WO2014034929A1 - ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物 - Google Patents
ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物 Download PDFInfo
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Definitions
- the paddle method using a neutral eluate for evaluating the dissolution property in the neutral region of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 37 ⁇ in phosphate buffer (pH 6.8; 900 mL).
- a method of performing a dissolution test at 50 ° C. per minute at 0.5 ° C. can be mentioned.
- the average dissolution rate of hydromorphone or oxycodone in the dissolution test solution is preferably an dissolution rate exceeding 85% within 24 hours after the start of the dissolution test.
- the sustained-release pharmaceutical composition is preferably 50% or less in 2 hours after the start of the dissolution test and more than 85% within 24 hours after the start of the dissolution test.
- the “average dissolution rate” may be determined by measuring the dissolution rates of at least 2, preferably 6, and more preferably 12 for one kind of solid preparation, and calculating the average value thereof.
- “(B) Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS)” in the present invention is known as a polymer base exhibiting pH-dependent dissolution characteristics in the pharmaceutical field.
- the pH-dependent polymer base can be classified into an enteric base and a gastric soluble base.
- enteric base since it functions as a sustained release agent, it is used in a pH environment such as the stomach.
- An enteric base that is difficult to dissolve and gradually dissolves in a neutral pH environment such as the small intestine and large intestine is preferable.
- AQOAT trade name
- Examples of the lubricant in the present invention include cacao butter, carnauba wax, hydrous silicon dioxide, dry aluminum hydroxide gel, glycerin fatty acid ester, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, synthetic aluminum silicate, white beeswax, Magnesium oxide, potassium sodium tartrate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, stearyl alcohol, polyoxyl 40 stearate, cetanol, soybean hardened oil, gelatin, talc, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, corn starch, Examples include potato starch, sodium stearyl fumarate, beeswax, magnesium aluminate metasilicate, sodium laurate, magnesium sulfate and the like.
- water-soluble film coating base examples include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; polyvinylacetal diethylaminoacetate, aminoalkylmethacrylate copolymer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, Synthetic polymers such as polyvinyl alcohol copolymer; polysaccharides such as pullulan.
- cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose
- polyvinylacetal diethylaminoacetate, aminoalkylmethacrylate copolymer polyvinylpyrrolidone
- polyvinyl alcohol Synthetic polymers such as polyvinyl alcohol copolymer
- polysaccharides such as pullulan.
- the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is manufactured by adding each component of (A), (B), (C), and (D) and additives, mixing, and then molding; Alternatively, each of the components (A), (B), (C), and (D) and additives are added and mixed, and granules (granular materials) are produced by dry granulation. (B), (C) and (D) are produced into granules (granular material), and (A), ( D) Component and additive are added, mixed, molded and manufactured. At the time of molding, it is preferable to add a lubricant as an additive to the mixed powder or granule and to compress and mold after mixing.
- each component is mixed and then molded to produce a direct tableting method (direct compression method) or each component (A) to (D) is mixed and dry granulated before molding Then, the manufacturing method is used.
- Mixing, granulation, and molding may be performed using methods well known in the art.
- sodium stearyl fumarate or magnesium stearate is preferable.
- (A) may be pulverized with a pulverizer.
- the sustained release pharmaceutical composition of the present invention may be coated.
- Oxycodone hydrochloride hydrate, mannitol and magnesium stearate were added to and mixed with the obtained granules, and compressed with a tableting machine to produce tablets.
- ⁇ Elution test and storage stability test in each test solution The dissolution test of each test solution and the quantification of related substances were carried out using the above-mentioned methods. The results of the dissolution test in each test solution are shown in FIG.
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Abstract
Description
(1)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物。
(2)(B)成分のメジアン径(D50)が20μm以下である、(1)に記載の徐放性医薬組成物。
(3)(B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、(1)に記載の徐放性医薬組成物。
(4)組成物中の(B)成分の含有量が、5~75重量%である、(1)~(3)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(5)組成物中の(B)成分の含有量が、10~60重量%である、(1)~(3)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(6)組成物中の(A)成分の含有量が、ヒドロモルフォン塩酸塩においてはフリー体換算で、またオキシコドン塩酸塩水和物においては無水物換算で、それぞれ0.3~30重量%である、(1)~(5)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(7)組成物中の(C)成分の含有量が、5~75重量%である、(1)~(6)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(8)組成物中の(C)成分の含有量が、10~60重量%である、(1)~(6)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(9)組成物中の(B)成分と(C)成分の含有比である(C)/(B)が、10/4~7/7である、(1)~(8)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(10)ヒドロキシプロピルセルロースが、150~400mPa・s又は1000~4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、(1)~(9)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(11)組成物中の(D)成分が、乳糖又は糖アルコールである、(1)~10のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(12)糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、(11)に記載の徐放性医薬組成物。
(13)錠剤である、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(14)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(15)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(第1工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(16)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(第1工程):(B)成分、(C)成分及び(D)成分を混合し、顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒(粒状物)、(A)成分、(D)成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(17)添加剤が滑沢剤である、(14)~(16)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
(18)滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、(17)に記載の徐放性医薬組成物。
(19)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(20)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記2つの工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(第1工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(21)(A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、(1)~(12)のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(第1工程):(B)、(C)及び(D)の各成分を混合し、顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒(粒状物)、(A)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
(22)添加剤が滑沢剤である、(19)~(21)のいずれか1に記載の製造方法。
(23)滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、(22)に記載の製造方法。
(24)類縁物質の増加抑制方法である、(19)~(23)のいずれか1に記載の製造方法。
本発明の徐放性医薬組成物の、アルコール共存下における溶出試験は、40%エタノール含有の酸性溶出液を用い、パドル法に準じて行った。40%エタノール含有の酸性溶出液におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの溶出は、対応するエタノールを含有しない酸性溶出液における、ヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率の差が25%以下であればよく;20%以下が好ましく;15%以下がより好ましい。また、2時間後の溶出試験液中におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率の比(40%エタノール含有酸性溶出液/酸性溶出液)が、2.0以下が好ましく;1.5以下が特に好ましい。
本発明における「(A)成分」であるオキシコドン塩酸塩水和物は、下記式(II)
また、無水物(anhydrous form)は、下記式(IIa)
本発明における「(B)HPMCAS」としては、例えばAQOAT(商品名)として、信越化学工業株式会社から販売されている。(B)HPMCASは、pH溶解性や粒子径によるグレードにより、LF、MF、HF、LG、MG及びHG等が入手可能であるが、HPMCASとしては、LFグレード(pH≧5.5;日本医薬品添加物規格による)のものが好ましい。
また、HPCは、本発明の徐放性医薬組成物の結合剤としても使用することができ、HPCを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Lグレード(6.0~10.0)、SLグレード(3.0~5.9)及びSSLグレード(2.0~2.9)グレードが好ましく;[SLグレード(3.0~5.9)]がより好ましい。
本発明における賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体;予めゼラチン化したデンプン;結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体;リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体;塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体;硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体;又はこれらの混合物等が挙げられる。
(A)~(D)の各成分を混合した後に成型して製造する直接打錠法(直打法)や、(A)~(D)の各成分を混合し、乾式造粒した後に成型して製造する方法を用いる。混合、造粒、成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。成型するときには、添加剤として滑沢剤を混合末或いは顆粒と混合後に圧縮成型するのが好ましい。その場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムが好ましい。(A)は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。本発明の徐放性医薬組成物には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の徐放性医薬組成物を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。
本発明の製剤の製造方法の別の好ましい態様として、下記の(第1工程)及び(第2工程)の2つの工程で製造するB法を挙げることができる。
(第1工程):(B)、(C)及び(D)の各成分を混合後、湿式造粒して顆粒(粒状物)を製造する。
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒(粒状物)に、(A)成分、(D)成分、及び、添加剤を加えて混合し、成型して錠剤を製造する。(A)は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。
ここで、混合、湿式造粒及び成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。また、成型するときには、添加剤として滑沢剤を顆粒に添加して混合後に圧縮成型するのが好ましい。その場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムが好ましい。本発明の徐放性医薬組成物には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の徐放性医薬組成物を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本発明の徐放性医薬組成物にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合してもよい。
(A)成分に、(B)~(D)の各成分を添加して混合した後、湿式造粒(流動層造粒)法で顆粒(粒状物)を製造し、造粒した顆粒(粒状物)に、添加剤として滑沢剤を混合し、成型する。(A)は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。混合、造粒、成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。
上記(A法)、(B法)、及び(C法)の3種の製造方法で製造した製剤の保存安定性を評価した結果、(C法)を用いて製造した製剤はヒドロモルフォン塩酸塩の分解による類縁物質の生成が、(A法)又は(B法)を用いて製造した製剤に比べて多かった。一方、(A法)及び(B法)で製造した、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物の製剤では類縁物質の著しい増加は観察されなかった。したがって、本発明の徐放性医薬組成物の製造方法としては、上記(A法)及び(B法)が好ましく、(B法)が特に好ましい。また、(B法)が特に好ましい理由としては、各成分の混合物を粒状にすると粉体の流動性が良くなり、錠剤の質量のばらつきが少ない点を挙げることができる。さらに、麻薬である(A)成分を取り扱う工程が(第2工程)のみであることから、製造工程全般で麻薬の管理を行わなくてもよい点からも好ましい。
「HPC-SL」:ヒドロキシプロピルセルロース SLグレード(日本曹達株式会社製)
「HPC-H」:ヒドロキシプロピルセルロース Hグレード(日本曹達株式会社製)
「HPMCAS-LF」:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート LFグレード(信越化学工業株式会社製)
酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように実施した。
(酸性溶液中での溶出試験)
溶出試験第1液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
(中性溶液中での溶出試験)
溶出試験第2液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
(pH4.0溶液中での溶出試験)
pH4.0の酢酸緩衝液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
(40%エタノール含有酸性溶液中での溶出試験)
エタノール40%を含有する溶出試験第1液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
(溶出試験時の定量条件)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:280 nm)
カラム:内径4.6mm,長さ 5cmのステンレス管に5μm の液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(YMC-Pack Pro C18,YMC社製)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ドデシル硫酸ナトリウム含有酢酸溶液/アセトニトリル混液(66/34)
流量:ヒドロモルフォンの保持時間が約 3分になるように調整する(5mL/min)
注入量:100μL
インジェクター洗浄液:メタノール/水混液(7/3)
サンプルクーラー温度:20℃
(類縁物質の定量条件)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:284 nm)
カラム:内径 4.6mm,長さ 25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(Hypersil BDS C18,サーモフィッシャー社製)
カラム温度:室温
移動相:ドデシル硫酸ナトリウム及びジエチルアミンを含むリン酸溶液(pH=3)/アセトニトリル/メタノール混液(8/1/1)
流量:ヒドロモルフォンの保持時間が約9分になるように調整する(約0.9mL/min)
注入量:100μL
インジェクター洗浄液:水/アセトニトリル混液(1/1)
サンプルクーラー温度:20℃
(実施例1)「固形組成物の製造[(A法)、(B法)、(C法)]、固形組成物の保存安定性試験」
「直打法(A法)」、「セミ直打法(B法)」、及び「流動層造粒法(C法)」で製造したヒドロモルフォン2mg錠の保存安定性試験として、類縁物質の生成割合について評価を行った。
<固形組成物の製造(表1)>
処方1(A法):ヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール、HPC-H、HPC-SL、HPMCAS-LF及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
処方2(B法):マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを流動層造粒機で造粒後、乾燥し、整粒して、顆粒を得た。その顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮し錠剤を製した。
処方3(C法):ヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを流動層造粒機で造粒後、乾燥し、整粒して顆粒を得た。その顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
<固形組成物の保存安定性試験>
類縁物質の定量は上述の方法を用い、各処方の保存安定性試験結果を表2に示した。
錠剤の安定性において、処方1及び処方2と比較して、処方3で顕著な類縁物質の増加が観察された。
(実施例2)(セミ直打法(B法)で製造したヒドロモルフォン2mg及び24mg錠の溶出試験及び2mg錠の安定性試験)
<固形組成物の製造(表3)>
処方4、及び処方5「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
<各試験液における溶出性試験及び保存安定性試験>
各試験液の溶出試験及び類縁物質の定量は上述の方法を用い、各試験液における溶出性試験結果を図1に、また保存安定性試験結果を表4に示した。
処方4及び処方5の錠剤からの溶出挙動は、いずれのpHにおいても徐放性のプロファイルを示した。処方4の錠剤の安定性試験において顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
(実施例3) (ヒドロモルフォン塩酸塩の溶出挙動に及ぼすアルコールの影響)
<固形組成物の製造法(表5)>
処方6、処方7「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
<アルコール添加及び非添加の試験液における溶出性試験>
アルコールを加えた試験液での溶出試験は上記の方法を用い、溶出試験結果を図2に示した。
処方6及び処方7の錠剤からの溶出挙動は、アルコール存在下、非存在下のいずれにおいても顕著な差が無く、徐放性のプロファイルを維持した。
(実施例4) (HPC及びHPMCASの比率)
<固形組成物の製造法(表6)>
処方8、処方9、及び処方10「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
<中性試験液における溶出性試験及び保存安定性試験>
処方8、処方9、及び処方10の溶出試験を図3に示した。また保存安定性試験結果を表7に示した。
処方8、処方9及び処方10の錠剤からの溶出挙動は徐放性のプロファイルを示した。また安定性試験では、いずれの処方も顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
(実施例5)(セミ直打法で製造したオキシコドン塩酸塩5mg錠の溶出試験及び安定性試験)
<固形組成物の製造(表8)>
処方11「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
<各試験液における溶出性試験及び保存安定性試験>
各試験液の溶出試験及び類縁物質の定量は上述の方法を用い、各試験液における溶出性試験結果を図4に、また保存安定性試験結果を表9に示した。
処方11の錠剤からの溶出挙動は、いずれのpHにおいても徐放性のプロファイルを示した。処方11の錠剤の安定性試験において顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
(実施例6) (オキシコドン塩酸塩水和物の溶出挙動に及ぼすアルコールの影響)
<固形組成物の製造法(表10)>
処方12(40mg錠)「セミ直打法」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
<アルコール添加及び非添加の試験液における溶出性試験>
アルコールを加えた試験液での溶出試験は上記の方法を用い、溶出試験結果を図5に示した。
処方12の錠剤からの溶出挙動は、アルコール添加による顕著な溶出加速は生じず、徐放性のプロファイルを維持した。
(実施例7) (素錠およびコーティング錠の溶出性比較)
<固形組成物の製造法(表11)>
処方11(素錠)「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
処方13(コーティング錠)「セミ直打法(B法)」:マンニトール、HPC-H、HPC-SL及びHPMCAS-LFを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。素錠にコーティング機でOPADRYをコーティングしてコーティング錠を製した。
<中性試験液における溶出性試験>
処方11(素錠)及び処方13(コーティング錠)の溶出試験を図6に示した。
処方11(素錠)及び処方13(コーティング錠)の錠剤の溶出挙動としては、ほぼ同様な溶出性を示し、いずれも徐放性の溶出プロファイルであった。
Claims (24)
- (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物。 - (B)成分のメジアン径(D50)が20μm以下である、請求項1に記載の徐放性医薬組成物。
- (B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、請求項1に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(B)成分の含有量が、5~75重量%である、請求項1~3のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(B)成分の含有量が、10~60重量%である、請求項1~3のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(A)成分の含有量が、ヒドロモルフォン塩酸塩においてはフリー体換算で、またオキシコドン塩酸塩水和物においては無水物換算で、それぞれ0.3~30重量%である、請求項1~5のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(C)成分の含有量が、5~75重量%である、請求項1~6のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(C)成分の含有量が、10~60重量%である、請求項1~6のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(B)成分と(C)成分の含有比である(C)/(B)が、10/4~7/7である、請求項1~8のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- ヒドロキシプロピルセルロースが、150~400mPa・s又は1000~4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項1~9のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 組成物中の(D)成分が、乳糖又は糖アルコールである、請求項1~10のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項11に記載の徐放性医薬組成物。
- 錠剤である、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
(工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
(第1工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
(第1工程):(B)成分、(C)成分及び(D)成分を混合し、顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒(粒状物)、(A)成分、(D)成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - 添加剤が滑沢剤である、請求項14~16のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物。
- 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項17に記載の徐放性医薬組成物。
- (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記2つの工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(第1工程):(A)、(B)、(C)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - (A)ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、(B)メジアン径(D50)が40μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、(C)ヒドロキシプロピルセルロース、及び、(D)糖類を含有し、
組成物中の(B)成分と(C)成分の含有重量比(C)/(B)が、11/3~3/11である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の2つの工程で製造することを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
(第1工程):(B)、(C)及び(D)の各成分を混合し、顆粒(粒状物)を製造する
(第2工程):(第1工程)で製造した顆粒(粒状物)、(A)、(D)の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する - 添加剤が滑沢剤である、請求項19~21のいずれか1項に記載の製造方法。
- 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項22に記載の製造方法。
- 類縁物質の増加抑制方法である、請求項19~23のいずれか1項に記載の製造方法。
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