, 레보도파 대 카비도파의 중량비를 약 20 대 1 내지 약 2 대 1, 바람직하게는 약 10 대 1 내지 약 2 대 1, 가장 바람직하게는 약 5 대 1 내지 약 3 대 1, 특히 약 4 대 1 의 중량비로 병용될 수 있다. 레보도파는 시판되어 입수가능하며, 그의 합성은 각종 출판물, 예를 들어 [Yamada 등, Chem. Pharm. Bull., 10: 693 (1962)] 및 U.S. 특허 제 4,962,223 및 그의 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다. 레보도파의 공지된 치료 용도에는, 특발성 및 포스텐세팔릭 (postencephalic) 파킨슨병, 각종 추체외로 신경병증, 및 우울증의 치료를 포함한다. 카비도파는 시판되어 입수가능하다. 파킨슨병 치료를 위한 레보도파-카비도파 병용물은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 US 특허 제 4,900,755 호에 기재되어 있으며, 시판되어 입수가능하다 (예를 들어, SINEMET).
정제 성분은 활성성분인 레보도파를 치료 유효량으로 함유한다. 파킨슨병 치료를 위한 레보도파의 투여 당 치료 유효량은 약 100 내지 약 400 mg/투여량이다. 전형적으로, 레보도파는 전체 정제 중량의 10% 내지 약 50% 의 양, 바람직하게는 약 15% 내지 약 40% 의 양으로 존재한다. 일반적으로, 레보도파의 상기 양은 투여 형태 당 레보도파 약 100 mg 내지 250 mg 으로 제공되며, 상기 양은 바람직한 단위 투여량 범위이다. 다른 치료 유효 투여량은 제약 또는 의학 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 존재하는 경우, 카비도파는 상기 논의된 중량비로 포함될 것이다. 전형적으로, 카비도파는 전체 정제 중량의 약 3% 내지 약 8% 로 존재할 것이다.
결합제
상기 위-체류성 투여 형태의 정제 성분은 활성성분 (즉, 레보도파 또는 레보도파 및 카비도파의 병용물), 기체발생제 및 결합제를 포함한다. 결합제 (습윤제로도 지칭됨) 는, 정제가 형성 후 온전하게 유지되도록 보장하는, 정제 제형물의 응집을 개선하기 위해 이용되는 제제이다. 본 발명에 이용되기에 적합한 결합제에는, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 3350), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, Myrj), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (예를 들어, Precirol AT05), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 글리세릴 베헤네이트 (예를 들어, Compritol 888), 스테아로일 마크로골-32-글리세리드 (예를 들어, Gelucire), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를 들어, Lutrol 또는 Pluronics), 전분, 겔라틴, 당, 예컨대 락토오스, 수크로스 및 몰라스 (molass), 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로스 및 왁스가 포함된다. 특히 바람직한 결합제에는 Myrj52 (특히, Myrj52P 또는 Myrj52FL), Lutrol F68, Compritol 888, Gelucire 50/13, PEG 3350, Precirol AT05 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다.
결합제는 최종 정제 형태에 응집성을 제공하는 유효량으로 정제 성분 중에 존재한다. 결합제의 적절한 양은 약제 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 특히 이용되는 특별한 결합제 및 정제의 제조 방법에 좌우될 것이다. 전형적으로는, 상기 결합제는 정제 중에 전체 정제 중량의 약 8% 내지 약 15% 의 양으로 존재한다.
기체발생제
기체발생제는 위즙과의 접촉 시, 막 구성원의 팽창을 야기하는 이산화탄소를 발생시키기 위해 정제 성분에 포함된다. 적합한 기체발생제는, 예를 들어 체액 또는 그에 존재하는 수소 이온의 작용 하에 상기 기체 자체를 유리시키는 고체이다. 상기 기체발생제는, 예를 들어 이산화탄소를 방출할 수 있는 것이며, 이에 제한되지 않지만 약제학적으로 허용가능한 탄산의 1 가- 및 2 가-염기성 염, 예를 들면 탄산수소 알칼리금속 또는 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 암모늄 카르보네이트가 포함된다.
탄산의 상기 1 가- 또는 2 가-염기성 염은 특히 탄산수소나트륨 (나트륨 비카르보네이트) 또는 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 나트륨 글리신 카르보네이트 또는 이들의 혼합물이다. 이산화탄소의 발생을 증가시키기 위해서, 발포성 혼합물에 통상적으로 이용되는 산 성분, 예를 들어 인산이수소 나트륨 또는 인산수소이나트륨, 나트륨 타르트레이트, 나트륨 아스코르베이트 또는 나트륨 시트레이트가 상기 언급된 카르보네이트에 첨가될 수 있다. 또한, 이산화탄소 기체를 발생시킬 수 있는 효모도 적합하다. 효모, 예를 들어 빵 효모가 이용되는 경우, 필요한 영양원, 예를 들어 글루코스를 제형물에 첨가한다. 바람직하게는, 본 발명에서 기체발생제는 탄산수소나트륨일 것이다.
기체발생제는 전형적으로는 전체 정제 중량에 대해 약 30% 내지 약 82% 의 양으로 존재할 것이다. 바람직하게는, 기체발생제는 전체 정제 중량의 약 40% 내지 약 82% 로 존재한다.
다른 제제들
상기 활성성분, 결합제 및 기체-발생제에 부가하여, 상기 정제 성분은 하나 이상의 희석제, 유동화제, 윤활제, 산미료, 팽창제, 계면활성제 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 또한 포함할 수 있다. 희석제는 오직 소량의 활성성분이 존재할 때 혼합물의 부피를 증가시켜 정제를 과립, 압축 또는 몰딩하기에 실용적인 크기로 만들기 위해 첨가되는 물질이다. 적합한 희석제는 락토스, 셀룰로스, 건조 전분, 분말 슈가, 인산이칼슘, 황산 칼슘, 염화나트륨, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨을 포함하고; 바람직한 희석제는 락토스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로스 및 전분이다. 유동화제 (또는 유동-향상제)는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시키는 물질이다. 일반적으로 이용되는 유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산 마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘 및 탈크 (talc) 를 포함한다. 본 발명에서 유용한 유동화제는 상기 일반적으로 이용되는 유동화제를 포함하고 바람직한 유동화제는 아에로실 200 (Aerosil 200), 콜로이드성 이산화규소이다. 윤활제는 다이 및 펀치의 표면에의 정제 물질의 부착 방지, 입자간 마찰 감소, 다이 구멍으로부터 상기 정제의 방출 촉진 및 어떤 경우에, 정제 과립의 유속 향상을 포함하여 본 발명의 정제 성분의 제조에서 많은 기능을 갖는 물질이다. 일반적으로 이용되는 윤활제는 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 스테아린산, 모노스테아린산글리세린, 팔미토스테아린산글리세린, 수소화된 식물유, 수소화된 피마자유, 광 미네랄 오일, 안식향산 나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다. 임의의 상기 일반적으로 이용되는 윤활제는 본 발명의 이용에 적합하다. 바람직하게는, 스테아린산마그네슘이 윤활제로서 이용된다. 산미료는 상기 탄산수소나트륨으로부터 이산화탄소의 방출을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 일반적으로 이용되는 산미료는 시트르산, 푸마르산, 말산 및 타르타르산을 포함한다. 단일의 물질이 상기 설명된 하나 이상의 목적을 수행할 수 있다는 것은 상기로부터 명백할 것이다.
팽창제
상기 기체-발생제에 부가하여, 상기 물질의 활동을 강력하게 하기 위해 약학적으로 허용가능한 친수성 팽창제, 예를 들어 부분적으로 에테르화된 셀룰로스 유도체, 전분, 수용성, 사슬형 또는 고리형 폴리-N-비닐아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 상기 보조제들의 혼합물을 이용하는 것이 또한 가능하다. 특정 구현예에서, 상기 친수성 팽창제는 또한 결합제로서 수행할 수 있다.
친수성, 부분적으로 에테르화된 셀룰로스 유도체는, 예를 들어, 1 초과 3 미만의 평균 몰치환도(MS) 및 약 100 내지 5000의 평균 중합도를 갖는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다.
상기 치환도는 글루코오스 단위 당 저급 알콕시기에 의한 히드록시기의 치환의 측정치이다. 상기 평균 몰치환도(MS)는 평균값이고 상기 중합체 중 글루코오스 단위 당 저급 알콕시기의 수를 나타낸다.
평균 중합도(DP)도 마찬가지로 평균값이고 상기 셀룰로스 중합체 중 글루코오스 단위의 평균수를 나타낸다.
셀룰로스의 저급 알킬 에테르는, 예를 들어, 셀룰로스 쇄를 형성하는 글루코오스 단위의 히드록시메틸기(1차 히드록시기) 및 임의로 2차 및 3차 히드록시기에서 C1-C4 알킬기, 특히 메틸 또는 에틸에 의해, 또는 치환된 C1-C4 알킬기, 예를 들어 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 카르복시메틸 또는 2-카르복시에틸에 의해 치환되는 셀룰로스 유도체이다.
셀룰로스의 적합한 저급 알킬 에테르는 특히 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시프로필셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(염의 형태, 예를 들어 나트륨염 형태) 또는 메틸카르복시메틸셀룰로스(마찬가지로 염의 형태, 예를 들어 나트륨염 형태)이다.
친수성 팽창제로 이용하기에 적합한 전분은, 예를 들어, 약 15 내지 20 % 아밀로오스(약 50,000 내지 200,000의 몰질량) 및 80 내지 85 % 아밀로펙틴(약 100,000 내지 1,000,000의 몰질량)의 혼합물, 예를 들어 쌀, 밀 또는 감자 전분, 및 또한 부분적으로 합성된 아밀로펙틴, 예를 들어 카르복시메틸아밀로펙틴 나트륨, 및 알긴산 형태의 알기네이트이다.
수용성, 사슬형 또는 고리형 폴리-N-비닐아미드는, 예를 들어, 폴리-N- 비닐-메틸아세트아미드, 폴리-N-비닐에틸아세트아미드, 폴리-N-비닐메틸프로피온아미드, 폴리-N-비닐에틸프로피온아미드, 폴리-N-비닐메틸이소부틸아미드, 폴리-N-비닐-2-피롤리돈, 폴리-N-비닐-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-ε-카프로락탐, 폴리-N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈 또는 폴리-N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, 특히 약 10,000 내지 360,000의 평균 몰질량을 갖는 폴리-N-비닐피롤리돈, 예를 들어 등록상표 Kollidon (BASF)로 얻을 수 있는 폴리비닐피롤리돈이다.
적합한 폴리비닐 알콜은 약 15,000 내지 250,000의 평균 몰질량 및 약 70 내지 99 %의 가수분해도를 갖는다. 바람직한 폴리비닐 알콜은 약 70 내지 88 %의 가수분해도(부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜)를 갖는 것, 예를 들어 MOWIOL 3-83, 4-80, 4-88, 5-88 또는 8-88에 의해 표시되는 등록상표 Mowiol®(Hoechst)로 얻을 수 있는 폴리비닐 알콜이다.
팽창제로서 이용될 수 있는 수용성 폴리아크릴레이트는 약 8.6×105 내지 1.0×106의 평균 분자량을 갖는다. 상기 폴리아크릴산 쇄는 다수 또는 소수의 짧은 측쇄를 갖고, 따라서 상이한 분자량을 갖을 뿐만 아니라, 이러한 면에서 각각의 상업 형태가 상이하다. 상업 형태 Carbopol®(Goodrich), 예를 들어 CARBOPOL 934 P 또는 CARBOPOL 940의 중화된(예를 들어 희석된 수성 수산화나트륨 용액으로) 폴리아크릴산 유도체들이 바람직하다.
적합한 폴리메타크릴레이트도 마찬가지로 팽창할 수 있고 1.0×106 초과의 평균 분자량을 갖는다. 이용될 수 있는 바람직한 상업 형태는 Eudragit® 형태, 예를 들어 EUDRA-GIT L 또는 EUDRAGIT S (Roehm GmbH)의 메타크릴산의 중합체 및 메타크릴산 에스테르이다.
적합한 폴리에틸렌 글리콜은 약 4000 내지 6000의 평균 분자량을 갖는다. 약학적-품질 상업 형태, 예를 들어 Lutrol®(BASF), Polydiol®, Polywachs® Huels), Polyglykol®, Lanogen®(Hoechst), Carbowax®(Union Carbide), Plurocol®(Wyandotte) 또는 Tetronic® (Kuhlmann) 과 같은 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다.
적합한 친수성 팽창제는 또한 동종중합체, 예를 들어 5,000 내지 5,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리히드록시알킬 메타크릴레이트, 음이온성 또는 양이온성 히드로겔, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물, 약하게 가교된 한천과의 혼합물에 메틸셀룰로스로 이루어진 팽창가능제, 또는 말레산 무수물 및 스티렌의 미세 입자상 공중합체의 분산에 의해 생성될 수 있는 수-팽창가능 중합체, 또는 트라가칸트, 겔라틴 또는 팽창가능한 이온 교환 수지이다
팽창가능 이온 교환제는 스티렌-디비닐벤젠을 기재로, 예를 들어, 산성기, 예를 들어, 술폰산기 또는 이의 염 형태를 갖는 공중합체 수지이다. 이러한 공중합체 수지는 가교제로서 디비닐벤젠과 스티렌의 공중합반응으로 수득되는 가교된 스티렌 중합체로 이루어진다. 통상적 유도체화 반응, 예를 들어 술폰화 반응은 산성기, 예를 들어 술포기를 상기 구조 내로 혼입하는 데 이용된다. 이러한 수지들의 제조 및 특성은 공지되어 있다. [Ullmanns Enzyklopadie der Technischen Chemie, 4th Edition, Vol. 13, pp. 279 ff.,] 및 [Kirk-Othmer, Encyclopaedia of Chemical Technology, J. Wiley, Vol. 13, pp. 678 ff] 의 논문, 및 그 안에 인용된 다수의 문헌 참조들을 참조한다.
바람직한 이온 교환 수지는 상업적으로 이용가능하고 약학적 제형물 내에서 이용될 수 있는, 스티렌디비닐벤젠을 기재로, 4급 암모늄기 또는 술폰산기를 가진 것들, 예를 들어 Rohm and Haas 사에 의해 등록상표 Amberlite® IRP-69로 판매되는 수지이다.
계면활성제
상기 정제 성분은 또한 현재 경구 투여 형태, 예를 들어 정제의 제조에 이용되는 상업적 약학 제형 부가물들, 예를 들어 계면-활성 물질들, 예를 들어 소위 계면활성제, 예를 들어 알킬 술페이트 형태, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 술페이트, n-테트라데실 술페이트, n-헥사데실 술페이트 또는 n-옥타데실 술페이트, 알킬 에테르 술페이트, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 술페이트, n-테트라데실옥시에틸 술페이트, n-헥사데실옥시에틸 술페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 술페이트, 또는 알칸술포네이트, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸술포네이트, n-테트라데칸술포네이트,n-헥사데칸술포네이트 또는 n-옥타데칸술포네이트의 음이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.
적합한 계면활성제는 또한 지방산/폴리히드록시 알콜 에스테르 형태, 예를 들어 오르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 지방산/폴리히드록시 알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 첨가생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜/지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 Pluronics(BWC) 또는 Synperonic(ICI) 형태의 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 미리스테이트 및 그의 축합 생성물, 또는 약 2,000 내지 100,000의 중합도를 갖는 에틸렌 옥시드 동종중합체, 예를 들어, 등록상표 Polyox® (Union Carbide)로 공지된 비이온성 계면활성제이다.
정제 제조
정제 성분은 임의의 전통적 정제제조 방법, 예를 들어, 혼합, 건조 과립, 습식 과립, 융해 과립, 유동층 과립, 직접압축, 몰딩, 또는 압출 성형에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제 성분은 유동상 과립, 용융 과립 또는 직접압축법을 이용하여 제조된다.
전형적으로, 본 발명의 위-체류성 투여 형태로 이용되는 정제의 제조에, 적절한 양의 레보도파, 카비도파 (적용가능한 경우), 기체발생제 (전형적으로 나트륨 비카르보네이트) 및 결합제를 고전단 혼합기에서 단시간 동안 혼합한다. 상기 혼합물을 상기 결합제의 용융 온도 초과 약 5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도까지 가열한다. 다음, 상기 가열된 혼합물이 블렌딩되고 과립화되고 분쇄되어 상당히 균질한 크기(약 1.0 mm 이하)의 입자들을 수득한다. 상기 과립들을 유동화제(바람직하게는 아에로실 200 (Aerosil 200)) 및 윤활제(바람직하게는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합한다. 상기 혼합물은 전통적 정제제조 방법에 의해 정제로 형성된다.
대신, 상기 기체발생제 및 소르비톨/만니톨과 같은 희석제를 유동상 기계내에서 혼합하고, 결합제 용액을 상기 혼합물에 분무한다. 상기 물질은 가열에 의해 건조되고, 냉각되고 레보도파, 카비도파(적용가능한 경우), 유동화제 및 윤활제와 블렌딩된다. 정제들은 전통적 정제제조 방법을 이용하여 상기 과립들로부터 형성된다.
상기 정제는 경구 투여 및/또는 위-체류성 투여 형태 제조가 쉽도록 적합한 임의의 편리한 형태 및 크기로 될 수 있다. 전형적으로, 상기 정제는 원형, 편평, 사각-가장자리 또는 타원형일 것이고 상기 파우치의 최장 내부 치수보다 전형적으로 약 5 mm 짧을 것이다. 통상적으로, 상기 정제는 그의 최장 치수가 20 mm 이하일 것이다. 상기 막 파우치의 첨가 및 임의의 커버링 전에, 상기 정제의 총중량은 통상적으로 약 250 mg 내지 약 2500 mg로 다양할 것이고, 바람직하게는 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 다양할 것이다.
팽창가능 막
적용 위치에서 팽창가능하고 체액으로 투과가능한 상기 친수성 막은 기체발생제에 의해 발생된 기체에 대해 실질적으로 기체 비투과성인 플라스틱 또는 왁스-형, 약학적으로 허용가능한 중합물질로 이루어진다. "실질적으로 기체 비투과성" 은 상기 정제 성분에 함유된 상기 기체발생제로부터의 적당한 시간 동안의 기체 생성시 막 봉지 또는 파우치의 팽창이 가능하도록 막을 통한 기체의 흐름이 충분히 저해받는 것을 의미한다. 이것의 친수적 특성 때문에, 상기 막은 확산 또는 임의로 삼투압을 이용함으로써, 체액, 예를 들어 위액을 흡수할 수 있고, 상기 정제 성분에 함유된 레보도파의 조절된 양의 지연되고 연속적인 방출에 영향을 줄 수 있다.
팽창가능한 친수성 막에 적합한 플라스틱 또는 왁스-형 중합물질들은 예를 들어 친수성 호일, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸- 또는 에틸-셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸- 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스, 메틸- 또는 에틸히드록시프로필셀룰로스 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 알콜의 혼합물, 프탈산 무수화물/폴리히드록시 알콜에 기재한 수지, 우레탄, 폴리아미드, 셸락 등의 호일을 포함한다.
특히 바람직한 것은 92 % 초과, 특히 97 % 초과의 가수분해도를 갖는 폴리비닐 알콜(완전히 가수분해된 폴리비닐 알콜), 예를 들어 MOWIOL 4-98, 10-98, 20-98, 28-99, 56-98 및 66-100, PVAU228-08 과 같은 MOWIOL 의 98 시리즈이다. 특히 바람직하게는 MOWIOL 28-99 및 PVAU228-08이다.
이러한 물질들에 부가물, 예를 들어 막의 탄성력을 향상시키는 가소제, 예를 들어 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜/지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 등을 추가로 첨가하는 것이 가능하다. 첨가되는 가소제의 양은 상기 투여 형태의 전체 중량을 기재로 약 0.01 내지 60 중량%이다. 바람직하게는, 10 내지 30 중량/중량%, 가장 바람직하게는 20 %의 글리세롤이 가소제로서 이용된다.
한 구현예에서, 팽창가능 막은 폴리비닐 알콜 및 첨가제, 예를 들어 가소제, 예를 들어 글리세롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트의 균질 혼합물을 제조함으로써, 임의로 가열된 물에 용해시키고 증발시켜 적당한 두께, 예를 들어 100 mm의 층을 형성함으로써, 또는 수중 폴리비닐 알콜의 용액(첨가제 없이)을 증발시킴으로써 생성된다. 임의로 가소제, 예를 들어 글리세롤의 첨가와 함께, 폴리비닐 알콜, 특히 97 % 초과의 가수분해도를 갖는 폴리비닐 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜/지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트의 수성 용액의 증발 후에 수득할 수 있는 상기 필름 또는 호일은 고도의 신장성으로 구별된다. 약 40 내지 85 % 폴리비닐 알콜, 0 내지 40 % 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 10 내지 30 % 글리세롤을 함유하는 수성 용액의 증발 후 수득될 수 있는 필름형 잔여물은 특히 유리한 특성을 가진다. 상기 필름은 특히 우수한 신장성에 의해 구별된다. 상기 필름은 쉽게 절단되어 각 정제 성분을 수용하는 파우치 또는 봉지로 형성되거나 상기 정제 성분을 싸는 시트로서 이용될 수 있거나 여러 시트의 막 필름은 상기 정제 성분들을 끼워넣는 데 이용될 수 있다.
임의의 커버링
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 위-체류 형태는 상기 정제 성분 및 막성분을 둘러싸거나 함유하고, 적용 부위에서 체액의 활동 하에 곧 붕괴되고, 필름 코팅, 또는 바람직하게는 캡슐 형태의 커버링으로 이루어진 커버링으로 제공될 수 있다.
적합한 필름 코팅은 활성성분의 방출을 오직 조금만 지연시키거나 전혀 지연시키지 않는다. 약 20 ㎛ 내지 약 150 ㎛ 두께의 수용성 필름 코팅이 바람직하다. 적합한 필름 코팅 물질은 특히 수용성 셀룰로스 유도체, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물, 셸락과 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물, 폴리비닐 아세테이트 또는 이의 공중합체와 폴리비닐피롤리돈, 또는 수용성 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 수불용성 에틸셀룰로스의 혼합물이다. 상기 코팅제는 목적하는 경우 다른 보조제, 예를 들어 탈크, 습윤제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예를 들어 응용을 용이하게 하기 위해), 또는 색소(예를 들어 식별목적)와의 혼합물에 이용될 수 있다. 상기 성분들의 용해도에 따라, 상기 코팅은 수성 용액 또는 유기용액(예를 들어 유기 용매 중 셸락 또는 에틸셀룰로스의 용액) 내에서 적용된다. 수성 분산에 이용되는, 자체로 수불용성인 아크릴레이트, 예를 들어 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체와 수용성 보조제, 예를 들어 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다.
필름형 코팅을 이용하는 대신, 본 발명에 따른 상기 위-체류성 형태가 캡슐 형태의 커버링과 함께 제공될 수 있다. 고수용성 및/또는 팽창성을 갖는 경질 겔라틴 캡슐이 바람직하다. 정제들을 둘러싼 상기 막을 수용하기 위하여, 크기 000, 크기 00 및 크기 0 건조-충전 캡슐이 바람직하다.
현재, 상기 커버링은 바람직하게는 건조-충전 캡슐, 더욱 바람직하게는 경질 겔라틴 건조-충전 캡슐이다.
위-체류성 형태의 제조
하나의 관점에서, 본 발명은 레보도파의 위-체류성 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 레보도파, 결합제 및 약학적으로-허용가능한 기체발생제를 포함하는 정제의 형성, 상기 정제를 팽창가능하며, 친수성이고, 물-투과성이며, 실질적으로 기체 비투과성인 막으로 둘러싸기, 및 밀봉된 막 내로부터 기체의 누출을 지연시키기 위한 막의 밀봉을 포함한다.
임의로, 상기 방법은 위액과의 접촉시에 곧 붕괴되는 커버링 내에서 상기 밀봉된 막을 캡슐화하는 추가적 단계를 포함한다.
상기에 설명된 바와 같이, 상기 정제 성분은 임의의 편리한 정제제조 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 이러한 방법들은 선행 기술 분야에서 널리 공지되어 있고, 예를 들어 [Remington : the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. 1995 Mack Publishing Co. Easton Pa] 에 기술된다.
본 발명의 위-체류성 투여 형태에서, 상기 정제 성분은 팽창가능한 막성분에 의해 둘러싸일 것이다. 상기 막은 상기 정제를 모든 면에서 둘러싸고 상기 정제 내에 함유된 기체발생제에 의해 발생된 기체의 누출을 지연시키기 위해 밀봉된다. 이 둘러쌈은 다양한 방법으로 성취될 수 있다. 상기 막은 상기 정제 성분을 삽입하기에 충분히 큰 개구를 갖는 전형성된 봉지 또는 파우치일 수 있다. 상기 정제의 삽입 후, 상기 개구는 적절한 수단, 예를 들어 가열 및/또는 압력에 의해 밀봉된다. 대신, 상기 막은 예를 들어 상기 정제를 완전히 둘러싸는 정제상에서 코팅으로서, 상기 정제 둘레에 형성되거나, 상기 정제 성분을 둘 이상의 분리된 막물질의 층 사이에 끼워넣거나 또는 하나의 막층으로 상기 정제를 싸고, 열 및/또는 압력으로 상기 정제 둘레의 막층들을 함께 밀봉시킴으로써 형성될 수 있다. 전형적으로, 상기 정제 성분을 둘러싼 상기 막 파우치는 상기 정제 성분 수용의 필요와 일관하여 가능한한 작을 것이고, 위에서 충분한 팽창의 투여 형태를 제공할 것이다.
언급된 바와 같이, 상기 친수성 막은 전형적으로 그 안에 상기 정제 성분이 삽입될 수 있는 봉지 또는 파우치의 형태로 제조된다. 이러한 파우치 또는 봉지는 본원에 기술된 바와 같이 제조된 막필름으로부터 쉽게 제조된다. 상기 정제의 삽입 후, 상기 정제 성분 중 기체발생제에 의해 발생된 기체의 누출을 지연시키기 위해 상기 파우치는 상기 정제 주위에 밀봉될 수 있다. 상기 봉지 또는 파우치는 임의의 편리한 형태일 수 있고, 전형적으로 직사각형 또는 원형일 것이다. 전형적으로, 부풀지 않은 막 봉지 또는 파우치는 최장 치수가 약 20 내지 25 mm이고 수용되어야 하는 상기 정제 성분의 크기에 따라서 더 작아질 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 막 필름은 파우치로 전형성되지 않을 것이고, 상기 정제를 둘(또는 그이상)의 막층 사이에 끼워넣음으로써 또는 단일 층을 상기 정제 위로 접음으로써 상기 정제 성분을 둘러싸는 필름층으로서 이용될 것이다. 상기 막층들은 상기 정제를 둘러싼 모든 면에서 밀봉될 것이고 상기 투여 형태를 생산하기 위해 밀봉을 따라 절단될 것이다. 다수의 투여 형태들이 다수의 정제들을 수용하는데 충분히 큰 막층을 이용하고, 상기 정제들 사이에서 상기 막층들을 밀봉하고, 상기 투여 형태를 생산하기 위해 상기 밀봉된 막을 절단함으로써 이러한 방법으로 동시에 생성될 수 있다.
정제 성분이 또한 하나 혹은 여러개의 팽창할 수 있는 투과가능 물질을 커버링함으로써 둘러싸이는 것이 가능하다. 이러한 다층 배열로, 레보도파의 제형, 또는 상기 제형의 구성 성분, 예를 들어 탄산수소나트륨과 같은 기체발생제를 개개의 층들 사이에 위치시키는 것이 또한 가능하다. 다층 배열로 활동 위치, 예를 들어 위에서의 투여형의 더 긴 체류시간을 성취하는 것이 가능하다. 또한, 팽창가능한 막 (b)는 그 자체가, 생리학적 활성 물질을 포함한다.
상기 방법의 바람직한 형태에서, 상기 정제 성분을 둘러싼 팽창가능한 막은 먼저, 예를 들어 폴리비닐 알콜 및 첨가제, 예컨대 가소화제, 예를 들어 글리세롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트와의 균질한 혼합물을 제조하고, 이를 임의의 가열되는 물에 용해시키고 예를 들어 100 mm 의 적절한 두께의 층을 형성하기 위해 증발시켜, 또는 수중(첨가제 없음) 폴리비닐 알콜의 용액을 증발시킴으로써 제조된다. 상기 층을 적절한 크기의 스트립으로 절단하고 여기에 정제 성분으로 구성된 활성성분 제형물을 적용시킨다. 이는 예를 들어, 이후 밀봉에 의해 열 및/또는 가압하여 완전히 밀폐되는, 이용가능한 봉지(still open sachet)를 충전시킴으로써 유용할 수 있다. 이후 상기 밀봉된 봉지는 건식 충전 캡슐로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 위-체류성 투여 형태는 다양한 형태일 수 있고, 예를 들어 원형, 달걀형, 타원형, 관형 등 일수 있고, 정제 성분의 크기 및 형태에 따라 다양한 크기일 수 있다. 또한, 투여 형태는 투명, 무색 또는 제품에 개별적 외관 및 즉시 인식되는 능력을 부여하기 위해 착색될 수 있다.
일부 구현예에서, 위-체류성 투여 형태는 정제 대신에 활성성분(즉, 레보도파 또는 레보도파:카비도파 병용물)을 포함하는 미세입자 또는 나노입자를 이용하여 제조될 수 있다. 상기 미세입자 또는 나노입자는 레보도파, 결합제 및 기체발생제, 임의로 카비도파, 및 정제에 대해 기술된 것과 같은 다른 임의의 성분들을 포함할 것이다. 상기 미세입자 또는 나노입자는 예를 들어, 본원에 기술된 과립화 기술 또는 미세입자 또는 나노입자를 제조하는 잘 알려진 다른 방법들을 이용하여 제조된다.
특히 바람직한 위-체류성 투여형 및 이의 제조 방법은 미국 특허 4,996,058 에 기술된 방법들과 유사하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
치료방법
본 발명은 환자에게 위-체류성 레보도파 투여 형태를 경구투여하여 파킨슨병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 위-체류성 투여 형태는 경구 투여용으로 적절하다. 본 발명의 위-체류성 투여 형태의 위에서의 연장된 체류 시간은 레보도파의 최적 흡수 위치에서의 레보도파 또는 레보도파-카비도파 병용물의 연장된 지속 방출을 제공한다. 위-체류성 투여 형태에 의해 제공된 활성성분 지연 방출은 빈번한 투여의 필요성을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 위-체류성 투여 형태는 보통 24시간 주기로 1회 또는 2회, 바람직하게는 24시간 주기로 1회 투여되지만, 환자의 필요에 따라 빈번하게 많거나 적을 수도 있다.
제조품
또다른 측면에서, 본 발명은 위-체류성 레보도파 투여 형태를 포함하고, 상기 투여 형태를 포함하는 물질을 패키징하고 임의로 파킨슨병의 치료를 위한 투여 형태의 이용에 대한 지시를 포함하는 라벨 또는 삽입을 제공한다. 상기 제조품에서 제공된 투여 형태는 바람직하게는 경질 겔라틴 건식 캡슐 커버링을 포함한다. 상기 제조품은 바람직하게는 본원에 기술된 중량비로 레보도파와 병용된 카비도파를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 투여 형태 당 100 mg 레보도파:25 mg 카비도파의 병용 및 투여 형태 당 200 mg 레보도파:50 mg 카비도파가 보다 바람직하다. 개별 투여 형태는 단일 용기에 별개로 패키지될 수 있거나 상기 패키징 물질은 다수의 투여 형태로 제공될 수 있다.
하기에 실시예를 들어 설명하지만 이는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
과립의 제조
레보도파, 카비도파 (배치에 적용가능하다면), 나트륨 비카르보네이트 및 결합제 (300g 배치 사이즈)를 Rotolab 고전단 혼합기에서 2OO rpm으로 5분 동안 혼합하였다. 히팅 자켓(heating jacket)을 작동시키고 목적하는 생성물 온도에 도달할 때까지 가열하였다. 목적하는 온도는 이용되는 결합제의 용융 온도의 5°- 10°초과였다. 상기 재료들을 블렌딩하고 추가로 15분간 과립화하였다. 이후 상기 용융된 재료들을 과립화 용기로부터 제거하고 Comill을 이용하여 초기에 1.7 mm의 스크린 망 및 최종적으로 0.7 mm의 스크린 망으로 제분시켰다. 평가된 투여량은 100 mg 레보도파, 100:25 mg 레보도파:카비도파, 200 mg 레보도파 및 200:50 mg 레보도파:카비도파 이었다. 제조된 과립의 요약을 표 1 에 나타내었다.
정제의 제조
레보도파 또는 레보도파:카비도파 과립을 백 (bag) 에 넣고 아에로실 200 (Aerosil 200) 을 체질하여 1 mm 망을 이용하여 과립을 포함한 봉지에 넣었다. 봉지의 혼합은 3 분 동안 하였다. 일단 완료되면, 마그네슘 스테아레이트를 0.5 mm 망을 통해 상기 백에 체질하여 넣고 상기 백을 추가로 3분간 블렌딩하였다. 정제화는 16×6 mm 평판 사각 펀치(flat beveled punch)를 이용한 Piccola 10 station 을 이용하여 수행하였다. 제조된 정제의 요약을 표 2 에 나타내었다.
과립조성물의 요약
과립 제형물 No. 과립 조성물
1 8.1% 결합제 (예를 들어 Myrj 52 FL, Lutrol F68, PEG 3350 또는 Precirol ATO 5), 76.8% 나트륨 비카르보네이트 및 156mg/g 레보도파 과립의 수율 성능을 갖는 15.6% 레보도파
2 8.1% 결합제 (예를 들어 Myrj 52 FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 72.4% 나트륨 비카르보네이트, 156:39mg/g 레보도파:카비도파 과립 수율 성능을 갖는 15.6% 레보도파 및 3.9% 카비도파
3 8.1 % 결합제 (예를 들어 Myrj 52 FL, Lutrol F68, PEG 3350 또는 Precirol ATO 5), 62.9% 나트륨 비카르보네이트 및 290mg/g 레보도파 과립 수율 성능을 갖는 29.0% 레보도파
4 8.1 % 결합제 (예를 들어 Myrj 52 FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 55.6% 나트륨 비카르보네이트, 290:73mg/g 레보도파:카비도파 과립 수율 성능을 갖는 29.0% 레보도파 및 7.3% 카비도파
정제조성물의 요약
정제 제형물 No. 정제 조성물
1 100mg 레보도파 정제, 목표 정제 중량 = 650mg [52mg 결합제 (Myrj 52FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 488.25mg 나트륨 비카르보네이트, 100mg 레보도파, 3.25mg Aerosil 200 및 6.50mg 마그네슘 스테아레이트]
2 100:25mg 레보도파:카비도파 정제, 목표 정제 중량 = 650mg [52mg 결합제 (Myrj 52FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 463.25mg 나트륨 비카르보네이트, 100mg 레보도파, 25mg 카비도파, 3.25mg Aerosil 200 및 6.50mg 마그네슘 스테아레이트]
3 200mg 레보도파 정제, 목표 정제 중량 = 700mg [56mg 결합제 (Myrj 52FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 433.25mg 나트륨 비카르보네이트, 200mg 레보도파, 3.5mg Aerosil 200 및 7.Omg 마그네슘 스테아레이트]
4 200:50mg 레보도파:카비도파 정제, 목표 정제 중량 = 700mg [56mg 결합제 (Myrj 52FL, Lutrol F68 또는 PEG 3350), 383.25mg 나트륨 비카르보네이트, 200mg 레보도파, 50mg 카비도파, 3.5mg Aerosil 200 및 7.Omg 마그네슘 스테아레이트]
실시예 2
유동상 과립화
나트륨 비카르보네이트, 소르비톨 (또는 소르비톨:만니톨 60:40 비율)을 유동상 기계에서 혼합하였다 (Niro Aeromatic, Strea 1). PEG 6000의 결합제 용액 및 물 (16% w/w), PVP K25 및 물 (16% w/w), 또는 물 단독으로 비카르보네이트 혼합물 상에 분무하였다. 상기 재료들을 50℃에서 추가로 30분간 동안 건조시킨 후, 추가로 30분간 냉각시켰다. 과립의 샘플을 취하여 광학 현미경으로 시각적으로 분석하여 수분 함량에 대해 시험하였다. 상기 과립들을 레보도파 및 카비도파, 마그네슘 스테아레이트 및 Aerosil 200 과 블렌딩하고 12 mm 원형 펀치(round punch)를 이용한 Single Station Fette 정제화 기계상에서 정제화 하였다. 제조된 과립화 및 정제들에 대한 요약을 각각 표 3 및 4 에 나타내었다.
과립 조성물의 요약
과립 제형물 No. 과립 조성물
5 84.7% 나트륨 비카르보네이트, 12.7% 소르비톨 및 2.6% PVP K25
6 84.7% 나트륨 비카르보네이트, 7.6% 소르비톨, 5.1 % 만니톨 및 2.6% PVP K25
7 74.9 % 나트륨 비카르보네이트, 22.3% 소르비톨 및 2.8% PVP K25
8 74.9 % 나트륨 비카르보네이트, 22.3% 소르비톨 및 2.8% PEG 6000
정제 조성물의 요약
정제 제형물 No. 정제 조성물
5 100 ㎎ 레보도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PVP K25, 100 ㎎ 레보도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
8 200 ㎎ 레보도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PVP K25, 200 ㎎ 레보도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
11 200 ㎎ 레보도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PEG 6000, 200 ㎎ 레보도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
12 100 : 25 ㎎ 레보도파 : 카비도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PVP K25, 100 ㎎ 레보도파, 25 ㎎ 카비도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
15 200 : 50 ㎎ 레보도파 : 카비도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PVP K25, 200 ㎎ 레보도파, 50 ㎎ 카비도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
16 200 : 50 ㎎ 레보도파 : 카비도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 36 ㎎ 소르비톨, 24 ㎎ 만니톨, 12 ㎎ PVP K25, 200 ㎎ 레보도파, 50 ㎎ 카비도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
18 200 : 50 ㎎ 레보도파 : 카비도파 정제, 400 ㎎ 나트륨 비카르보네이트, 60 ㎎ 소르비톨, 12 ㎎ PEG 6000, 200 ㎎ 레보도파, 50 ㎎ 카비도파, 3 ㎎ 아에로실 200 및 6 ㎎ 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제.
실시예 3 - 생물학적 테스트를 위한 레보도파 : 카비도파 과립 ( Lutrol F68 및 PEG 3350 원형 (prototype)) 의 제조
레보도파, 카비도파, 나트륨 비카르보네이트, 사마륨 옥시드 (SmO3) 및 Lutrol F68 또는 PEG 3350 (300g 배치 사이즈) 의 어느 하나를 무게를 재고, 표 5 에 나타낸 비율로 Rotolab 에서 200 rpm 으로 5 분 동안 혼합하였다. 사마륨 옥시드는 투여 형태의 위장관 이동의 분석을 위한 방사성 추적자로서 상기 제조물에 이용되었다. 히팅 재킷을 켰다. 목적하는 생성물 온도에 도달할 때, 물질을 블렌딩하고, 추가로 15 분 동안 과립화시켰다. 다음, 용융된 물질을 과립화 용기에서 제거하고, 처음에는 1.7 ㎜ 의 스크린 망을 이용하고, 마지막에는 0.7 ㎜ 의 스크린 망을 이용하여, Comill 을 이용하여 제분하였다. 제조된 투여량은: 100 : 25 ㎎ 레보도파 : 카비도파 및 200 : 50 ㎎ 레보도파 : 카비도파였다.
레보도파 : 카비도파 과립을 다수의 배치에서 손으로 백 (bag) 블렌딩하였다. 각 배치로부터 제조된 과립의 동등한 양을 무게를 잰 후, 적절한 사이즈의 폴리에틸렌 백 내로 넣어서, 부드럽게 흔들면서 15 분 동안 블렌딩하였다. 일단 완료되면, 과립 블렌드의 샘플을 분석하였다.
레보도파 : 카비도파 과립 블렌드의 필요량을 백에 넣고, 아에로실 200 을 1 ㎜ 망을 이용하여 과립을 함유한 백 내로 체질하였다. 다음, 백 블렌딩을 3 분 동안 수행하였다. 일단 완료되면, 마그네슘 스테아레이트를 0.5 ㎜ 망을 통해 상기 백 내로 체질하고, 백을 추가로 3 분 동안 블렌딩하였다. 정제를 16 × 6 ㎜ 플랫 베벨된 펀치를 이용하여 Piccola 10 station 을 이용하여 수행하였다. 정제는 각각 과립 제형물 9, 10 또는 11 로부터의 98.5% 블렌딩된 과립, 0.5% 아에로실 200 (Aerosil 200) 및 1.0% 마그네슘 스테아레이트를 함유하며, 정제 제형물 19, 20 또는 21 을 가진 정제를 생성하였다.
파우치 제조 기계를 필름 파우치 내에서 정제를 밀봉하는 데 이용하였다. 실시예 5 에서 기술된 바와 같이 생성된 PVA 필름의 2 롤을 상기 기계 (상부 및 하부 롤) 내로 충전시켰다. 레보도파 또는 카비도파/레보도파 정제를 하부 필름 롤에 위치시키고, 상부 필름 롤을 정제에 걸쳐 충전하고, 가열된 진공을 적용하여, 밀봉된 파우치가 형성되었다. 다음, 파우치를 필름으로부터 잘라내고, 겔라틴 캡슐 내로 말아 넣거나 또는 접어 넣어 충전시켰다. 밀봉된 파우치 (25 × 25 ㎜) 를 가위로 상기를 잘라냄으로써 수득하였다.
실시예 4 - 레보도파 : 카비도파 과립 (MYRJ 52P 원형) 의 제조
수조를 60℃ 까지 데웠다. 표 6 에서와 같이 레보도파, 카비도파, 나트륨 비카르보네이트 및 사마륨 옥시드의 필요량을 분리된 용기 내로 무게를 쟀다. Myrj 52 를 스테인레스 스틸 용기 내로 무게를 재었다. 일단 완료되면, 레보도파, 카비도파, 사마륨 옥시드 및 나트륨 비카르보네이트를 Myrj 52 를 함유한 스테인레스 스틸 용기 내에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 혼합하였다. 다음, 스테인레스 스틸 용기를 수조 내에 넣고 (온도계로 온도를 측정), Myrj 52 가 용융되게 추가로 20 분 동안 혼합하였다. 일단 완료되면, 과립을 각각 냉각시키고, 2.0 ㎜ 망 체에 이어서 1.0 ㎜ 망 체를 통해 폴리에틸렌 백 내로 체질하였다.
레보도파 : 카비도파 정제를 16 × 12 ㎜ 플랫 정사작형 펀치가 있는 Enerpac Single Station Press 를 이용하여 제조하였다. 이용되는 압력은 100 바 (bar) 였다. 간단하게는, 750 ㎎ 의 레보도파 : 카비도파 과립을 무게를 재어서 다이에 이동시켰다. 다음, 과립을 한 번에 하나씩 눌러서 정제가 되게 하였다. 정제를 펀치로부터 제거하고, 파우칭하기 전에 제습제와 저장하기 위해 스테인레스 스틸 트레이 내에 넣었다.
정제를 함유한 PVA 파우치를 실시예 3 에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5 - PVA 팽창가능한 막의 제조
글리세롤 및 USP 물의 적절량을 혼합 드럼 내에서 혼합하고, PVA 를 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 탈기시키고, 점차적으로 가열하여, 온도가 95℃ 까지 되게 5 - 6 시간에 걸쳐 혼합을 증가시켰다. 혼합물을 약 8 시간 동안 천천히 냉각되도록 놔두었다.
PVA 필름을 PET 웹 내로 용액을 코팅시킴으로써 제조하였다. 다음, 웹을 100℃ 초과의 온도에서 오븐을 통해 통과시켜서, PVA 용액이 필름 내로 건조되게 하였다. 건조 후에, 필름을 마스터 롤로 되돌려 감기게 한 다음, 필요한 사이즈로 잘라, 제습제가 있는 알루미늄 호일 백 내에서 밀봉하였다.
상기 과정을 이용하여, 150 ㎛ 두께의 막이 20% 글리세롤 및 80% PVA (MOWIOL 28-99) 로부터 생성되고, 실시예 3 에서 기술된 바와 같은 투여 형태를 제조하는 데 이용되었다.
실시예 6 - 가상 위 해리
가상 위액 (USP Ⅱ - 망, 용해 배지 - pH 1.2, 0.1 N HCl) 내에서 비캡슐화된 파우치로부터 레보도파 및 카비도파의 해리를 시간 경과에 따라 측정하였다. 파우치를 37.5℃ 에서 900 ㎖ 내에 넣어서, 50 rpm 에서 40 시간까지 교반하였다. 분석을 위해 다양한 시점에서, 3 ㎖ 의 샘플을 주사기로 제거하였다. 샘플을 0.45 ㎛ Millipore Millex HV 친수성 PVDF 필터를 통해 필터하고, 레보도파 또는 카비도파의 양을 280 ㎚ 의 파장에서 UV 탐지기가 있는 HPLC 로 결정하였다.
도 2 는 PEG 3350 100 : 25 ㎎ 레보도파 : 카비도파 (과립 제형물 9/정제 제형물 19) 투여 형태에 대한 용해 프로파일을 나타내었다. 도 3 은 Lutrol F68 100 : 25 ㎎ 레보도파 : 카비도파 (과립 제형물 10/정제 제형물 20) 투여 형태에 대한 용해 프로파일을 나타내었다. 도 4 는 Lutrol F68 200 : 50 ㎎ 레보도파 : 카비도파 (과립 제형물 11/정제 제형물 21) 투여 형태에 대한 용해 프로파일을 나타내었다. 도 5 는 4 개의 상이한 투여 형태로부터 레보도파 방출에 대한 용해 프로파일을 나타내었다. 도 6 은 4 개의 상이한 투여 형태로부터 카비도파 방출에 대한 용해 프로파일을 나타내었다.
실시예 7 - 파우치에 대한 팽창 시간 코스
실시예 3 - 5 에서 기술된 가상 위액 내에서의 다양한 투여 형태의 팽창을 관찰하여, 0 내지 3 의 세미-양 스케일, 0 은 팽창되지 않은 것, 1 은 팽창되기 시작하는 것, 2 는 대부분 팽창된 것 및 3 은 완전히 팽창된 것으로 평가하였다. 8 시간 코스에 걸친 결과를 도 7 에 나타내었다.
도 8 은 파우치 내에서 유지되는 기체 부피를 측정하는 가상 위액 내에서의 투여 형태의 팽창-수축의 추가의 시간 코스를 나타내었다. 발생되는 기체의 부피는, 파우치를 파우치 팽창으로 인한 메니스커스의 높이에서의 변화의 측정을 가능하게 하는 캡에서부터 삐어져 나온 눈금이 그어진 파이펫으로 시판되는 밀봉가능한 1 ℓ 의 Duran 병에 넣어서 측정되었다. 각 투여 형태의 2 개의 (duplicate) 샘플을 4 시간 동안 1 - 5 분마다 측정하였다.
실시예 8 - 추가의 제형물
과립 및 정제를 표 7 - 22 의 제형물을 가진 실시예 3 - 4 에서 기술된 바와 같이 제조하였다.

Claims (28)

  1. 레보도파가 필요한 환자에 대한 경구투여용으로서의 레보도파의 위-체류성 투여 형태로, 하기를 포함하는 상기 투여 형태 :
    (a) 위즙과 접촉 시, 이산화탄소를 방출할 수 있는 레보도파, 결합제 및 약제학적으로-허용가능한 기체발생제의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 정제, 및
    (b) 정제 주변의 팽창가능하며, 친수성이고, 물-투과성이며, 내재적으로는 기체-비투과성인 막으로, 여기서, 막은 위즙과 접촉 시 기체발생제로부터 이산화탄소의 방출의 결과로 팽창되며, 그로 인해 투여 형태가 너무 커져서 환자의 유문부의 괄약근 내로 통과할 수 없음.
  2. 제 1 항에 있어서, 위액과 접촉 시 커버링이 붕괴되는 점에서, 투여 형태를 유지하기 위한 커버링을 추가로 포함하는 투여 형태.
  3. 제 2 항에 있어서, 커버링이 건식-충전 캡슐인 투여 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 레보도파가 전체 정제량의 약 10% 내지 약 50% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 정제가 추가로 카비도파를 포함하는 투여 형태.
  6. 제 1 항에 있어서, 막이 폴리비닐 알콜을 포함하는 투여 형태.
  7. 제 6 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 40% 내지 85% 로 막에 존재하는 투여 형태.
  8. 제 1 항에 있어서, 정제가 레보도파 및 카비도파를 약 4-대-1 내지 약 10-대-1 의 레보도파 대 카비도파의 중량비로 포함하는 투여 형태.
  9. 제 1 항에 있어서, 기체발생제가 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 글리신 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트 및 그것의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 형태.
  10. 제 9 항에 있어서, 기체발생제가 나트륨 비카르보네이트인 투여 형태.
  11. 제 1 항에 있어서, 결합제가 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태.
  12. 제 11 항에 있어서, 결합제가 Myrj 52, Lutrol F68, PEG 3350, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태.
  13. 레보도파의 위-체류성 투여 형태의 제조 방법으로, 하기를 포함하는 방법 :
    (a) 레보도파, 결합제 및 약제학적으로-허용가능한 기체발생제를 포함하는 정제를 형성함,
    (b) 팽창가능하며, 친수성이고, 물-투과성이며, 내재적으로는 기체-비투과성인 막으로 정제를 둘러쌈, 및
    (c) 밀봉된 막 내로부터 기체가 빠져 나가는 것을 방해하기 위해 막을 밀봉함.
  14. 제 13 항에 있어서, 위액과의 접촉 시 곧 붕괴되는 커버링 내에서 밀봉된 막을 캡슐화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 커버링이 건식-충전 캡슐인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, (a) 에서 형성된 정제 또한 카비도파를 포함하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 레보도파가 (a) 에서 형성된 정제의 전체량의 약 10% 내지 약 50% 의 양으로 존재하는 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 막이 폴리비닐 알콜을 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 40% 내지 85% 로 막에 존재하는 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, (a) 에서 형성된 정제가 레보도파 및 카비도파를 약 4-대-1 내지 약 10-대-1 의 레보도파 대 카비도파의 중량비로 포함하는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 기체발생제가 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 글리신 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 기체발생제가 나트륨 비카르보네이트인 방법.
  23. 제 13 항에 있어서, 결합제가 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 결합제가 Myrj 52, Lutrol F68, PEG 3350, Precirol ATO5, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 결합제가 Myrj 52, Lutrol F68 및 PEG 3350 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 13 항에 있어서, 형성 단계가 유동상 과립화 또는 용융 과립화를 포함하는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에 따른 위-체류성 투여 형태를 파킨슨병 환자에 경구투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자의 치료 방법.
  28. 파킨슨병의 치료용 투여 형태의 이용을 위한 투여 형태 및 라벨 또는 주입지시 사항을 함유한 포장 물질로, 제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에 따른 투여 형태를 포함하는 제조물.
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