JPWO2008087882A1

JPWO2008087882A1 - 胃内滞留型レボドパ徐放性製剤

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Publication number: JPWO2008087882A1
Application number: JP2008554012A
Authority: JP
Inventors: 傳一百瀬; 信行一色; 鎌田　昇; 昇鎌田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-01-15
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2010-05-06
Also published as: CA2673485A1; US20100112053A1; EP2105133A1; WO2008087882A1

Abstract

本発明は、レボドパの持続的な血中濃度の維持を目的として、レボドパを胃内で持続的に放出することができ十分な胃内滞留時間を有する、服用しやすい大きさのレボドパ製剤であって、しかも工業的に製造しやすいレボドパ製剤を提供することを課題とする。レボドパを含む薬物放出層に加え、胃内においては高い機械的強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示す胃内滞留層を含むことを特徴とするレボドパ胃内滞留製剤。

Description

本発明は、レボドパの徐放性製剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、レボドパの吸収部位である小腸上部へ持続的にレボドパを送達する胃内滞留型徐放性製剤に関するものである。

パーキンソン病は、振戦、固縮、緩慢、姿勢反射障害、歩行障害を含む運動失調症状を示す慢性・進行性の神経疾患である。この原因は未だ明らかではないが、黒質線条体系のドパミン産生細胞が緩徐進行性に脱落するためと考えられている。

パーキンソン病治療における基本的な治療薬としてレボドパがある。レボドパはドパ脱炭酸酵素等によって速やかに代謝されるため、２〜３ｇという大用量を服用しなければならないこともあり、悪心、嘔気や動悸などの副作用を発現しやすい。

また、パーキンソン病患者では、しばしば薬の効果が減弱し次第に不安定となるウエアリングオフ（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）現象やオンオフ（ｏｎ−ｏｆｆ）現象が現れるため、レボドパを持続的に投与する必要がある。

レボドパの代謝を抑えることにより、安定した効果を発現させ、副作用を減少させるため、ドパとドパ脱炭酸反応を抑制するドパ脱炭酸酵素阻害剤及び／又はドパのメチル化を抑制するカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬との配合剤が開発された。

ところで、レボドパは、血中半減期が６０−９０分と短く、大部分が小腸上部から吸収されるため、持続的に小腸上部へ送達される投与形態とするのが好ましい。このような目的に適合する製剤としては、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型及び浮遊型等の胃内滞留製剤が開発されている。

粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくく、また粘膜の代謝回転により粘膜からはがれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性が懸念される等、安全性に問題がある。

特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又はｐＨ等の胃内環境のもとで伸長、伸展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるように設計された製剤である。しかしながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり、しかも胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。

膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤を、幽門を通過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。

しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しようとするものである。したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠いているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されてしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服用しづらいという欠点を有する。

最近、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びアラビアゴムから選択される基剤を含有する膨潤層と薬物層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された（特許文献１参照）。しかしながら、本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食されやすく、服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていないものであった。

また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、ポリカプロラクトン等の不溶性物質から調製されるバンドで取り囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃から製剤を遅延排出するのに十分な剛性（機械的強度）を有する製剤が報告されている（特許文献２参照）。しかしながら、ポリマーマトリックスの一部をバンドで取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困難である。

浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は、経口投与されてから浮遊するまで時間がかかるため、胃内で浮遊する前に胃から排出されてしまうことがある。

この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された（特許文献２参照）。この製剤の浮遊層は、エチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す。しかし、体内ではほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある。また、そのままの形状で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれがある。

徐放性のレボドパ製剤又はレボドパ−カルビドパ配合剤としては、例えば、米国で発売されているシネメット（ＳＩＮＥＭＥＴ）ＣＲ（商標）があり、ポリマーの侵食によってレボドパ及びカルビドパを４〜６時間にわたって放出する。

また、特許文献３には、水溶性重合体であるヒドロキシプロピルセルロースと、より低い水溶性重合体である酢酸ビニル−クロトン酸共重合体とを含む制御放出経口投与処方剤のレボドパ−カルビドパ配合剤が記載されている。

特許文献４には、セルロースエーテル及びセルロース微細結晶を含む徐放性の中心核と中程度の放出性の外層とからなるレボドパ−カルビドパ配合剤が記載されている。

特許文献５には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロゲル；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポリビニルピロリドンよりなる群から選択される超崩壊剤；タンニンを含む膨潤型胃内滞留製剤のレボドパ−カルビドパ配合剤が記載されている。

特許文献６には、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、メチルセルロース及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される結合剤；重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及びそれらの混合物よりなる群から選択される気体発生剤；ポリビニルアルコールを含む膨張性の膜からなる浮遊型胃内滞留製剤のレボドパ−カルビドパ配合剤が記載されている。

また、非特許文献１には、(1)ゼラチン水解物、Ｌ−ポリ乳酸及びエチルセルロース；又は(2)オイドラキットＬ（商標）及びエチルセルロースを含むシート状の製剤をカプセルに折りたたんで封入し、投与後胃内で折りたたまれたシート状の製剤が開くことによって、製剤を胃内に保持させようとするレボドパ胃内滞留製剤か記載されている。
特開２００５−１３２８０３号公報国際公開第９９／０７３４２号パンフレット特公平６−６７８３０号公報国際公開第２０００／１５１９７号パンフレット国際公開第２００２／０００２１３号パンフレット国際公開第２００４／０３２９０６号パンフレット Klausner, E.A.ら, 「Pharmaceutical Research」, 2003年, 20巻, 9号, p.1466-1473

本発明は、レボドパを胃内で持続的に放出することができる、服用しやすい大きさのレボドパ製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討を行ったところ、同じ大きさの製剤では機械的強度が低いものほど胃排出されやすいことを見出し、胃内においては高い機械強度に基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示すというこれまでのどの型にも属しない胃内滞留層を用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の要旨は、薬物としてレボドパを含有する胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤、に存する。

本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内に長時間滞留しレボドパを放出し続けることから、レボドパの血中濃度を良好に維持することができる。

強度試験に用いた装置を示す図である。レボドパの血中濃度の変化を示す図である。縦軸は濃度、横軸は時間を表す。レボドパの血中濃度の変化を示す図である。縦軸は濃度、横軸は時間を表す。実施例７の製剤のレボドパ溶出率を示す図である。実施例１の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例３の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例４の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例５の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例６の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例８の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例９の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１０の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１１の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１２の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１３の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１４の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１５の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１６の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１７の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１８の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例１９の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例２０の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。実施例２１の製剤のレボドパ−カルビドパ溶出率を示す図である。

本発明に係る胃内滞留型のレボドパ含有製剤は、胃内滞留層及び薬物放出層を有し、その胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内では崩壊することを特徴とするものである。

本明細書において、「胃内では崩壊せず」とは、胃液や胃の収縮運動によって浸食されず安定な形状を保持することを意味する。胃内で崩壊しない胃内滞留層を有する製剤としては、例えば、第１４改正日本薬局方（以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間撹拌した後の胃内滞留層の最短径（以下、「短径」という。）が幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、好ましくは８ｍｍ以上である製剤が挙げられる。

胃内では、胃液による浸食に加え胃の収縮運動等の機械的な作用も受けることから、製剤が機械的強度を有するのが好ましい。機械的強度を有する製剤としては、例えば、胃内で受ける機械的作用を模した試験に付してもその形状を保持することができる製剤、例えば５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が５０００ｇ以上である製剤が挙げられる。最大荷重が５０００ｇ未満の製剤は、胃排泄され易く、さらに浸食を受けやすいため、幽門を通過できる大きさにまで小型化するおそれがある。したがって、最大荷重が１００００ｇ以上である製剤が好ましい。試験後の製剤の短径は、幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、特に８ｍｍ以上であるのが好ましい。

「腸管内で崩壊する」とは、胃内滞留層が腸液中で速やかに崩壊することを意味する。腸管内で崩壊する胃内滞留層としては、例えば、上述した日局溶出試験のパドル法の条件において第１液中で撹拌処理した製剤を引き上げた後、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間撹拌した後の胃内滞留層の最長径（以下、「長径」という。）が６ｍｍ以下である製剤が挙げられる。試験後の胃内滞留層の長径が短い製剤ほど崩壊性が高いといえるので、長径が４ｍｍ以下、特に２ｍｍ以下の製剤が好ましく、胃内滞留層が完全に崩壊する製剤が最も好ましい。

胃内滞留製剤の胃内滞留層は、胃液（ｐＨ１〜３）のような酸性媒体中よりも、腸液（ｐＨ５〜８）のような弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤（以下「ｐＨ依存型高分子基剤」という。）を含むものであり、これにより胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊する製剤とすることができる。

ｐＨ依存型高分子基剤としては、腸溶性基剤や、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤（以下「酸性官能基含有高分子基剤」）が挙げられる。

腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用されているｐＨ５．５以上の水溶液中で溶解又は膨潤する基剤であれば任意であり、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース誘導体；メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００‐５５、オイドラギットＬ３０Ｄ‐５５；商標）、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体（オイドラギットＦＳ３０Ｄ；商標）及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００；商標）等の腸溶性アクリル酸系共重合体；ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレート等の腸溶性ポリビニル誘導体；ビニルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びスチレンマレイン酸モノエステル共重合体等の腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体などが挙げられる。これらのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系共重合体が好ましい。腸溶性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。

ｐＨ依存型高分子基剤として腸溶性基剤が用いられる場合、胃内滞留層における腸溶性基剤の含有量は、通常、５０重量％以上であり、好ましくは６０重量％以上であり、さらに好ましくは７０重量％以上であり、なおさらに好ましくは８０重量％以上である。

カルボキシメチルセルロース類としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ポリアクリル酸類としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。カルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジェランガム、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等が挙げられる。これらのうち、カルボキシメチルセルロース類又はポリアクリル酸類が好ましい。酸性官能基含有高分子基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよく、さらに腸溶性基剤と混合してもよい。

ｐＨ依存型高分子基剤として酸性官能基含有高分子基剤が用いられる場合、胃内滞留層における酸性官能基含有高分子基剤の含量は、通常、１〜５０重量％であり、好ましくは２〜３０重量％であり、さらに好ましくは３〜２０重量％である。

ｐＨ依存型高分子基剤の溶解性又は膨潤性が高いと、胃内滞留製剤が崩壊しやすくなることがある。この傾向は、基剤に酸性官能基含有高分子基剤を用いたときにより多く見られる。このようなときには、水中において適度な強度を示す疎水性基剤を含ませることにより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤とすることができる。このような疎水性基剤としては、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＮＥ；商標）及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ；商標）等のアクリル酸系共重合体；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂等のポリビニル誘導体；硬化油、鯨ロウ、蜜蝋、カルナバロウ、ラノリン及びカカオ脂等の油脂類；カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸及びベヘン酸等の高級脂肪酸；高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコール及びショ糖脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級アルコール類；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ポリカプロラクトン；ポリ乳酸；ポリグリコール酸；ポリアミド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘン酸ヘキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。ショ糖高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂類が好ましい。疎水性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。

ｐＨ依存型高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層のｐＨ依存型高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常０〜４０重量部であり、０〜３０重量部、特に０〜２０重量部が好ましい。

胃内滞留層に酸性官能基含有高分子基剤および疎水性基剤が含まれる場合、酸性官能基含有高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層の酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常１〜４０重量部であり、好ましくは２〜３０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部である。

胃内滞留層に、ｐＨ依存型高分子基剤及び必要な疎水性基剤と共に、水溶性基剤を含ませることにより、胃内滞留層の崩壊性を調節し、胃内滞留時間や腸管内における崩壊性を調節することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及びポリビニルアルコール等のポリビニル誘導体；ポリエチレンオキシド類；メチルセルロース；ゼラチン；α化澱粉、部分α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の多糖類；マクロゴール４００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，マクロゴール２００００等のマクロゴール類；乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖；マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコールなどが挙げられる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキシド類、糖または糖アルコールが好ましい。

水溶性基剤の比率は、胃内での滞留時間が１２時間以上、好ましくは１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように適宜定めればよい。

腸溶性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５０重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下して胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合は、好ましくは５０重量％以上であり、さらに好ましくは６０重量％以上であり、なおさらに好ましくは７０重量％以上である。

より具体的には、胃内滞留層に腸溶性基剤および水溶性基剤が含まれる場合、胃内滞留層における腸溶性基剤および水溶性基剤の含有量は、好ましくは腸溶性基剤が５０重量％以上、水溶性基剤が５０重量％以下であり；さらに好ましくは腸溶性基剤が６０〜９０重量％、水溶性基剤が１０〜４０重量％であり；なおさらに好ましくは腸溶性基剤が７０〜８５重量％、水溶性基剤が１５〜３０重量％である。

酸性官能基含有高分子基剤及び疎水性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が６０重量％を超えると、機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の上限は、６０重量％以下、特に５０重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５重量％未満となると、腸管内での崩壊性が低下することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、５重量％以上、特に１０重量％以上が好ましい。

胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、α化澱粉及び部分α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応じて、適宜定めればよい。

胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。

薬物放出層は、徐放性の薬物放出層と共に、必要に応じて速放性の薬物放出機能を有するように設計してもよい。例えば、胃内滞留層、徐放性薬物放出層及び速放性薬物放出層からなる三層錠としてもよく、あるいは胃内滞留層及び徐放性薬物放出層を、速放性薬物放出層で被覆した製剤としてもよい。

本製剤にこのような速放性薬物放出層を付与することにより、レボドパの血中濃度を服用直後から有効血中濃度に到達させることが可能となり、服用後速やかなパーキンソン病症状の改善をもたらすことができる。さらに、その後徐放層からの薬剤の溶出により、長時間一定に血中濃度を維持することが可能となる。

徐放性薬物放出層と速放性薬物放出層に含まれるレボドパは任意の比率とすることができるが、徐放性薬物放出層中のレボドパの比率は製剤中のレボドパ全重量に対して、通常５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、さらに好ましくは８０％以上である。

薬物放出層の基剤は、速放性及び／又は徐放性の機能を有するように、当該分野の当業者に周知の種々の基剤を適宜、選択することができる。このような基剤としては、例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース類；グアーガム、キサンタンガム及びジェランガム等のガム類；ポリエチレンオキシド類；アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体類；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルピロリドン類；ポリビニルアルコール類；マクロゴール類；カルナバロウ及び硬化油等の油脂類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、デキストリン、α化澱粉、部分α化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及びプルラン等の澱粉類；乳糖及び白糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質；クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所望の徐放化の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含むのが好ましい。上述した基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。

レボドパや後述するカルビドパの溶解性は酸性条件下では高く、弱酸性から塩基性条件下では低い。食事の前後で胃内ｐHが変化しても、好ましい血中濃度を維持できるように、薬物放出層に酸性基剤を配合してもよい。酸性基剤としては、例えば、無機酸；フマル酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸若しくはアミノ酸等の有機酸；腸溶性基剤；カルボキシメチルセルロース類；ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤なども用いることができる。これらの基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。これらのうち、有機酸、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤が好ましい。酸性基剤を配合することにより、薬物放出層でのレボドパ及びカルビドパの安定性を高めることもできる。

腸溶性基剤、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類は、胃内滞留層に用いるのと同じ基剤を用いることができる。

薬物放出層にはレボドパとともに、カルビドパ、ベンゼラシド等のドパ脱炭酸酵素阻害薬を含ませるのが好ましい。これにより末梢におけるレボドパの代謝を阻害してレボドパの脳内移行性を向上させ、ドパミンによる副作用を低減することができる。

薬物としてさらにエンタカポン、トルカポン等のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬を含ませると、レボドパをより効率よく脳内に移行させることができるので好ましい。

薬物放出層には、さらに塩酸トリヘキシフェニジル等の抗コリン剤；麦角、非麦角アルカロイド等のドパミン受容体刺激剤；塩酸セレギニン等のＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ドロキシドパ等のノルエピネフリン補充剤；塩酸アマンタジン等のドパミン放出促進剤などのパーキンソン病症状を改善する効果及び／又は副作用を軽減する効果のある薬物を含ませることができる。

本発明の胃内滞留製剤の薬物放出層に含まれるレボドパは、成人１日当たり、通常、２０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは１００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲で投与される。本発明の胃内滞留製剤の薬物放出層に、さらにドパ脱炭酸酵素阻害薬およびＣＯＭＴ阻害薬から選択される少なくとも１種が含まれる場合、それらの薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、体重、症状、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。例えば、薬物放出層にさらにカルビドパが含まれる場合、カルビドパは、成人１日当たり、通常、２ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で投与される。また、薬物放出層にさらにＣＯＭＴ阻害剤が含まれる場合、ＣＯＭＴ阻害剤は、成人１日当たり、通常、２０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは１００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲で投与される。

薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物を混合し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成形することにより製造する方法が挙げられる。

本発明に係る胃内滞留製剤は、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することができる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填し、３ｋＮ〜２０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ〜１５ｋＮの圧力で圧縮成型することにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方法等が挙げられる。

腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含む薬物放出層は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいことがあり、これらを接着させる際、接着強度を高めるため胃内滞留層に前述した水溶性基剤を含ませるのが好ましい。

本発明の胃内滞留製剤において、胃内滞留層と薬物放出層の比率は任意の比率とすることができるが、製剤全重量に対する胃内滞留層の比率は、通常、5〜50重量％であり、好ましくは10〜45重量％であり、さらに好ましくは15〜40重量％である。

胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば、レンズ形、円板形、円形、カプレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形、花形、小判型等が挙げられる。

胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限（異形のときは短径）が６ｍｍより大きく、特に７ｍｍ以上であるのが好ましい。短径が６ｍｍ以下になると、胃内滞留時間が不十分となることがある。また、直径の上限（異形のときは長径）は服用できれば任意であり、通常は３０ｍｍ以下である。

胃内滞留製剤には、識別性を向上させるため、薬物放出層及び／又は胃内滞留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品として使用可能なものであれば任意であり、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素；三二酸化鉄；黄色三二酸化鉄；黄酸化鉄；黒色酸化鉄等が挙げられる。

以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

（溶解試験）
日局溶解試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで１５時間撹拌した。次いで、被験製剤を静かに引き上げ、日局２液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで9時間撹拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残留物を認めないか、又は認めても海綿状であるか若しくは軟質の物質がわずかになったときは、撹拌開始から要した時間を溶解時間として記載した。

（強度試験）
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のファルコン^ＴＭコニカルチューブ（遠心分離用）（ブルーマックス，日本ベクトン・ディッキンソン社製）に、被験製剤（１個）、外径３．９６２〜４．６９９ｍｍのガラスビーズＢＺ−４（アズワン社製）（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れた。チューブを横向きに設置し、３７℃で１０時間、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、２００ｒｐｍで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の短径をノギスで測定した。次いで、得られた被験製剤を、薬物放出層を下、胃内滞留層を上にレオメーター（ＳＵＮＲＨＥＯＭＥＴＥＲＣＲ−１５０；サン科学社製）に設置し、３．５ｃｍ円形平面の圧縮アダプターを用い、圧縮クリアランス１ｍｍ、測定レンジ１０ｋｇで最大荷重を測定した。図１に試験に用いた装置を示す。

（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の８〜１０月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、２０時間以上絶食した後、製剤投与３０分前に、固形ドッグフード２５０ｇ、チャム５０ｇを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認した後、被験製剤と２０ｍＬの水とを投与した。次いで、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与した。なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。

（参考例１）
フロセミド（１２５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３２５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、５００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴＡＳ−ＭＦ、８００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製；以下同じ）に充填し、直径８ｍｍの円形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．５３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間

（参考例２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：１．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間

（参考例３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間

（参考例４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．８４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２９ｍｍ
長径（日局２液）：１．７１ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：９．４１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（強度試験）短径（日局１液）：９．６５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）及び乳糖（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．６２ｍｍ、最大荷重：９７６０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間

（参考例８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（強度試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ、最大荷重：６４９０ｇ

（参考例９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．４３ｍｍ
長径（日局２液）：１．８２mm
（強度試験）
短径（日局１液）：９．９０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例１０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ、最大荷重：６１３０ｇ

（参考例１１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．６５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ、最大荷重：５１４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１５時間

（参考例１２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（ラブリワックス１０１（以下同じ）、７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．００ｍｍ、最大荷重：６７２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間

（参考例１３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．８２ｍｍ
長径（日局２液）：４．１４mm
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４７ｍｍ、最大荷重：７７５０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間

（参考例１４）
参考例１において、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）、クロスポビドン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ−１０、７.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：７．１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間

（参考例１５）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）、乳糖（２０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間

（参考例１６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．９８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間

（参考例１７）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１７時間

（参考例１８）
参考例１において長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）、乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３５ｍｍ、最大荷重：７９４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１８時間

（参考例１９）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．９７ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例２０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１００ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例２１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５１ｍｍ、最大荷重：６７７０ｇ

（参考例２２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）及び乳糖（３５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２０ｍｍ、最大荷重：８４６０ｇ

（参考例２３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３５ｍｍ、最大荷重：６７９０ｇ

（参考例２４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、カルメロースカルシウム（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．５９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．９６ｍｍ、最大荷重：５１２０ｇ

（参考例２５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰＨＰ−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１４ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例２６）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例２７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０、５ｍｇ）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０３ｍｍ
長径（日局２液）：５．３４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１４時間

（参考例２８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にメトホルミン（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．８０ｍｍ、最大荷重：５１６０ｇ

（参考例２９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
長径（日局２液）：４．８５ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．７０ｍｍ、最大荷重：５３００ｇ

（参考例３０）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ、１０ｍｇ）、結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
長径（日局２液）：５．７９ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７０ｍｍ、最大荷重：５１８０ｇ

（参考例３１）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
長径（日局２液）：４．８４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０１ｍｍ、最大荷重：８０９０ｇ

（参考例３２）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
長径（日局２液）：４．１３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例３３）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４１ｍｍ
長径（日局２液）：４．７７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例３４）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０８ｍｍ
長径（日局２液）：５．５３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例３５）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
長径（日局２液）：４．９７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（参考例３６）
参考例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（１８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１５７．５ｍｇ）、結晶セルロース（７６．５ｍｇ）及びグアーガム（３６ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３０ｍｍ
長径（日局２液）：２１．７４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．５９ｍｍ、最大荷重：４５２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間

別途、上記製剤をビーグル犬に経口投与８時間後に開腹し、胃内に残存している製剤を摘出し、この製剤の胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｖｏ強度試験）。なお、前述した強度試験に準じて、上記製剤を日局１液中、３７℃で８時間処理した後、胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎｖｉｔｒｏ強度試験）。

（ｉｎｖｉｖｏ強度試験）
短径：７．１８ｍｍ、最大荷重：６３７０ｇ
（ｉｎｖｉｔｒｏ強度試験）
短径：８．４９ｍｍ、最大荷重：６４６０ｇ

ｉｎｖｉｖｏ強度試験の数値はｉｎｖｉｔｒｏ強度試験のものとよく一致していることから、ｉｎｖｉｔｒｏ強度試験は胃内における製剤の浸食性を反映させたものといえる。

（参考例３７）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、５０ｍｇ）、硬化油（５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
長径（日局２液）：８．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：２０時間

（参考例３８）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、１００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９．４５ｍｍ
長径（日局２液）：７．０２ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．１５ｍｍ、最大荷重：２５７０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間

（参考例３９）
参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、５０ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＣｏａｇｕｌａｎｔ、５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．６８ｍｍ
長径（日局２液）：１９．２８ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：１０．６７ｍｍ、最大荷重：２９１０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１０時間

（参考例４０）
参考例１において、６ｍｍの平型円形の臼杵を用いた以外は参考例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、１２．５ｍｇ）、硬化油（１２．５ｍｇ）、硫酸バリウム（２５ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径６ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ
長径（日局２液）：６．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ、最大荷重：２０２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：６時間

（実施例１）
レボドパ（３１００ｍｇ）、カルビドパ（７７５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１３５６．２５ｍｇ）及び結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１９３．７５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１８６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４６５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（８７．５ｍｇ）及び結晶セルロース（１２．５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）及び結晶セルロース（５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、７５ｍｇ）及び結晶セルロース（２５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例４）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.５６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：６時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３４ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例５）
実施例１において、長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、７５ｍｇ）及び結晶セルロース（１２５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例６）
実施例１において、長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）及び結晶セルロース（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９.４６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５.８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.８９ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例７）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ，２０ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.１６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例８）
レボドパ（２５５０ｍｇ）、カルビドパ（２５５ｍｇ）、コーンスターチ（２５５ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２，１０２ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１９２２ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、４９６ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ，１２４ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１８６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、４６５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２５０ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（８０ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例９）
レボドパ（２０４０ｍｇ）、カルビドパ（５１０ｍｇ）、結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１０２ｍｇ）、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１０２ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２，１０２ｍｇ）を乳鉢中で混合し、９９．５％エタノールを加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１７３６ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１８６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、４６５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例１０）
レボドパ（２０４０ｍｇ）、カルビドパ（５１０ｍｇ）、結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１０２ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１０２ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２，１０２ｍｇ）を乳鉢中で混合し、９９．５％エタノールを加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１７３６ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１６２７．５ｍｇ）及び乳糖（６９７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１０５ｍｇ）及び乳糖（４５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例１１）
レボドパ（２０４０ｍｇ）、カルビドパ（５１０ｍｇ）、結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１０２ｍｇ）、キサンタンガム（１０２ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２，１０２ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１７３６ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１６２７．５ｍｇ）及び乳糖（６９７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、キサンタンガム（１０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１０５ｍｇ）及び乳糖（４５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例１２）
レボドパ（２０４０ｍｇ）、カルビドパ（５１０ｍｇ）、結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１０２ｍｇ）、ジェランガム（１０２ｍｇ）及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２，１０２ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１７３６ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、１６２７．５ｍｇ）及び乳糖（６９７．５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、ジェランガム（１０ｍｇ）、ポピドン（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１０５ｍｇ）及び乳糖（４５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例１３）
レボドパ（８２００ｍｇ）、カルビドパ（２０５０ｍｇ）、結晶セルロース（４１０ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１P，４１０ｍｇ）を乳鉢中で混合し、水を加えて造粒した。造粒物を６０℃で乾燥後、篩過し、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、１０７６.２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ，１０７６.２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７.５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２.５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２.５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.６７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.２３ｍｍ、最大荷重：７０５５ｇ

（実施例１４）
実施例１３に準じて、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）にポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ３０３，６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、２１５２.５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、６１５ｍｇ）及び乳糖（３０７.５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）及び乳糖（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：１０.２９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４.３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９.４３ｍｍ、最大荷重：９９４５ｇ

（実施例１５）
実施例１３に準じて、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、６２０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２７６７.５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ，１５３.７５ｍｇ）及びクロスポビドン（Polyplasdone XL-10，１５３．７５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ），結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）及びクロスポビドン（７.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：７.２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.０５ｍｍ、最大荷重：９５０５ｇ

（実施例１６）
実施例１３に準じて，レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ，４９６ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ，１２４ｍｇ）を加え，ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ，２４６０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、６１５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（８０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：７.３９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.３４ｍｍ、最大荷重：９３５０ｇ

（実施例１７）
実施例１３に準じて、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）にポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ３０３，３１０ｍｇ）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ，３１０ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油（２３０６．２５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５３.７５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（POLYOX Coagulant、１５３.７５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（４６１.２５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（６０ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１１２.５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（７.５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（２２.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：７.１３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.３７ｍｍ、最大荷重：８３００ｇ

（実施例１８）
実施例１３に準じて、レボドパ・カルビドパの造粒物を得た。レボドパ・カルビドパ造粒物（１６７４ｍｇ）に硬化油（４９６ｍｇ）及び乳糖（１２４ｍｇ）を加え、ガラス瓶の中で混合し、薬物放出層用組成物を調製した。別途、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ，２４６０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、３０７.５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ３０１、３０７.５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機に充填し、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用い、約１０ｋＮの打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、結晶セルロース（１０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、硬化油（８０ｍｇ）及び乳糖（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（１２０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１５ｍｇ）及びポリエチレンオキシド（１５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：７.２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.３０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例１９）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、７５ｍｇ）、結晶セルロース（５０ｍｇ）及び無水クエン酸（１２．５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含み、さらに速放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣＬＨ-１１、７．５ｍｇ）、結晶セルロース（１５ｍｇ）及び無水クエン酸（１２．５ｍｇ）を含み、胃内滞留層を中間層とする長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの三層構造の異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２０）
実施例１９に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１４０ｍｇ）、カルビドパ（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、８７．５ｍｇ）、結晶セルロース（３７．５ｍｇ）及び無水クエン酸（１７．５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含み、さらに速放性の薬物放出層にレボドパ（６０ｍｇ）、カルビドパ（１５ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣＬＨ-１１、４．５ｍｇ）、結晶セルロース（９ｍｇ）及び無水クエン酸（７．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの三層構造の異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２１）
実施例１９に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１８０ｍｇ）、カルビドパ（４５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）、結晶セルロース（２５ｍｇ）及び無水クエン酸（２２．５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（３０ｍｇ）を含み、さらに速放性の薬物放出層にレボドパ（２０ｍｇ）、カルビドパ（５ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣＬＨ-１１、１．５ｍｇ）、結晶セルロース（３ｍｇ）及び無水クエン酸（２．５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの三層構造の異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２２）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１００ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.０５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.０９ｍｍ、最大荷重：>１００００ｇ

（実施例２３）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰＨＰ−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.６７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.８７ｍｍ、最大荷重：６０８０ｇ

（実施例２４）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.３９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.０６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例２５）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０、５ｍｇ）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、５ｍｇ）及び結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.１６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.６２ｍｍ、最大荷重：８８８５ｇ

（実施例２６）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にステアリン酸（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.７２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.４８ｍｍ、最大荷重：６０３０ｇ

（実施例２７）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、エンタカポン（２００mg）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２８）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、トルカポン（２００mg）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例２９）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、ベンゼラシド（５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１２０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（実施例３０）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）及び乳糖（３５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.４０ｍｍ
溶解時間（日局２液）：１.５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.２８ｍｍ、最大荷重：８８７０ｇ

（実施例３１）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、５ｍｇ）及び乳糖（５mg）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.８８ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例３２）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８５ｍｇ）、キサンタンガム（５ｍｇ）、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）及び無水リン酸水素カルシウム（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.０６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７.００ｍｍ、最大荷重：６５３０ｇ

（実施例３３）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、７０ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、１０ｍｇ）、メチルセルロース（ＳＭ−４、１０ｍｇ）及びマンニトール（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９.１６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.７７ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例３４）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、７０ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、１０ｍｇ）、マクロゴール６０００（１０ｍｇ）及びマンニトール（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：９.９６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９.０９ｍｍ、最大荷重：６２１０ｇ

（実施例３５）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（５０ｍｇ）、ステアリルアルコール（３０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、５ｍｇ）、メチルセルロース（ＳＭ−４、５ｍｇ）及びマンニトール（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.２４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.１８ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例３６）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（５０ｍｇ）、テトラグリセリンペンタエステル（ＰＳ-３Ｓ、３０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、５ｍｇ）、マクロゴール６０００（５ｍｇ）及びマンニトール（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.１５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：６時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.０９ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ

（実施例３７）
実施例１に準じて、１錠当たり徐放性の薬物放出層にレボドパ（１００ｍｇ）、カルビドパ（２５ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＭＰＣＲ、５０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（６０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥＫ２９／３２、５ｍｇ）及びマンニトール（３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.１０ｍｍ
溶解時間（日局２液）：６時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８.０７ｍｍ、最大荷重：９１００ｇ

（比較例１）
レボドパ（１６００ｍｇ）及びカルビドパ（４００ｍｇ）を日局１液４００ｍＬに溶解し、レボドパ・カルビドパ溶液を調整した。

（比較例２）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にレボドパ（２００ｍｇ）、カルビドパ（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬＫ１００ＰＣＲ、１００ｍｇ）及び結晶セルロース（ＣｅｏｌｕｓＰＨ１０１、１００ｍｇ）を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（１８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１５７．５ｍｇ）、結晶セルロース（７６．５ｍｇ）及びグアーガム（３６ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

（溶解試験）
短径（日局１液）：８.３８ｍｍ
長径（日局２液）：２２.１４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７.７６ｍｍ、最大荷重：３０００ｇ

（イヌ薬物動態試験）
実施例及び比較例で製造した製剤、レボドパ・カルビドパ溶液及び市販のシネメットＣＲ錠を用いてイヌ薬物動態試験を行った。

（血中薬物濃度測定）
被験製剤を一群２〜１０頭の３０〜４２月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的に採血を行い、抽出操作後、血漿中薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて測定した。給餌条件としては、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、２０時間以上絶食した後、固形ドッグフード２５０ｇ、チャム５０ｇを混ぜた餌を与えた。給餌３０分後に、被験製剤と２０ｍｌの水とを投与した。採血は、約１ｍＬ経時的に前足の静脈より、ヘパリン入りシリンジにて行った。安定化剤として、ＥＧＴＡ（０．５ｍｇ）、還元型グルタチオン（０．３ｍｇ）を５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／５０％蒸留水に懸濁し、全血用及び血漿用チューブに予め入れておいた。
抽出操作は、まずチューブに２Ｎ塩酸水溶液０．０２５ｍＬを加えておいた。続いて上記により得られた血漿０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）を０．１ｍＬ添加した後、アセトニトリル０．３ｍＬを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上静０．００５ｍＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。以下の条件にてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い測定した。なお、検量線はブランク血漿０．１ｍＬに内部標準物質（メトホルミン１００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル溶液）及びレボドパ、カルビドパを適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。

ＬＣ条件
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣａｄｅｎｚａＣ１８３μｍ４．６ｘ５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモンニウム水溶液（ｐＨ４．５）（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）

カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳ条件
装置：ＡＰＩ−４０００
イオン化法：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）（ＴｒｕｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ）

Ｃｍａｘは最高血中濃度を表わし、Ｔｍａｘは最高血中濃度到達時間を表わし、ＡＵＣは血中薬物濃度-時間曲線下面積を表わし、ＭＲＴは平均滞留時間を表わす。

平均滞留時間は、一般に血中濃度の持続性の指標となり、平均滞留時間が長いほど徐放性製剤としての機能が高いことを表わしている。

以上のとおり、本発明に係る製剤はシネメットＣＲ錠よりもレボドパの血中濃度を長時間維持しており、レボドパが胃内で持続的な放出を達成されていることを示した（図２）。またシネメットＣＲ錠を６時間後に追加投与した群では、実施例４の製剤を２錠同時投与した群に比べて、血中濃度を一定に保つことができなかった（図３）。このことから本発明に係る製剤は、短時間放出型のシネメットＣＲ錠よりも、血中濃度の変動を一定に保つ製剤であり、現行のレボドパ製剤の問題点を克服できる製剤であった。以上の結果より、本発明に係る胃内滞留製剤はレボドパの効力を最大化することのできる製剤である。

（溶出試験）
日局溶出試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍで２４時間撹拌した。試験液を経時的にサンプリングし，薬物の放出率を下記条件でＨＰＬＣによって測定した。

装置：ＳｈｉｍａｄｚｕＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３５μｍ４．６ｘ１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ＝２.３）：アセトニトリル９６：4
流速：1ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２８０ｎｍのＵＶ

図４〜２３に示した結果から、本発明に係る製剤はレボドパ及び／又はカルビドパをほぼ一定の速度で持続的に放出する製剤であるといえる。

本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用であって、しかも工業的に製造しやすいレボドパ製剤である。

Claims

胃内滞留層及び薬物としてレボドパを含有する薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤。
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、腸溶性基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体及び腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体よりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項２記載の製剤。
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、マクロゴール類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項２又は３記載の製剤。
胃内滞留層に占める腸溶性基剤の割合が、５０重量％以上であることを特徴とする請求項４記載の製剤。
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた酸性官能基含有高分子基剤であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
胃内滞留層中に、さらにセルロール誘導体、アクリル酸系重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤を含ませることを特徴とする請求項６記載の製剤。
酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤の割合が、１〜４０重量部であることを特徴とする請求項７記載の製剤。
胃内滞留層に、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル重合体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、多糖類、マクロゴール類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含ませてもよいことを特徴とする請求項７又は８記載の製剤。
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、６０重量％以下であることを特徴とする請求項９記載の製剤。
胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が、５重量％以上であることを特徴とする請求項１０記載の製剤。
薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース及び／又はポリエチレンオキシド類を含むものであることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の製剤。
薬物として、さらにドパ脱炭酸酵素阻害薬を含むことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の製剤。
薬物として、さらにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬を含むことを特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに記載の製剤。
製剤全重量に対する胃内滞留層の割合が、５〜５０重量％である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の製剤。
薬物放出層が、徐放性薬物放出層と速放性薬物放出層とを含む、請求項１乃至１５のいずれかに記載の製剤。