SE1251371A1 - Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon - Google Patents
Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon Download PDFInfo
- Publication number
- SE1251371A1 SE1251371A1 SE1251371A SE1251371A SE1251371A1 SE 1251371 A1 SE1251371 A1 SE 1251371A1 SE 1251371 A SE1251371 A SE 1251371A SE 1251371 A SE1251371 A SE 1251371A SE 1251371 A1 SE1251371 A1 SE 1251371A1
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- derivative
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- naloxone
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 381
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 title claims description 357
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 title claims description 355
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title claims description 354
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 510
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 claims description 365
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 278
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 277
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 182
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 166
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 161
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 121
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 115
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 100
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 96
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 89
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 78
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 67
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 64
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 60
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 58
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 49
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 43
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 42
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 37
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 36
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 34
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 31
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 12
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 399
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 394
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 190
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 138
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 88
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 79
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 79
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 79
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 69
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 48
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 48
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 28
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 21
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 20
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 17
- -1 for example Substances 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 12
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 10
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 5
- XDOZFXQPRPKZLY-FQFYJRTASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-3-oxido-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CC[N+](C)([O-])[C@@H]3CC5=CC=C4O XDOZFXQPRPKZLY-FQFYJRTASA-N 0.000 description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 4
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- WYHUWFDCOJZMPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)=C WYHUWFDCOJZMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SDOMGTNHSREGJN-MSLLCSOGSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-10-[(4r,4ar,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-10-yl]-9-hydroxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@H]12)CC(=O)[C@@H]3OC4=C(O)C(C=5C=C6C7=C(C=5O)O[C@@H]5[C@]77CCN([C@H](C6)[C@@H]7CCC5=O)C)=CC5=C4[C@]13CCN(C)[C@@H]2C5 SDOMGTNHSREGJN-MSLLCSOGSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- USMNOWBWPHYOEA-XKSSXDPKSA-N (+)-beta-thujone Chemical compound O=C([C@H]1C)C[C@@]2(C(C)C)[C@@H]1C2 USMNOWBWPHYOEA-XKSSXDPKSA-N 0.000 description 1
- TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N 0.000 description 1
- VHFYKBURRFNDQL-GRGSLBFTSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C VHFYKBURRFNDQL-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-prop-2-enoxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O([C@H]1C(=O)CC[C@@]23O)C4=C5[C@]31CCN(CC=C)[C@@H]2CC5=CC=C4OCC=C IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)C(C)COC(=O)C=C NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- VALJJFMWLBRIHS-UHFFFAOYSA-N [1-(diethylamino)-2,2-dimethylpropyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)(C)C)OC(=O)C(C)=C VALJJFMWLBRIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGKNLJVKTUFJV-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C(C(C)(C)C)OC(=O)C(C)=C NEGKNLJVKTUFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004088 naloxone hydrochloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Föreliggande uppfinning hänför sig till farmaceutiska doseringsformer för förlängd frisättning, tillverkningen därav såväl som deras användning för administrering till människor.
Description
35 PS54529SEPC SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att tillhandahålla farmaceutiska doseringsformer för förlängd frisättning och metoder för tillverkning därav.
Dessa och andra ändamål när de blir uppenbara från den följande beskrivningen uppnås av innehållet i de oberoende patentkraven. Vissa av de föredragna utföringsformerna refereras till genom de beroende patentkraven.
I viss utsträckning, så är föreliggande uppfinning baserad på fyndet att man kan producera farmaceutiska doseringsformer för förlängd frisättning innefattande hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav genom att kombinera olika fördelaktiga aspekter. Dessa inkluderar stabilitet, alkoholtolerans, manipuleringssäkring och liknande.
I en första aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen tillhandahåller alkoholresistens. l en andra aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande från omkring 2:1 till omkring 1:3, företrädesvis på åtminstone omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. l en utföringsform av denna aspekt, så kan kompositionen innefatta en matris för förlängd frisättning och/eller en beläggning för förlängd frisättning. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 3 I en tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden. l en fjärde aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) c) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 2,0% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en femte aspekt hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad. l en första variation till denna femte aspekt hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) <=) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett 5 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 4 farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras på så sätt att en matris för förlängd frisättning bildas; och d) vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad. l en andra variation till denna femte aspekt så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; c) vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras på så sätt att en matris för förlängd frisättning bildas; och d) e) vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad; vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning appliceras i formen av en beläggning för förlängd frisättning vilken är disponerad på matrisen för förlängd frisättning; och f) vari kompositionen valfritt är härdad.
Beläggnlngen för förlängd frisättning kan antingen disponeras på varje matris för förlängd frisättning om matrisen för förlängd frisättning tillverkas i formen av multipartikulat såsom granulat eller så kan den disponeras på formuleringen innefattande matrisen för förlängd frisättning om till exempel matrismultipartikulat för förlängd frisättning såsom granulat komprimeras till en tablett. Beläggnlngen kan sedan disponeras på den monolitiska formuleringen.
I en första utföringsform av denna femte aspekt av uppfinningen och dess första och andra variation, är hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3.
Utöver eller alternativt till denna första utföringsform, i en andra utföringsform av denna femte aspekt av uppfinningen och dess första och andra variation, så kan den farmaceutiska kompositionen vara alkoholresistent. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC Utöver detta, eller alternativt till denna första eller andra utföringsform, i en tredje utföringsform av denna femte aspekt av uppfinningen och dess första och andra variation, så kan den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätta de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
Utöver detta, eller alternativt till denna första, andra eller tredje utföringsform, i en fjärde utföringsform av denna femte aspekt av uppfinningen och dess första och andra variation, så kan den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden ha mindre än 3% av totala substanser som är relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Uppfinningen hänför sig även till en metod för att tillverka en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone stegen att: a) producera granulat innefattande åtminstone ett material för förlängd frisättning, åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, valfritt selektera granulat från steg a) av väsentligen enhetlig storlek; valfritt komprimera nämnda granulat från steg a) eller steg b) för att erhålla en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i formen av en tablett, valfritt värmebehandla nämnda komprimerade granulat från steg c); valfritt disponera en beläggning för förlängd frisättning antingen på granulaten i steg b) vilka kan ha värmebehandlats eller på de komprimerade granulaten från steg c) vilka kan ha värmebehandlats; f) valfritt härda kompositionen. l en utföringsform, så tillverkas granulat i steg a) genom våt- eller torrgranulering. I en annan utföringsform, så erhålls granulat genom våt- eller smältextrudering. l en utföringsform så kontrolleras valfritt granulaten för att välja granulat av väsentligen enhetlig storlek. Till exempel så kan granulat väljas som har en medelstorlek på omkring 100 pm till omkring 2 mm, mer företrädesvis på omkring 100 pm till omkring 1 mm. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 6 En annan aspekt av föreliggande uppfinning hänför sig till farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning som de är möjliga att erhålla genom metoder i enlighet med uppfinningen.
Sådana farmaceutiska kompositioner kan vara alkoholresistenta såsom beskrivet i det följande. De kan även tillhandahålla fysisk och kemisk stabilitet.
De farmaceutiska kompositionerna kan användas för att behandla måttlig till svår smärta, i synnerhet cancersmärta, neuropatisk smärta, visceral smärta eller bensmärta. När de används för att behandla dessa typer av smärta, så kan de farmaceutiska kompositionerna med fördel påverka sidoeffekter såsom förstoppning, urinretention, andningsdepression och tarmfunktion eftersom dessa kan förekomma när man använder enbart hydromorfon eller farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning som illustrativt beskriven i det följande kan lämpligen utövas i frånvaro av något eller några element, någon begränsning eller några begränsningar, som inte specifikt nämns häri.
Föreliggande uppfinning kommer att beskrivas med avseende på speciella utföringsformer och med referens till vissa figurer men uppfinningen kommer inte begränsas därtill utan enbart genom patentkraven. Termer som framförs i det följande skall generellt tolkas i dess allmänna mening om inte annat indikeras.
När termen ”innefattande” används i föreliggande beskrivning och patentkrav, så exkluderar det inte andra element. För ändamålen med föreliggande uppfinning, så avses termen ”bestående av" vara en föredragen utföringsform av termen "innefattande". Om i det följande en grupp definieras som att innefatta åtminstone ett visst antal utföringsformer, så skall det även tas för givet att beskriva en grupp vilken företrädesvis består enbart av dessa utföringsformer.
När en obestämd eller bestämd artikel används när det refereras till ett singulärt substantiv, till exempel ”en", ”ett” eller ”den”, så inkluderar detta en plural av detta substantiv om inte något annat specifikt anges. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 7 l föreliggande uppfinnings sammanhang, så anger termerna ”omkring” eller "ungefär" ett intervall av precision som fackmannen inom området förstår fortfarande säkerställer den tekniska effekten hos särdraget i fråga. Termen indikerar typiskt awikelse från det indikerade numeriska värdet med på :l: 10%, och företrädesvis i 5%.
Termen "frisättning in vitro" och dess grammatiska variationer såväl som liknande uttryck refererar till frisättningshastigheten med vilken ett farmaceutiskt aktivt medel, till exempel hydromorfon-HCI frisätts från den farmaceutiska kompositionen när frisättningshastigheten in vitro testas genom paddelmetoden (eng. paddle method) i enlighet med den Europeiska Farmakopén som beskrivet i som beskrivet i E.Eur. 2.9.3 6:e upplagan. Paddelhastigheten sätts typiskt till 75 eller 100 rpm i 500 ml eller 900 ml lösningsmedium av simulerad gastrisk vätska (SGF) med pH 1,2. Alikvoter av lösningsmedium avlägsnas vid de respektive tidspunkterna och analyseras med HPLC med en C18-kolonn, eluerad med 30 mM fosfatbuffert i acetonitril (70:70; pH 2,9) med en flödeshastighet på 1,0 ml/min och detekteras vid 220 nm. Det indikeras specifikt om i föreliggande uppfinnings sammanhang frisättningshastigheter in vitro bestäms genom att använda en annan testmetod (såsom SGF med 40% (v/v) av etanol).
Mängden av lösningsvätska och paddelapparatens rotationshastighet kan bero på mängden aktivt medel som testas. Till exempel så kan farmaceutiska kompositioner innefattande upp till 16 mg hydromorfon-HCI testas vid 75 rpm i 500 ml lösningsvätska medan högre doseringsstyrkor kan testas vid 100 rpm i 900 ml lösningsvätska.
Termen ”Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2” refererartill 0,1 N HCI, pH 1,2. l föreliggande uppfinnings sammanhang, så refererar termerna "direkt frisättning" eller "konventionell frisättning” till farmaceutiska kompositioner som uppvisar en frisättning av den aktiva substansen/substanserna, vilken inte avsiktligt modifieras genom en speciell formuleringsdesign och/eller tillverkningsmetoder. För orala doseringsformer så betyder detta att lösningsprofilen hos den/de aktiva substansen/substanserna i huvudsak beror på dess/deras inre egenskaper. Typiskt så refererar termerna "direkt frisättning" eller "konventionell frisättning" till farmaceutiska kompositioner vilka frisätter in vitro > 75% (av vikt) av de/det farmaceutiskt aktiva medlet/medlen vid 45 min. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 8 I föreliggande sammanhang, så används termerna ”förlängd frisättning” och ”kontrollerad frisättning” omväxlande och refererar till farmaceutiska kompositioner som uppvisar en långsammare frisättning av de/det aktiva medlen/medlet än en farmaceutisk komposition för konventionell frisättning som administreras på samma väg. Förlängd eller kontrollerad frisättning uppnås genom en speciell formuleringsdesign och/eller tillverkningsmetod.
Typiskt refererar termerna ”förlängd frisättning” och "kontrollerad frisättning" till farmaceutiska kompositioner vilka frisätter in vitro s 75% (av vikt) av det farmaceutiskt aktiva medlet vid 45 minuter.
Egenskaper som ger förlängd frisättning kan erhållas genom olika medel såsom genom en beläggning vilken sedan benämns som en beläggning för förlängd frisättning, en matris vilken sedan benämns som en matris för förlängd frisättning eller till exempel genom en osmotisk struktur av den farmaceutiska kompositionen.
För att erhålla egenskaper för ”förlängd eller kontrollerad frisättning” så använder man vanligtvis material vilka är kända att förlänga frisättningen från en doseringsform innefattande till exempel en matris för förlängd frisättning och/eller en beläggning för förlängd frisättning. Typiska exempel på sådana ”material för förlängd eller kontrollerad frisättning” är hydrofoba polymerer såsom etylcellulosa, hydrofila polymerer såsom hydroxipropylcellulosa och liknande.
Naturen hos nämnda "material för förlängd eller kontrollerad frisättning” kan bero på om frisättningsegenskaperna uppnås genom en ”matris för förlängd frisättning" eller en ”beläggning för förlängd frisättning". Termen ”material för förlängd frisättning” beskriver följaktligen båda typer av material. Termen ”matrismaterial för förlängd frisättning” indikerar att ett material används för att erhålla en matris för förlängd frisättning. På samma vis indikerar termen ”beläggningsmaterial för förlängd frisättning” att ett material används för att erhålla en beläggning för förlängd frisättning.
Termerna "matrisformulering för förlängd frisättning” eller "matrisformulering för kontrollerad frisättning” refererar till en farmaceutisk komposition inkluderande åtminstone ett material för förlängd frisättning eller material för kontrollerad frisättning, och åtminstone en hydromorfon och naloxon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten därav. Termerna ”material för förlängd frisättning” och ”material för kontrollerad frisättning” kan användas omväxlande. I en "matrisformulering för förlängd frisättning” eller 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 9 matrisformulering för kontrollerad frisättning", så kombineras "materialet för förlängd frisättning” eller "materialet för kontrollerad frisättning" med de farmaceutiskt aktiva medlen för att bilda en blandning från vilken det farmaceutiskt aktiva medlet frisätts under förlängda tidsperioder, såsom till exempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 eller 24 timmar.
Det är givet att ett material kommer att anses agera som material för förlängd eller kontrollerad frisättning om lösningsprofilen hos de/det farmaceutiskt aktiva medlen/medlet saktar ned jämfört med en direkt eller konventionell frisättningsformulering. Om ett material för förlängd eller kontrollerad frisättning kan användas för att tillverka en matris för förlängd eller kontrollerad frisättning, så kommer det anses vara ett matrismaterial för förlängd eller kontrollerad frisättning.
Farmaceutiskt godtagbara konstituens vilka används för att justera en redan förlängd eller kontrollerad frisättning till en specifik profil anses inte nödvändigtvis vara material för förlängd eller kontrollerad frisättning.
Det är givet att en matris för förlängd frisättning eller en matris för kontrollerad frisättning inte nödvändigtvis består enbart av de/det farmaceutiskt aktiva medlet/medlen och materialen för förlängd eller kontrollerad frisättning. Matrisen för förlängd eller kontrollerad frisättning kan dessutom innefatta farmaceutiskt godtagbara konstituens såsom fyllnadsmedel, smörjmedel, glidmedel, etc.
Termerna "beläggningsformulering för förlängd frisättning" eller "beläggningsformulering för kontrollerad frisättning" refererar till en farmaceutisk komposition inkluderande åtminstone ett material för förlängd frisättning eller material för kontrollerad frisättning, och åtminstone en hydromorfon och naloxon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten därav. Termerna "material för förlängd frisättning” och "material för kontrollerad frisättning” kan användas omväxlande. I en ”beläggningsformulering för förlängd frisättning” eller” beläggningsformulering för kontrollerad frisättning", så är ”materialet för förlängd frisättning" eller ”materialet för kontrollerad frisättning" disponerat på de farmaceutiskt aktiva medlen för att bilda en diffusionsbarriär. Förutom i matrisformulering för förlängd frisättning, så blandas inte de aktiva medlen intimt med materialet för förlängd frisättning och beläggningen för förlängd frisättning bildar inte en tredimensionell struktur inom vilken de aktiva medlen distribueras. Som termen antyder, så bildar materialet för förlängd frisättning ett lager ovanpå de aktiva medlen. Det farmaceutiskt aktiva medlet 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 10 frisätts från en beläggningsformulering för förlängd frisättning under förlängda tidsperioder, såsom till exempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, eller 24 timmar.
Det är givet att ett material kommer anses agera som material för förlängd eller kontrollerad frisättning om lösningsprofilen hos de/det farmaceutiskt aktiva medlen/medlet saktar ned jämfört med en formulering för direkt eller konventionell frisättning. Om ett material för förlängd eller kontrollerad frisättning kan användas för att tillverka en beläggning för förlängd eller kontrollerad frisättning, så kommer det anses som ett beläggningsmaterial för förlängd eller kontrollerad frisättning.
Farmaceutiskt godtagbara konstituens vilka används för attjustera en redan förlängd eller kontrollerad frisättning till en specifik profil anses inte nödvändigtvis vara material för förlängd eller kontrollerad frisättning.
När det nämns att en beläggning för förlängd frisättning är disponerad på farmaceutiskt aktiva medel, så skall detta inte tolkas som att betyda att en sådan beläggning nödvändigtvis måste läggas i lager direkt på sådana aktiva farmaceutiska medel.
Självklart, om farmaceutiskt aktiva medel läggs i lager på en bärare såsom nu-pareil- pärlor (eng. beads), så kan beläggningen disponeras direkt därpå. Emellertid så kan de farmaceutiskt aktiva medlen även först bäddas in i ett polymerlager eller till exempel en matris för förlängd frisättning. Därefter så kan beläggningen för förlängd frisättning disponeras på till exempel granulat vilket innefattar en matris för förlängd frisättning eller på tabletter vilka är tillverkade av sådana granulat genom komprimering till exempel.
En farmaceutisk komposition med en beläggning för kontrollerad eller förlängd frisättning kan erhållas genom att kombinera de farmaceutiska aktiva medlen med en bärare såsom non-pareil-pärlor och disponera en beläggning för förlängd frisättning på nämnda kombinationer. En sådan beläggning kan tillverkas av polymerer såsom cellulosaetrar där etylcellulosa är föredragna, akrylhartser, andra polymerer och blandningar därav. Sådana beläggningar för kontrollerad eller förlängd frisättning kan innefatta ytterligare konstituens såsom porbildare, bindemedel och liknande.
Det är vidare givet att termen "matrisformulering för förlängd frisättning” eller "matrisformulering för kontrollerad frisättning” inte exkluderar farmaceutiska kompositioner med en matris för förlängd eller kontrollerad frisättning och en ytterligare 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 11 beläggning för förlängd eller kontrollerad frisättning som disponeras på matrisen. På samma sätt, så exkluderar inte termen ”beläggningsformulering för förlängd frisättning” eller "be|äggningsformu|ering för kontrollerad frisättning" farmaceutiska kompositioner med en beläggning för förlängd eller kontrollerad frisättning vilken är disponerad på matris för förlängd frisättning eller en matris för kontrollerad frisättning.
Faktum är att uppfinningen i olika utföringsformer avser matrisformuleringar för förlängd frisättning vilka även innefattar en beläggning för förlängd frisättning.
Termerna ”doseringsform för förlängd frisättning” och "doseringsform för kontrollerad frisättning" kan användas omväxlande och refererar till administreringsformen av en farmaceutisk komposition enligt föreliggande uppfinning innefattande det åtminstone ett farmaceutiskt aktiva medlet i form för förlängd frisättning som till exempel i formen av en ”matrisforrnulering för förlängd frisättning", i formen av en ”beläggningsformulering för förlängd frisättning, kombinationer därav eller i andra formuleringar för förlängd frisättning såsom osmotiska formuleringar. Termerna ”matrisformulering för förlängd frisättning” och ”doseringsform för förlängd frisättning" kan användas omväxlande om doseringsformen för förlängd frisättning i huvudsak består av matrisformuleringen för förlängd frisättning. Detta betyder att en doseringsform för förlängd frisättning kan innefatta utöver matrisen för förlängd frisättning till exempel kosmetiska beläggningar och farmaceutiskt godtagbara konstituens såsom fyllnadsmedel, smörjmedel etc.
För vissa utföringsformer, så kan termen ”matrisdoseringsform för förlängd frisättning" indikera att doseringsformen innefattar en matris för förlängd frisättning som den enda strukturen som är ansvarig för att förlänga frisättningen. Detta exkluderar emellertid inte att doseringsformen kan innefatta en del för direkt frisättning som beskrivs i det följande.
För vissa utföringsformer, så kan termen ”beläggningsdoseringsform för förlängd frisättning” indikera att doseringsformen innefattar en beläggning för förlängd frisättning som den enda strukturen som är ansvarig för att förlänga frisättningen. Detta exkluderar emellertid inte att doseringsformen kan innefatta en del för direkt frisättning som beskrivet i det följande.
De indikerade frisättningshastigheterna refererar alltid till formuleringen såsom en monolitisk tablett eller multi-partikulat. Frisättningshastigheterna kommer att väljas så att 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 12 en farmaceutisk komposition kan administreras till exempel på en basis av två gånger om dagen eller en gång om dagen, det vill säga var 12:e timme eller var 24:e timme. Typiskt kommer frisättningen att ske genom diffusion genom matrisen och/eller beläggningen för förlängd eller kontrollerad frisättning, erosion av matrisen och/eller beläggningen för förlängd eller kontrollerad frisättning eller kombinationer därav.
Orala fasta doseringsformer kan anta formen av tabletter, granulat, multipartikulat, mini- tabletter och liknande. Mini-tabletter är doseringsformer vilka innefattar farmaceutiskt aktiva medel i en matris för förlängd frisättning med valfritt en beläggning för förlängd frisättning disponerad därpå. De antar en rund form med en tjocklek på omkring 1 till omkring 5 mm och en diameter på omkring 1 till 5 mm. En tjocklek och diameter på omkring 1 till omkring 4 mm, på omkring 1 till omkring 3 mm och på omkring 2 mm avses också. Multipartikulat och/eller minitabletter kan fyllas in i till exempel kapslar inneslutes i andra konstituens för att bilda till exempel en tablett eller för att fyllas in i kapslar. l en föredragen utföringsform, så innefattar doseringsformen i enlighet med uppfinningen en matris för förlängd frisättning med en beläggning för förlängd frisättning.
Termen ”värmebehandling” används i sammanhanget värmebehandling av en matrisformulering för förlängd frisättning. Termen ”härda” används i sammanhanget värmebehandling av en beläggningsformulering för förlängd frisättning och relaterar till effekterna av värme på beläggningens koalescens. Om en komposition innefattar en matris för förlängd frisättning och en beläggning för förlängd frisättning, så anger termen ”värmebehandling” eller ”värmebehandlad” att matrisen för förlängd frisättning har värmebehandlats före beläggningen för förlängd frisättning applicerades.
Farmaceutiska kompositioner i enlighet med uppfinningen, och i synnerhet de som är orala doseringsformer, kan vara alkoholresistenta.
Termen ”alkoholresistens” och dess grammatiska variationer refererar till egenskapen hos farmaceutiska kompositioner enligt uppfinningen att frisätta omkring samma eller mindre mängd av de farmaceutiskt aktiva medlen in vitro, där frisättningshastigheten in vitro testas i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 med upp till 40% (v/v) etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C jämfört med frisättningshastigheten in vitro som testas i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 13 Vätska, pH 1,2 med upp till 0% (v/v) etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37°C. Mängden Iösningsvätska och paddlingapparatens rotationshastighet kan bero på mängden av aktivt medel som testas. Till exempel, så kan farmaceutiska kompositioner innefattande upp till 16 mg hydromorfon-HCI testas vid 75 rpm i 500 ml Iösningsvätska medan högre doseringsstyrkor kan testas vid 100 rpm i 900 ml Iösningsvätska.
Resistens mot alkoholextrahering kan till exempel testas genom att utsätta formuleringen för Simulerad Gastrisk Vätska (SGF), pH 1,2 med 40% etanol. Ett typiskt sätt för att erhålla "500 ml Simulerad Gastrisk Vätska” (SGF), pH 1,2 med 40% etanol” är genom att blanda 600 ml av SGF med 420 ml 95% etanol/vatten (vilket tillhandahåller 400 ml av 100% etanol) och ta 500 ml av blandningen. Effekten av ytterligare 20 ml vatten från 95% etanol kommer att vara minimal i procenttalen för SGF och etanol i 500 ml-blandningen.
Ett typiskt sätt för att erhålla 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska” (SGF), pH 1,2 med 40% etanol" är genom att blanda 600 ml av SGF med 420 ml av 95% etanol/vatten (vilket tillhandahåller 400 ml av 100% etanol) och ta 900 ml av blandningen. Effekten av ytterligare 20 ml vatten från 95% etanol kommer att vara minimal i procenttalen för SGF och etanol i 100 ml-blandningen.
I vissa utföringsformer, så är föreliggande uppfinning riktad mot en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone två farmaceutiskt aktiva medel, nämligen hydromorfon och naloxon eller deras farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat och åtminstone ett material för förlängd frisättning som kombineras för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari förhållandet mellan mängden hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts efter 0,5, 1, eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 ml eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddel-metoden vid 75 eller 100 rpm vid 37°C jämfört med mängden hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37°C är omkring 2:1 eller mindre, omkring 1,5:1 eller mindre, omkring 1:1 eller mindre, omkring 121,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 111,6 eller mindre, omkring 111,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 14 eller omkring 1:5 eller mindre, och vari förhållandet mellan mängden naloxon eller farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av in vitro-utspädning av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 med upp till 40% etanol genom att använda F. Eurpaddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37°C jämfört med mängden naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav efter 0,5, 1 eller 2 timmars upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37°C är omkring 2:1 eller mindre, omkring 1,521 eller mindre, omkring 1:1 eller mindre, omkring 1:1,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 111,6 eller mindre, omkring 121,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Företrädesvis så är förhållandet omkring 1:1 eller mindre såsom 111,5 eller 1:2 för hydromorfon och/eller naloxon.
Föreliggande uppfinning såsom den visas häri med avseende på alla aspekter och utföringsformer avses omfatta användningen av vilket farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat av hydromorfon och naloxon som helst. Vilken utföringsform som helst av uppfinningen som refererar till hydromorfon och naloxon avses även referera till salter och företrädesvis hydrokloridsalter därav om inget annat indikerats.
Farmaceutiskt godtagbara salter inkluderar, men är inte begränsade till, oorganiska sura salter såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat och liknande; organiska sura salter såsom format, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartrat och liknande; sulfonater såsom metansulfonat, bensensulfonat, p-toluensulfonat, och liknande; aminosyrasalter såsom arginat, asparginat, glutamat och liknande, och metallsalter såsom natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt och liknande; alkaliska jordmetaller såsom calciumsalt, magnesiumsalt och liknande; organiska aminsalter såsom trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicyklohexylaminsalt, N, N'-dibensyletylendiaminsalt och liknande.
Farmaceutiskt godtagbara derivat av hydromorfon och naloxon inkluderar estrar därav såväl som modifierade former såsom glykosylerade, pegylerade eller hesylerade former av hydromorfon och naloxon. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 15 Om i det följande referens görs till ett farmaceutiskt aktivt medel såsom hydromorfon, så inkluderar detta alltid även referensen till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat av den fria basen av detta farmaceutiskt aktiva medel om det inte specifikt indikeras att referensen till det farmaceutiskt aktiva medlet, såsom användning av termen ”hydromorfon” enbart skall referera till den fria basen.
Användningen av hydrokloridsalterna av både hydromorfon och naloxon kan vara föredragna.
I en föredragen utföringsform, så innefattar de farmaceutiska doseringsformerna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som de enda farmaceutiskt aktiva medlen.
De farmaceutiska kompositionerna kan innehålla omkring 1 till omkring 64 mg såsom omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 40 mg, omkring 48 mg eller omkring 64 mg hydromorfonhydroklorid eller ekvimolära mängder av något annat farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat inkluderande men inte begränsat till hydrater och solvater eller av den fria basen. När referens görs till mängder av hydromorfonhydroklorid så hänför sig detta till vattenfri hydromorfonhydroklorid. Om en hydrerad version av hydromorfonhydroklorid används, så kommer detta att användas i en mängd som är ekvivalent med de tidigare nämnda mängderna av vattenfri hydromorfonhydroklorid.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta omkring 1 till omkring 256 mg, såsom omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 48 mg, omkring 64 mg, omkring 96 mg, omkring 128 mg eller omkring 256 mg av naloxonhydroklorid eller ekvimolära mängder av något annat farmaceutiskt godtagbart salt, derivat eller form inkluderande men inte begränsat till hydrater och solvater eller av den fria basen. När referens görs till mängder av naloxonhydroklorid så hänför sig detta till vattenfri naloxonhydroklorid. Om en hydrerad version av naloxonhydroklorid används, så kommer detta att användas i en mängd som är ekvivalent med de tidigare nämnda mängderna av vattenfri naloxonhydroklorid. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 16 I vissa utföringsformer, så är föreliggande uppfinning riktad mot en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden av hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitroi 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 25 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 45 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 55 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 60 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 70 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: mer än 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon- HCl är föredragen. De farmaceutiska kompositionerna för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande.
I vissa utföringsformer, så är föreliggande uppfinning riktad mot en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden av hydromorfon och/eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 30 till 50% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 50 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 60 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 17 vid 4 h: 65 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 75 till 95% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: mer än 95% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCl och naloxon- HCI är föredragen. De farmaceutiska kompositionerna för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande. l vissa utföringsformer, så är föreliggande uppfinning riktad mot en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden av hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 10 till 30% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 34 till 54% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 53 till 73% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 65 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 75 till 95% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 80 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCl och naloxon- HCI är föredragen. De farmaceutiska kompositionerna för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 18 I vissa utföringsformer, så är föreliggande uppfinning riktad mot en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden av hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon- HCI är föredragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1 , omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande.
Företrädesvis så är mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C: vid 1 h: 8 till 42% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 18 till 52% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 33 till 67% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 38 till 72% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 43 till 77% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 53 till 87% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 63 till 97% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 73 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 19 De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon- HCI är föredragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2, eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande.
Mer företrädesvis, så är mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C: vid 1 h: 15 till 37% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 25 till 47% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 38 till 62% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 42 till 66% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 50 till 74% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 60 till 84% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 68 till 92% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 78 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon- HCI är föredragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållanden på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2, eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande. Än mer företrädesvis, så är mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2 genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C: vid 1 h: 19 till 33% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 29 till 43% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 43 till 47% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 47 till 61% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 55 till 69% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 65 till 79% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 73 till 87% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 83 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
PS54529SEPC 20 De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon- HCI är föredragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhàllanden på omkring 2:1, 5 omkring 1:1, omkring 1:2, eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande.
Som nämnt ovan, i en första aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: 10 a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen tillhandahåller alkoholresistens. 15 Det kommer nedan att beskrivas hur farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning med hydromorfon och naloxon som tillhandahåller alkoholresistens och de ovan nämnda frisättningsenegenskaperna kan tillverkas. l en andra aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk 20 komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon 25 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande från omkring 2:1 till omkring 1:3, företrädesvis på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3.
Som nämnt ovan, i en tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral 30 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden 35 frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 21 frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
Lagring under stressade förhållanden i föreliggande uppfinnings sammanhang betyder att en farmaceutisk komposition utsätts för ökad temperatur och/eller relativ fuktighet (RH) under förlängda tidsperioder. Till exempel så refererar typiska stressade förhållanden till lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem, sex, tolv eller arton månader vid 25°C och 60% RH. Andra stressade förhållanden refererar till lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem, sex eller tolv månader vid 30°C och 65% RH. Andra stressade förhållanden refererar till lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem, eller sex månader vid 40°C och 75% RH.
Sådana stressade lagringsförhållanden används för att bestämma om en farmaceutisk komposition har en hållbarhetstid som är tillräcklig för långtidslagring under förhållanden som vanligen förekommer i patienters hem utan negativa effekter på dess säkerhet och effektivitet. Sådana negativa effekter kan inkludera att frisättningshastigheter in vitro förändras över tiden så att effektiviteten hos kompositionen påverkas eftersom olika mängder av aktiva medel frisätts efter administrering. På liknande sätt så kan negativa effekter även orsakas av degradering av de farmaceutiskt aktiva medlen vilka antingen kan minska den övergripande mängden av funktionellt farmaceutiskt aktivt medel eller leda fram till bildandet av toxiska biprodukter.
Om förändringar i frisättningsprofilen in vitro eller med avseende på mängden aktiva medel i en farmaceutisk komposition observeras efter lagring under stressade förhållanden, så kan detta vara en indikation på stabilitetsproblem. Om sådana förändringar inte observeras, så betyder detta vice versa att den farmaceutiska kompositionen är lagringsstabil.
De ovan nämnda stressade lagringsförhållandena kan användas för att uppskatta om en farmaceutisk dos kommer att ha en hållbarhetstid på åtminstone 12 månader, åtminstone omkring 18 månader, åtminstone omkring 24 månader eller åtminstone omkring 36 månader. Vanligtvis så kan en hållbarhetstid på 18 månader eller mer vara önskvärd eftersom detta vanligtvis är mer kompatibelt med till exempel tillförsel av konstituens, aktiva medel etc. för tillverkningsändamål. Om en farmaceutisk komposition är lagringsstabil, det vill säga har väsentligen den samma frisättningshastighet efter lagring 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 22 under åtminstone en, två, tre, fyra, fem eller fler månader vid 25°C och 60% RH, så kommer detta vanligtvis att vara en indikation på en hållbarhetstid på åtminstone omkring 12 månader. Om en farmaceutisk komposition är lagringsstabil, det vill säga har väsentligen samma frisättningshastighet efter lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem eller fler månader vid 30°C och 65% RH, så kommer detta vanligtvis vara en indikation på en hållbarhetstid på åtminstone omkring 18 månader. Om en farmaceutisk komposition är lagringsstabil, det vill säga har väsentligen samma frisättningshastighet efter lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem eller fler månader vid 40°C och 75% RH, så är detta vanligtvis indikativt på en hållbarhetstid på åtminstone 24 månader såsom 36 månader.
Termen ”väsentligen samma frisättningshastighet” refererar till situationen där frisättningshastigheten in vitro för en farmaceutisk komposition vilken har utsatts för stressade förhållanden jämförs med en referenskomposition. Referenskompositionen är en identisk farmaceutisk komposition vilken emellertid inte har utsatts för stressade förhållanden. Om frisättningsprofilen in vitro hos kompositionen som utsätts för stressade förhållanden inte awiker med mer än omkring 20%, företrädesvis ej med mer än omkring 15% mer företrädesvis ej med mer än 10% och än mer företrädesvis med ej mer än omkring 5% från frisättningsprofilen in vitro för referenskompositionen, så anses frisättningshastigheten in vitro vara väsentligen densamma. l en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C vid 60% relativ fuktighet under åtminstone en månad frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; 10 15 20 25 30 PS54529SEPC b) C) 23 åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C vid 60% relativ fuktighet under åtminstone två månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) c) åtminstone ett matrismaterial för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C vid 60% relativ fuktighet under åtminstone fem månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C vid 65% relativ fuktighet under åtminstone en månad frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C vid 65% relativ fuktighet under åtminstone två månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med PS54529SEPC 24 väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral 5 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett matrismaterial för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C vid 65% relativ fuktighet 10 under åtminstone fem månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral 15 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C vid 75% relativ fuktighet 20 under åtminstone en månad frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral 25 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C vid 75% relativ fuktighet 30 under åtminstone två månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en utföringsform av denna tredje aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral 35 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: PS54529SEPC 25 a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C vid 75% relativ fuktighet 5 under åtminstone fem månader frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farrnaceutiska kompositionen utsattes för stressade förhållanden.
I en fjärde aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk 10 komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden, 15 företrädesvis vid 25°C vid 60% relativ fuktighet under åtminstone fem månader, har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller 20 relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Stressade förhållanden är desamma som de som nämns ovan.
Termen ”substanser relaterade till hydromorfon och/eller naloxon” eller liknande 25 refererar till substanser som uppkommer från kemiska reaktioner av hydromorfon eller naloxon, farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav såsom till exempel degradering. Dessa substanser kan urskiljas som kända substanser relaterade till hydromorfon där substansens identitet och dess ursprung är känt, som kända substanser relaterade till naloxon där substansens identitet och dess ursprung är känt, 30 och som okända substanser. För okända substanser, så är dess identiteter inte kända. Emellertid så antas det att de uppkommer ifrån hydromorfon och/eller naloxon, farmaceutiskt godtagbara salter och derivat därav. Det är givet att termen “substanser relaterade till hydromorfon och naloxon" inkluderar summan av kända substanser relaterade till hydromorfon, kända substanser relaterade till naloxon och okända 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 26 substanser och är följaktligen ekvivalent med termen ”totala substanser relaterade till hydromorfon och naloxon”.
Termer som ”mindre än omkring 4% av substanser relaterade till hydromorfon och naloxon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav” eller "mindre än omkring 3% av substanser relaterade till hydromorfon och naloxon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav” etc. indikerar att mängden totala substanser som beskrivs i den föregående paragrafen är mindre än till exempel 4% eller 3% av vikt baserat på den totala mängden av den aktiva ingrediensen som är närvarande i mindre mängder (det vill säga hydromorfon eller naloxon), eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i den mindre mängden. Följaktligen, om en farmaceutisk komposition innefattar hydromorfon-HCl och naloxon-HCl i 1:2 viktförhàllande, så beräknas mängden av totala substanser från summan av kända substanser relaterade till hydromorfon-HCI, kända substanser relaterade till naloxon-HCI och okända substanser vilket sedan refereras till mängden hydromorfon-HCI. Om en farmaceutisk komposition innefattar hydromorfon-HCI och naloxon-HCl i ett 2:1-viktförhållande, så beräknas mängden av totala substanser från summan av kända substanser relaterade till hydromorfon-HCI, kända substanser relaterade till naloxon-HCI och okända substanser vilket sedan refereras till mängden av naloxon-HCI.
”Kända substanser relaterade till hydromorfon” inkluderar hydromorfon n-oxid, noroximorfon, pseudohydromorfon.
"Kända substanser relaterade till naloxon” inkluderar noroximorfon, 10a- hydroxinaloxon, 7, 8-didehydronaloxon, pseudonaloxon, 3-o-allylnaloxon.
Termen såsom ”mindre än 4% av kända substanser relaterade till hydromorfon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav” eller ”mindre än 3% av kända substanser relaterade till hydromorfon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav” etc, indikerar att mängden av kända substanser relaterade till hydromorfon är mindre än till exempel 4% eller 3% av kända substanser relaterade till hydromorfon av vikt baserat på den totala mängden av hydromorfon, eller ett farrnaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav i kompositionen. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 27 Termen såsom ”mindre än 4% av kända substanser relaterade till naloxon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav” eller ”mindre än 3% av kända substanser relaterade till naloxon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav" etc, indikerar att mängden av kända substanser relaterade till naloxon är mindre än till exempel 4% eller 3,0% av kända substanser relaterade till naloxon av vikt baserat på den totala mängden av naloxon, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav i kompositionen.
För att fastställa stabiliteten så kan man utsätta en farmaceutisk komposition för stressade förhållanden som nämnt ovan och bestämma mängden av totala substanser relaterade till hydromorfon och/eller naloxon. Man bestämmer sedan den totala mängden av substanser relaterade till hydromorfon och/eller naloxon för en identisk farmaceutisk komposition som inte har utsatts för stressade förhållanden.
Denna komposition anses vara en referenskomposition. Detektionen av ”totala substanser relaterade till hydromorfon och/eller naloxon" utförs typiskt genom HPLC- analys genom att använda till exempel CAT-kolumner. Mängden av substanser inkluderande mängden av okända substanser bestäms sedan genom att beräkna arean under de respektive topparna i kromatogrammet. Substansernas identitet kan bestämmas genom att göra samma analys med rena kända referenssubstanser. I en ytterligare aspekt så ämnar föreliggande uppfinning att tillhandahålla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 4%, mindre än 3%, mindre än 2%, mindre än 1%, mindre än 0,5%, mindre än 0,2% eller även mindre än 0,1% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en ytterligare aspekt så ämnar föreliggande uppfinning att tillhandahålla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 1%, såsom mindre än 0,5%, mindre än 0,4%, mindre än 0,3%, mindre än 0,2%, mindre än 0,1% eller även mindre än 0,05%, av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än 1% såsom mindre än 0,5% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
PS54529SEPC 28 Stressade lagringsförhållanden kan vara desamma som nämnda ovan. Följaktligen, kan typiska stressade förhållanden referera till lagring under åtminstone en, två, tre, fyra, fem eller sex månader vid 25°C och 60% RH, vid 30°C och 65% RH eller vid 40°C och 75% RH.
En farmaceutisk komposition kommer följaktligen anses vara stabil om den efter att ha utsatts för stressade förhållanden, inte har mer än omkring 4% såsom ej mer än omkring 3%, företrädesvis ej mer än omkring 2% mer företrädesvis ej mer än omkring 1% och än mer företrädesvis ej mer än omkring O,5% av substanser relaterade till 10 hydromorfon och/eller naloxon. l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; 15 b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis 20 mindre än omkring 1%, mindre än omkring O,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 25 I en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari 30 c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring O,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt PS54529SEPC 29 godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
I ytterligare en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till 5 en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet 10 under åtminstone fem månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt 15 godtagbart salt eller derivat därav.
I en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; 20 b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis 25 mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 30 I en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari PS54529SEPC c) 30 den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
I ytterligare en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till 10 en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav 0) 15 20 och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone fem månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1% av totala substanser, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
I en ytterligare utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; 25 C) 30 b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring O,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 31 l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav C) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring 0,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) c) åtminstone hydromorfon eller ett farrnaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone fem månader har mindre än omkring 4,0% såsom mindre än omkring 3,0%, företrädesvis mindre än omkring 2,0% och mer företrädesvis mindre än omkring 1%, mindre än omkring 0,5% eller även mindre än omkring 0,2% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav C) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller PS54529SEPC 32 derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 5 l en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari 10 c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 15 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
I ytterligare en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: 20 a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 25°C och 60% relativ fuktighet under åtminstone fem månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än 25 omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 30 l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav 35 och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari PS54529SEPC 0) 33 den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral 10 farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: 15 20 25 30 a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav 0) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
I ytterligare en annan utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav C) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 30°C och 65% relativ fuktighet under åtminstone fem månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, O,2%, 0,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 34 I en ytterligare utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav C) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone en månad har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav C) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone två månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. l en utföringsform av denna fjärde aspekt, så hänför sig uppfinningen till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav 0) och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring vid 40°C och 70% relativ fuktighet under åtminstone fem månader har mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, 0,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt PS54529SEPC 35 eller derivat därav och mindre än omkring 1% såsom mindre än omkring 0,5%, O,4%, O,3%, 0,2%, O,1% eller även mindre än omkring 0,05% av kända substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 5 Det kommer att beskrivas nedan hur stabila farmaceutiska kompositioner av hydromorfon 10 15 20 25 30 35 och naloxon för förlängd frisättning kan tillverkas. Det kommer att bli uppenbart utifrån denna beskrivning att selektion av vattenfria utspädningsmedel och valet av smörjmedel kan vara ett sätt att positivt påverka stabilitet. Värmebehandling kan förbättra fysisk stabilitet såsom robusthet och hårdhet.
Som nämnt ovan, i en femte aspekt så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) 0) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad. l en första variation till denna femte aspekt så hänför sig föreliggande uppfinning till en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) d) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas; och vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad.
I en andra variation till denna femte aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone ett material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning, hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 36 godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas; d) vari matrisen för förlängd frisättning är värmebehandlad; e) vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning appliceras i formen av en beläggning för förlängd frisättning vilken disponeras på matrisen för förlängd frisättning; och f) vari kompositionen valfritt härdas.
Beläggningen för förlängd frisättning kan antingen disponeras på varje matris för förlängd frisättning om matrisen för förlängd frisättning tillverkas i formen av multipartikulat såsom granulat eller så kan den disponeras på formuleringen innefattande matrisen för förlängd frisättning om till exempel matrlsmulti-partikulaten för förlängd frisättning såsom granulat komprimeras till en tablett. Beläggningen kommer sedan att disponeras på den monolitiska formuleringen.
De ovan värmebehandlade farmaceutiska kompositionerna kan företrädesvis tillhandahållas i formen av multipartikulat eller minitabletter som fylls i kapslar.
Värmebehandling kan utföras så att hårdhet/brytstyrka för den farmaceutiska kompositionen ökas för den värmebehandlade jämfört med den icke-värmebehandlade kompositionen. Genom att värmebehandla farmaceutiska kompositioneri enlighet med uppfinningen, så kan man följaktligen erhålla kompositioner med förbättrad hårdhet/brytstyrka proportionerligt mot tablettvikt, storlek och form. Värmebehandling kan förbättra fysisk stabilitet såsom robusthet och hårdhet och i vissa om än inte i alla fall även positivt influera kemisk stabilitet. Som kommer att visas nedan, så kan värmebehandllng ha en effekt på frisättningsegenskaper in vitro. Följaktligen så kan värmebehandling ytterligare minska frisättning in vitrojämfört med en icke- värmebehandlad komposition. Emellertid, efter värmebehandling under relativt korta tidsperioder (till exempel 30 min vid 55°C) så kommer frisättningshastigheten in vitro inte att förändras ytterligare vid ytterligare värmebehandling, det vill säga den kvarstår väsentligen densamma. Det observeras vidare att sådana värmebehandlade kompositioner när de utsätts för stressade förhållanden kommer att ha väsentligen samma frisättningshastighet in vitro som samma värmebehandlade komposition som inte har utsatts för stressade förhållanden. På liknande vis, så kommer sådana värmebehandlade kompositioner ha mindre än omkring 4% av totala substanser 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 37 relaterade tili hydromorfon och/eller naloxon och mindre än omkring 1% av kända substanser relaterade till hydromorfon eller kända substanser relaterade till naloxon vid lagring under stressade förhållanden.
Värmebehandling kommer att positivt påverka fysisk stabilitet vilket kan härledas ifrån en reducerad förekomst av till exempel sprickor och förbättrad intakthet hos formuleringen.
Detta bör hjälpa till med att försäkra ett reproducerbart frisättningsbeteende även under in vivo förhållanden eftersom förändringar till exempel på grund av en förändrad yta vilket sker som en konsekvens av sprickor kommer att minimeras. Vidare förbättrar värmebehandling generellt hárdheten hos formuleringen i fallen med en matrisformulering för förlängd frisättning med vanligtvis omkring 3 till omkring 7 kP såsom omkring 6 kP till ett totalt värde på omkring 10 till 15 omkring kP såsom omkring 11 kP. Hårdhet testas vanligtvis genom att använda mekaniska styrketester såsom en Holland C50 tabletthårdhetstestare. 10 tabletter testas för att tillhandahålla ett medelvärde var 15-20 minut under komprimeringskörningen.
Termen ”Värmebehandling” refererar till en termisk behandling under antingen eller både ökad temperatur under en förlängd tidsperiod. Typiskt så sker Värmebehandling vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tid från omkring 10 minuter till omkring 3 timmar. Typiskt så kan värmebehandlingsförhållanden följaktligen vara behandling under åtminstone omkring 15 minuter, åtminstone omkring 30 minuter, åtminstone omkring 45 minuter, åtminstone omkring 60 minuter, åtminstone omkring 75 minuter, åtminstone omkring 90 minuter, åtminstone omkring 120 minuter, åtminstone omkring 150 minuter, åtminstone omkring 180 minuter eller åtminstone omkring 240 minuter vid omkring åtminstone 30°C, åtminstone omkring 40°C, åtminstone omkring 50°C, åtminstone omkring 60°C, eller vid åtminstone omkring 80°C vid omgivande fuktighet. Värmebehandlingsförhållanden kan väljas i enlighet med de specifika matrismaterial för förlängd frisättning som används. Generellt kommer temperaturen att vara omkring smält och/eller uppmjukningstemperaturen för de matrismaterial för förlängd frisättning som används. Sådana tillstånd kan följaktligen försäkra att matrismaterialen för förlängd frisättning är tillräckligt mjuka för att mobilisera och fylla porer i matrisen för förlängd frisättning och/eller till exempel komprimerade granulat. l fallet med formuleringar som använder till exempel hydrofoba polymerer såsom etylcellulosa och fettalkoholer såsom stearyl- eller ketostearylalkohol, så kan en temperatur på omkring 55°C vara 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 38 lämplig. Generellt så kan värmebehandling under åtminstone 30 minuter vid 55°C vara tillräckligt för att säkerställa fysisk stabilitet.
Värmebehandling kan utföras i en konvektionsugn, i en öppen ugn, under vakuum, i beläggningstrumman genom att använda konventionell värme, mikrovågor och vilka andra värmekällor som helst. Värmebehandling i en beläggningstrumma kan vara föredragen.
Om de farmaceutiska kompositionerna innefattar en beläggning för förlängd frisättning antingen ensam eller utöver en matris för kontrollerad frisättning, så benämns även värmebehandling av sådana beläggningar för förlängd frisättning som härdning vilket hjälper koalescens av till exempel polymerbeläggningar.
Farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning i enlighet med vissa aspekter av uppfinningen kan innefatta en matris och/eller beläggning för förlängd frisättning vilken säkerställer förlängd frisättning av de aktiva ingredienserna och/eller så kan de alternativt förlita sig på en beläggning för att ge egenskaper för förlängd frisättning. l fallet med en beläggning för förlängd frisättning så kan de aktiva medlen disponeras på pärl-lika strukturer såsom non-pareil-pärlor eller granulat eller så kan de infogas i extruderade granulat eller sfäroider vilka som så inte tillhandahåller förlängd frisättning. Beläggningen för förlängd frisättning läggs sedan som lager därpå.
Om en beläggning för förlängd frisättning används så kan den läggas i lager på individuella matriser för förlängd frisättning såsom granulat eller mini-tabletter eller så kan den läggas i lager på en monolitisk formulering såsom tabletter eller minitabletter vilka erhålles genom att komprimera matrisgranulat för förlängd frisättning.
Om en beläggning för förlängd frisättning används så kan kompositionen för förlängd frisättning valfritt härdas för att förbättra koalescens av beläggningen och följaktligen för att förbättra beläggningens stabilitet och intakthet. Härdningsförhållandena kan vara desamma som beskrivet ovan för beläggningar. Härdning kan ytterligare sakta ned frisättningsegenskaperna. Ett härdningssteg på omkring 20 minuter till 30 minuter vid omkring 50°C till 100°C kan vara tillräckligt för att sakta ned frisättningen på så sätt att den inte väsentligen kommer att förändras efter lagring under stressade förhållanden eftersom beläggningens egenskaper inte väsentligen kommer att förändras mer. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 39 Farmaceutiska kompositioner i enlighet med uppfinningen kan även innefatta en matris för förlängd frisättning med en eller flera beläggningar för förlängd frisättning därpå.
Utöver detta kan kompositioner för förlängd frisättning innefattande en matris för förlängd frisättning eller beläggning för förlängd frisättning innefatta till exempel en fraktion av åtminstone en eller båda de farmaceutiskt aktiva medlen i form för direkt frisättning. En sådan fas för direkt frisättning vilken kan stå för upp till 30% av den totala mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som är närvarande i kompositionen kan säkerställa en tidig start av terapeutisk effektivitet.
Kompositionerna för förlängd frisättning i enlighet med uppfinningen kan formuleras till olika doseringsformer. Till exempel så kan kompositioner för förlängd frisättning anta formen av tabletter eller mini-tabletter. Tabletter kan vara en monolltisk tablett innefattande till exempel en kontinuerlig matris för förlängd frisättning. Emellertid så kan även tabletter eller mini-tabletter tillverkas av multipartikulat vilka komprimeras till tabletter. Sådana multiparlikulat kan till exempel innefatta en matris för förlängd frisättning valfritt med en fas för direkt frisättning eller aktivt laddade pärlor med en beläggning för förlängd frisättning och valfritt en fas för direkt frisättning därpå. Doseringsformen kan även anta formen av sådana multipartikulat, till exempel granulat eller mini-tabletter vilka kan fyllas in i en kapsel.
Frisättningshastigheterna in vitro för de farmaceutiska kompositionerna för förlängd frisättning kommer att väljas så att en terapeutisk effektivitet in vivo uppnås under företrädesvis åtminstone tolv timmar och i vissa instanser till och med upp till tjugofyra timmar. Sådana kompositioner kan beskrivas som formuleringar för ”två gånger om dagen” eller "en gång om dagen" eftersom de kan administreras på en sådan regim.
En föredragen utföringsform av alla utföringsformer och aspekter som beskrivna ovan (i synnerhet av utföringsformerna av den första, andra, tredje, fjärde och femte aspekten av uppfinningen), så kan de farmaceutiska kompositionerna innehålla en matris för förlängd frisättning och en beläggning för förlängd frisättning. Dessa farmaceutiska kompositioneri enlighet med den första till den femte aspekten kan innefatta hydromorfon och naloxon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten därav i de ovan nämnda förhållandena och mängderna. I utföringsformen av de ovan nämnda aspekterna av uppfinningen, så kan hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 40 därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav följaktligen kombineras med ett material för förlängd frisättning så att en matris för förlängd frisättning bildas på vilken en beläggning för förlängd frisättning sedan disponeras. Beläggningen för förlängd frisättning kan disponeras på individuella matrisformuleringar för förlängd frisättning så att en multipartikulatformulering erhålls. Dessa multipartikulat kan direkt fyllas in i kapslar eller blandas med andra konstituens för att erhålla en doseringsform. I andra utföringsformer, så kan matrisformuleringarna för förlängd frisättning anta formen av till exempel granulat vilka komprimeras till minitabletter eller en monolitisk doseringsform såsom tabletter på vilka beläggningen för förlängd frisättning sedan disponeras. Tillverkningen av matrisen för förlängd frisättning kan företrädesvis ske genom att använda en vattenfri metod som beskrivet ovan. Tillverkning av en matris för förlängd frisättning på ett vattenfritt sätt kommer att ha en fördelaktg effekt på kemisk stabilitet som uttrycks till exempel genom en väsentligen samma frisättningsprofil in vitro efter lagring under stressade förhållanden. Värmebehandling kommer att med fördel påverka fysisk stabilitet. En multipartikulatnatur kan ha positiva effekter på mateffekter vid administrering.
Materialet för förlängd frisättning kan vara vilket material som helst som är känt att vara dugligt att ge egenskaper för förlängd frisättning till det aktiva medlet när det formuleras till en matris för förlängd frisättning.
Sådana material kan vara hydrofila och/eller hydrofoba material såsom gummi, cellulosaetrar, akrylpolymerer, protein-härstammande material etc.
Material för förlängd frisättning kan även inkludera fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, polyetylenglykoler, mineral och oljor och vaxer. Fettsyror och fettalkoholer som är föredragna är de med en C10- till Cao-kedja, företrädesvis med en C12- till C24- kedja, och mer företrädesvis med en C14- till Czo-kedja eller en C15- till Czo-kedja. Material såsom stearylalkohol, ketostearylalkhol, ketylalkohol, myristylalkohol och polyalkylenglykoler kan vara föredragna. Vaxer kan väljas från naturliga och syntetiska vaxer såsom bivax, karnaubavax. Oljor kan vara vegetabiliska oljor och inkluderar till exempel kastorolja.
Matrismaterialen för förlängd frisättning vilka kan avses i föreliggande uppfinnings sammanhang kan även väljas från cellulosaetrar. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 41 Termen ”cellulosaetrar” innefattar polymerer som härstammar från cellulosa derivatiserade med åtminstone alkyl- och/eller hydroxialkylgrupper vilka kan vara hydrofila eller hydrofoba.
Till exempel så kan matrismaterialet för förlängd frisättning vara en hydrofil hydroxialkylcellulosa såsom en hydroxi (C1-C6)-a|ky|ce||u|osa såsom hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa och i synnerhet företrädesvis hydroxietylcellulosa.
Exempel på hydrofoba cellulosaetrar inkluderar till exempel etylcellulosa. Användningen av etylcellulosa kan vara föredragen. Hydrofoba cellulosaetrar såsom etylcellulosa kan vara synnerligen lämpliga för att ge alkoholresistens till farmaceutiska kompositioner.
Ett synnerligen lämpligt material för matrisformuleringar för förlängd frisättning i enlighet med föreliggande uppfinning kan väljas från gruppen bestående av akrylhartser. Sådana akrylhartser tillverkas av (met)akrylsyra(ko)polymerer.
Det finns olika former av (met)akrylsyra(ko)po|ymerer tillgängliga vilka kan vara kännetecknade med avseende på naturen hos deras rester såsom neutrala (met)akrylsyra(ko)po|ymerer, (met)akrylsyra(ko)polymerer med anjoniska rester eller (meflakrylsyraesterkopolymerer med katjoniska rester.
Neutrala (met)akrylsyra(ko)polymerer inkluderar polymerer som har 95 till 100% av vikt av polymeriserade monomerer som har neutrala rester. Monomerer med neutrala rester kan vara C1-C4-alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra såsom metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylaktrylat och butylakrylat. Till exempel så kan neutrala (met)akrylatsyra(ko)po|ymerer innefatta 20 till 40% av vikt etylakrylat och 60 till 80% av vikt metylmetakrylat. Sådana polymerer är till exempel tillgängliga under handelsnamnet Eudragit®NE vilken är en kopolymer av 30% av vikt etylakrylat och 70% av vikt metylmetakrylat. Denna polymer erhålls vanligtvis i formen av en 30% eller 40% veuenhemg dispersion (EudregiPNE so o, EudregiPNE 40 o eller Eudregii®NM so o).
(Met)akrylsyra(ko)polymerer med funktionella anjoniska rester kan vara (met)akry|syra(ko)polymerer som har 25 till 95% av vikt av radikalt polymeriserade C1- till 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 42 C4-alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra och 5 till 75% av vikt av metakrylatmonomerer med en anjonisk grupp i alkylresten. C1- till C4-alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra är igen metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat och butylakrylat. En (met)akry|atmonomer med en anjonisk grupp i alkylresten kan vara till exempel akrylsyra och företrädesvis metakrylsyra. Sådana metakrylsyrakopolymerer med en anjonisk funktionell grupp kan innefatta till exempel 40 till 60 % av vikt metakrylsyra och 60 till 40 % av vikt metylmetakrylat eller 60 till 40% av vikt etylakrylat. Dessa typer av polymerer är tillgängliga som Eudragit® L100/ Eudragit® L 12,5 respektive Eudragit®L 100- 55/ Euaragitl” |_ ao D-ss.
Till exempel är Eudragit® L 100 en kopolymer med 50% av vikt metylmetakrylat och 50% av vikt metakrylsyra. Det är även tillhandahållet en 12,5% lösning (Eudragit® L 12,5).
Eudragit® L 100-55 är en kopolymer med 50% av vikt etylakrylat och 50% av vikt metakrylsyra. Den finns även tillhandahållen som en 30% dispersion (Eudragit® L 30 D- 55).
(Met)akrylsyra(ko)polymerer med en anjonisk funktionell grupp kan även innefatta 20 till 40% av vikt metakrylsyra och 80 till 60 % av vikt metylmetakrylat. Dessa typer av polymerer är vanligtvis tillgängliga under handelsnamnet Eudragit® S. Den är även tillhandahållen som en 12,5% lösning (Eudragit® S 12,5). En annan typ av metakrylsyrakopolymerer med en anjonisk funktionell grupp är tillgänglig under handelsnamnet Eudragit® FS vilken typiskt innefattar 10 till 30% av vikt metylmetakrylat, 50 till 70% av vikt metylakrylat och 5 till 15% av vikt metakrylsyra. Följaktligen kan Eudragit® FS vara en polymer med 25% av vikt metylmetakrylat, 65% av vikt metylakrylat och 10% av vikt metakrylsyra. Den tillhandahålls vanligtvis som 30% dispersion (EudragiP Fs so D).
(Met)akrylsyra(ko)polymerer med funktionella katjoniska grupper kan vara metakrylsyrakopolymerer med tertiära aminogrupper. Sådana polymerer kan innefatta 30% till 80% av vikt av radikalt polymeriserade C1-C4-alkylestrar av akrylsyra eller metakrylsyra och 70 till 20% av vikt metakrylatmonomerer med en tertiär aminogrupp i alkylresten.
Lämpliga monomerer med en funktionell tertiär aminogrupp är nämnda till exempel i US 4,705,695, kolumn 3, rad 64 till kolumn 4, rad 13. Dessa inkluderartill exempel 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 43 dimetylaminoetylakrylat, 2-dimetylaminopropylakrylat, dimetylaminopropylmetakrylat, dimetylaminobensylakrylat, dimetylaminobensylmetakrylat, (3-dimetylamino-2,2- dimetyl)propylakrylat, dimetylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat, (3-dietylamino-2,2- dimetyl)propylakrylat och dietylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat. Synnerligen lämplig är dimetylaminoetylmetakrylat. Mängden monomerer med en tertiär aminogrupp i kopolymeren kan variera mellan 20 till 70%, mellan 40 till 60%. Mängden C1- till C4- alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra kan vara mellan 70 till 30 % av vikt. C1- till C4- alkoholestrar av akryl- eller metakrylsyra inkluderar metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat och butylakrylat. En vanlig (met)akry|syra(ko)polymer med en tertiär aminogrupp kan innefatta 20 till 30% av vikt metylmetakrylat, 20 till 30% av vikt butylmetakrylat och 60 till 40% av vikt dimetylaminoetylmetakrylat. Till exempel så innefattar den kommersiellt tillgängliga Eudragit® E 100 25% av vikt metylmetakrylat, 25% av vikt butylmetakrylat och 50% av vikt dimetylaminoetylmetakrylat. En annan vanlig kommersiellt tillgänglig polymer, Eudragit® E PO innefattar kopolymerer av metylmetakrylat, butylmetakrylat och dimetylaminoetylmetakrylat i ett förhållande på 25:25:50.
En annan typ av (met)akrylsyra(ko)po|ymerer med funktionella katjoniska grupper är (met)akrylsyra(ko)polymerer med en kvartär aminogrupp. Denna typ av (met)akrylsyra(ko)polymerer innefattar vanligtvis 50 till 70% av radikalt polymeriserat metylmetakrylat, 20 till 40% av vikt etylakrylat och 12 till 2 % av vikt av 2- trimetylammoniumetylmetakrylatklorid. Sådana polymerer är till exempel tillgängliga under handelsnamnen Eudragit® RS eller Eudragit® RL.
Till exempel så innefattar Eudragit® RS radikalt polymeriserade enheter av 65% av vikt metylmetakrylat, 30% av vikt etylakrylat och 5% av vikt 2- trimetylamoniumetylmetakrylatklorid. Eudragit® RL innefattar radikalt polymeriserade enheter av 60% av vikt metylmetakrylat, 30% av vikt etylakrylat och 10% av vikt 2- trimetylamoniumetylmetakrylatklorid.
Matriser för förlängd frisättning vilka är synnerligen lämpliga för föreliggande uppfinning är till exempel de neutrala (met)akrylsyra(ko)polymererna eller (met)akrylsyra(ko)polymererna med anjoniska funktionella grupper. Man kan till exempel använda blandningar av dessa typer av polymerer. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 44 Till exempel så kan man använda Eudragit® NE som en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer och Eudragit® RSPO som en (met)akry|syra(ko)po|ymer med en anjonisk funktionell grupp. Man kan även använda en blandning av dessa typer av polymerer.
Emellertid så kan man även använda en blandning av (met)akrylsyra(ko)po|ymerer och andra matrismaterial för förlängd frisättning såsom cellulosaetrar. Till exempel så kan man använda en blandning av en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer och en hydrofob cellulosaeter. Ett speciellt lämpligt exempel är kombinationen av en Eudragit® NE tillsammans med etylcellulosa. Andra material för förlängd frisättning vilka kan användas för föreliggande uppfinning kan vara polymerer såsom polyetylenoxid.
Vad avser polyetylenoxider, så kan speciellt de polyetylenoxider med en molekylvikt från 1 x 105 - 5 x 105 användas.
Material för förlängd frisättning vilka är speciellt lämpliga för föreliggande uppfinning är till exempel de neutrala (met)akry|syra(ko)po|ymererna eller (met)akrylsyra(ko)polymererna med anjoniska funktionella grupper. Man kan till exempel använda blandningar av dessa typer av polymerer.
Till exempel så kan man använda Eudragit® NE som en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer och Eudragit® RSPO som en (met)akry|syra(ko)po|ymer med en anjonisk funktionell grupp. Man kan även använda en blandning av dessa typer av polymerer.
Användningen av (met)akrylsyra(ko)po|ymerer kan vara synnerligen lämpligt för att öka hårdhet/brytstyrka vid värmebehandling.
Emellertid så kan man även använda en blandning av (met)akrylsyra(ko)polymerer och andra matrismaterial för förlängd frisättning såsom cellulosaetrar. Till exempel så kan man använda en blandning av en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer och en hydrofob cellulosaeter. Ett synnerligen lämpligt exempel är kombinationen av en Eudragit® NE tillsammans med etylcellulosa. Ett annat exempel är en blandning av cellulosaeter såsom hydrofoba cellulosaetrar (till exempel etylcellulosa) med en fettalkohol (till exempel stearylalkohol). En blandning av (met)akry|syra(ko)polymerer såsom neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer (Eudragit®NE) och cellulosaetrar såsom hydrofoba 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 45 cellulosaetrar (till exempel etylcellulosa) kan även innefatta en fettalkohol (såsom stearyl- eller ketostearylalkohol) som ytterligare material för förlängd frisättning. Sådana blandningar kan medge kombinationer av fördelaktiga särdrag såsom alkoholresistens och ökad hårdhet och förbättrad stabilitet vid värmebehandling.
Mängden av frisättningsmaterial för förlängd frisättning i formuleringen för förlängd frisättning kan vara omkring 5 till 90% av vikt, omkring 10 till 70% av vikt, omkring 20 till 60% av vikt, omkring 20% till omkring 55% av vikt, omkring 25% till omkring 50% av vikt, omkring 25% till omkring 45% av vikt och företrädesvis omkring 30 till omkring 40% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt. Mängden material för förlängd frisättning som infogas i kompositionen kan vara ett sätt attjustera egenskaperna för förlängd frisättning. Till exempel, om mängden material för förlängd frisättning ökas, så kan frisättningen ytterligare förlängas. De tidigare nämnda mängderna refererar till det totala innehållet material för förlängd frisättning i en farmaceutisk komposition. Mängderna kan följaktligen referera till en blandning av olika material för förlängd frisättning såsom en neutral (met)akrylsyra(ko)po|ymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol.
Om cellulosaeter är bland materialen för förlängd frisättning, så kommer den vanligen att vara närvarande i en mängd på omkring 5% till omkring 50% av vikt, på omkring 5% till omkring 45% av vikt, på omkring 5% till omkring 40% av vikt, på omkring 5% till omkring 35% av vikt, på omkring 5% till omkring 30% av vikt, på omkring 5% till omkring 25% av vikt, på omkring 5% till omkring 20% av vikt, såsom på omkring 5% av vikt, på omkring 7% av vikt, på omkring 10% av vikt, på omkring 15% av vikt, på omkring 18% av vikt eller på omkring 20% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt.
Om fettalkohol är bland materialen för förlängd frisättning, så kommer den vanligen att vara närvarande i en mängd på omkring 5% till omkring 50% av vikt, på omkring 5% till omkring 45% av vikt, på omkring 5% till omkring 40% av vikt, på omkring 5% till omkring 35% av vikt, på omkring 10% till omkring 30% av vikt, på omkring 10% till omkring 25% av vikt såsom på omkring 10% av vikt, på omkring 15% av vikt, på omkring 20% av vikt eller omkring 25% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt.
Om (met)akrylsyra(ko)polymer är bland materialen för förlängd frisättning, så kommer den vanligen att vara närvarande i en mängd på omkring 5% till omkring 50% av vikt, på omkring 5% till omkring 45% av vikt, på omkring 5% till omkring 40% av vikt, på omkring 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 46 5% till omkring 35% av vikt, på omkring 10% till omkring 30% av vikt, på omkring 10% till omkring 25% av vikt såsom på omkring 10% av vikt, på omkring 15% av vikt, på omkring 20% av vikt eller omkring 25% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt.
De farmaceutiska kompositionerna i enlighet med uppfinningen kan även innehålla farmaceutiskt godtagbara konstituens såsom fyllnadsmedel, smörjmedel, bindemedel, modifierare av frisättningshastighet, anti-klibbmedel etc.
Fyllnadsmedel vilka även kan benämnas som utspädningsmedel kan inkludera till exempel laktos, företrädesvis vattenfri laktos, glukos eller sackaros, stärkelse, deras hydrolysater, mikrokristallin cellulosa, cellatos, sockeralkoholer såsom sorbitol eller mannitol, polylösliga kalciumsalter såsom kalciumvätefosfat, dikalcium- eller trikalciumfosfat och kombinationer av två eller flera av ovan nämnda fyllnadsmedel.
Det har observerats att kombinationen av hydromorfon och naloxon kan vara fuktkänslig i synnerhet om cellulosaetrar används som material för förlängd frisättning. På grund av denna situation så kan det vara föredraget att använda fyllnadsmedel vilka inte importerar fukt till exempel iform av vatten. I föredragna utföringsformer kan man följaktligen använda vattenfria fyllnadsmedel såsom vattenfri laktos.
Smörjmedel kan inkludera högst dispergerat kisel, talk, majsstärkelse, magnesiumoxid och magnesium- eller kalciumstearat, fetter såsom hydrerad kastorolja, natriumstearylfumarat och kombinationer av två eller flera av ovan nämnda smörjmedel.
Det kan vara föredraget att använda en kombination av magnesiumstearat och talk som smörjmedel. Man har funnit att om lämpliga mängder av dessa smörjmedel väljs, så kan man till exempel förbättra flödesegenskaper hos granulat som används för komprimering.
Det kan följaktligen vara föredraget att använda en smörjmedelsmängd på omkring 0,5% till omkring 4% av vikt, på omkring 0,7% till omkring 3% av vikt, på omkring 1% till omkring 2% av vikt, såsom på omkring 1,0% av vikt, på omkring 1,1% av vikt, på omkring 1,2% av vikt, på omkring 1,3% av vikt, på omkring 1,4% av vikt, på omkring 1,5% av vikt, på omkring 1,6% av vikt, på omkring 1,7% av vikt, på omkring 1,8% av vikt, på omkring 1,9% av vikt, eller på omkring 2,0% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt.
En mängd på omkring 0,75% till omkring 1,25% av vikt baserat på den farmaceutiska 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 47 kompositionens vikt kan vara föredragen speciellt om magnesiumstearat och talk används. De tidigare nämnda mängderna refererartill mängderna av alla smörjmedel (det vill säga inkluderande blandningar) i kompositionen.
Bindemedel kan inkludera hydroxipropylcellulosa (HPC), hydroxypropylmetylcellulosa, polyvinylpyrollidon, karbopol och kombinationer därav.
Det kan vara fördraget att använda HPC som ett bindemedel eftersom detta kan påverka tablettens hårdhet positivt.
Det kan följaktligen vara föredraget att använda en bindemedelsmängd på omkring 1% till omkring 10% av vikt, på omkring 2% till omkring 9% av vikt, på omkring 3% till omkring 7% av vikt, på omkring 3% till omkring 6% av vikt, på omkring 4% till omkring 5% av vikt, såsom på omkring 4,0% av vikt, på omkring 4,1% av vikt, på omkring 4,2% av vikt, på omkring 4,3% av vikt, på omkring 4,4% av vikt, på omkring 4,5% av vikt, på omkring 4,6% av vikt, på omkring 4,7% av vikt, på omkring 4,8% av vikt, på omkring 4,9% av vikt, eller på omkring 5% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt. En mängd på omkring 4,4% till omkring 5,0% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositionens vikt kan vara föredragen, speciellt om HPC används som bindemedel. De tidigare nämnda mängderna refererar till mängden av alla bindemedel (det vill säga inkluderande blandningar) i kompositionen.
Det kan vara föredraget att inte använda povidon som ett bindemedel.
Modifierare av frisättningshastighet är farmaceutiskt godtagbara konstituens som kan användas för att ställa in frisättningen vilken annars skulle erhållas genom att använda materialen för förlängd frisättning, till exempel genom att accelerera frisättningen eller ytterligare sakta ned den. Sådana modifierare av frisättning kan vara hydrofila substanser såsom polyetylenglykoler, hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxietylcellulosa, och liknande eller hydrofoba substanser såsom oljor, vaxer och liknande. Andra modifierare av frisättning kan inkludera vissa av de tidigare nämnda (met)akrylsyra(ko)polymererna såsom polymerer av Eudragit® RLPO-typen eller gummin såsom xantangummi. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 48 Modifierare av frisättningshastighet såsom polymerer av Eudragit/® RLPO-typen, hydroxipropylmetylcellulosa med låg molekylvikt såsom Hypromellose K100M eller xantangummi kan vara föredragna.
Sådana modifierare av frisättningshastighet kan vara närvarande i en mängd av omkring 1% till omkring 20% av vikt, av omkring 2% till omkring 19% av vikt, av omkring 3% till omkring 18% av vikt, av omkring 4% till omkring 17% av vikt, av omkring 5% till omkring 15% av vikt, såsom omkring 5% av vikt, av omkring 6% av vikt, av omkring 7% av vikt, av omkring 8% av vikt, av omkring 9% av vikt, av omkring 10% av vikt, av omkring 11% av vikt, av omkring 12% av vikt, av omkring 13% av vikt, av omkring 14% av vikt, eller av omkring 15% av vikt baserat på den farmaceutiska kompositonens vikt. De tidigare nämnda mängderna refererar till mängden av alla modifierare av frisättningshastighet (det vill säga inkluderande blandningar) i kompositionen.
Det är givet att funktionerna hos de farmaceutiskt godtagbara konstituensen kan överlappa. Till exempel så kan ett sfäroniserande medel såsom mikrokristallin cellulosa även användas som ett fyllnadsmedel om lämpliga mängder väljs. Vidare behöver inte HPMC enbart agera som modifierare av frisättningshastighet utan även som ett bindemedel om det till exempel används i formuleringar för förlängd frisättning med en beläggning.
Beläggningar för förlängd frisättning kan tillverkas från material vilka är vedertagna inom området.
De kan följaktligen väljas från till exempel material för förlängd frisättning valda till exempel från (i) en alkylcellulosa; (ii) en akrylpolymer; (iii) polyvinylalkohol eller (iv) blandningar därav. Hydrofoba representanter av de tidigare nämnda grupperna kan vara föredragna. Beläggningen kan appliceras i formen av en organisk eller vattenhaltig lösning eller dispersion. l vissa utföringsformer så härstammar beläggningen för förlängd frisättning från en vattenhaltig dispersion av det hydrofoba materialet för kontrollerad frisättning. Den belagda kompositionen kan sedan härdas. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 49 I föredragna utföringsformer så inkluderar beläggningarna för kontrollerad frisättning ett mjukningsmedel såsom de beskrivna häri nedan.
I vissa utföringsformer så kan man belägga med en mängd av ett beläggningsmaterial som är tillräcklig för att erhålla en viktuppgångsnivå från omkring 2 till omkring 20%, till exempel omkring 2 till omkring 15% och företrädesvis omkring 5 till omkring 10% såsom 6%, 7%, 8%, eller 9% för att erhålla tillräcklig förlängning av frisättningen från formuleringen.
Cellulosamaterial och polymerer, inkluderande alkylcellulosor är material för förlängd frisättning som är lämpliga för att belägga substrat till exempel pärlor, granulat, tabletter etc. i enlighet med uppfinningen. Enbart som ett exempel, så är en föredragen alkylcellulosapolymer etylcellulosa.
En kommersiellt tillgänglig vattenhaltig dispersion av etylcellulosa är Aquacoat® såsom Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat bereds genom att lösa upp etylcellulosan i ett organiskt lösningsmedel som ej är blandbart i vatten och sedan emulgera denna i vatten i närvaro av ett ytaktivt ämne och ett stabiliseringsmedel. Efter homogenisering för att generera submikrondroppar, så evaporeras det organiska lösningsmedlet under vakuum för att bilda en pseudolatex.
En annan vattenhaltig dispersion av etylcellulosa är kommersiellt tillgänglig som Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Denna produkt bereds genom att infoga mjukningsmedel i dispersionen under tillverkningsprocessen. En varm smälta av en polymer, mjukningsmedel (dibutylsebakat), och stabilisator (oleinsyra) bereds som en homogen blandning, vilken sedan späds med en alkalisk lösning för att erhålla en vattenhaltig dispersion vilken kan appliceras direkt på substrat.
I en annan av föreliggande uppfinning, så är beläggningsmaterialet en farmaceutiskt godtagbar akrylpolymer, inkluderande men inte begränsad till akrylsyra och metakrylsyrakopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoxietylmetakrylater, cynaoetylmetakrylat, poly(akry|syra), poly(metakrylsyra), metakrylsyraalkylamidkopolymer, poly(metylmetakry|at), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetarylatkopolymer, poly(metakrylsyraanhydrid) och glycidylmetakrylatkopolymerer. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 50 I vissa föredragna utföringsformer, så innefattar akrylpolymeren en eller flera ammoniummetakrylatkopolymerer. Ammoniummetakrylatkopolymerer är välkända inom området, och beskrivs som fullt polymeriserade kopolymerer av akryl- och metakrylsyraestrar med ett litet innehåll av kvartära ammoniumgrupper. Typiska exempel inkluderar Eudragit® RS30D vilken är en ammoniummetakrylatpolymer med låg permeabilitet och Eudragit®RL30D vilken är en ammoniummetakrylatpolymer med hög permeabilitet. Eudragit RL och Eudragit RS är svällbara i vatten, och mängden vatten som absorberas av dessa polymerer är pH-beroende, emellertid är doseringsformer belagda med Eudragit RL och RS pH-oberoende.
Akrylbeläggningarna kan innefatta en blandning av två akrylathartslacker kommersiellt tillgängliga från Rohm Pharma under handelsnamnen Eudragit®RL30D respektive Eudragit® RS30D. Eudragit®RL/RS-dispersionerna enligt föreliggande uppfinning kan blandas samman i vilka önskade förhållanden som helst för att slutligen erhålla en formulering för förlängd frisättning som har en önskad lösningsprofil.
Andra polymerer vilka kan användas som beläggningsmaterial för förlängd frisättning om de appliceras i tillräckliga mängder är till exempel hydrofila polymerer såsom hydroxipropylmetylcellulosa.
De ovan nämnda beläggningarna kan även appliceras i kombination. Vidare är det även möjligt att påverka frisättningsegenskaperna hos en doseringsform genom att öka mängden av beläggningsmaterialet och följaktligen tjockleken hos beläggningen. l utförlngsformer av föreliggande uppfinning där beläggningen innefattar en vattenhaltig dispersion av ett hydrofobt material för kontrollerad frisättning, så kan inkludering av en effektiv mängd av ett mjukningsmedel i den vattenhaltiga dispersionen av hydrofobt material ytterligare förbättra de fysiska egenskaperna hos beläggningen för förlängd frisättning. Till exempel, eftersom etylcellulosa har en relativt hög glasomvandlingstemperatur och kanske inte bildar flexibla filmer under normala beläggningsförhållanden, så kan det vara föredraget att infoga ett mjukningsmedel i en etylcellulosabeläggning som innehåller beläggning för förlängd frisättning före man använder denna som ett beläggningsmaterial. Generellt baseras mängden 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 51 mjukningsmedel som inkluderas i en beläggningslösning på filmbildarens koncentration, till exempel som oftast från omkring 1 till omkring 50% av vikt av filmbildaren.
Exempel på lämpliga mjukningsmedel för etylcellulosa inkluderar vattenolösliga mjukningsmedel såsom dibutylsebakat, dietylftalat, trietylcitrat, tributylcitrat och triacetin, även om det är möjligt att andra vattenolösliga mjukningsmedel (såsom acetylerade monoglycerider, ftalatestrar, kastorolja, etc.) kan användas. Trietylcitrat är ett speciellt föredraget mjukningsmedel för de vattenhaltiga dispersionerna av etylcellulosa enligt föreliggande uppfinning.
Exempel på lämpliga mjukningsmedel för akrylpolymerer enligt föreliggande uppfinning inkluderar, men är inte begränsade till citronsyraestrar såsom trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylftalat och möjligen 1, 2-propylenglykol. Andra mjukningsmedel vilka har visat sig vara lämpliga för att förbättra elasticiteten hos filmerna som bildas från akrylfilmer såsom lacklösningar med Eudragit®RURS inkluderar polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, kastorolja och triacetin. l det följande så beskrivs det hur en matris för förlängd frisättning som kan användas för alla aspekter och variationer av uppfinningen kan vara sammansatt.
Uppfinningen för alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett första alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit® som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett andra alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: PS54529SEPC a) b) C) 52 åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcelluiosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 10 Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett tredje 15 20 25 30 35 alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett fjärde alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcelluiosa som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 10 PS54529SEPC 53 Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett femte alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett sjätte alternativ 15 vilket kan vara speciellt föredraget, en oral farmaceutisk komposition för förlängd 20 25 30 35 frisättning innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Uppfinningen i alla dess aspekter och variationer avser följaktligen som ett sjunde alternativ en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 54 c) nämnda hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Materialen för förlängd frisättning kan användas i mängderna nämnda ovan.
I en första utföringsform av det första till det sjunde alternativet, så värmebehandlas den farmaceutiska kompositionen som beskrivet ovan.
Utöver eller altemativt till denna första utföringsform av det första till det sjunde alternativet, så kan den farmaceutiska kompositionen innefatta ett vattenfritt fyllnadsmedel såsom vattenfri laktos.
Utöver eller alternativt till denna första och andra utföringsform av det första till sjunde alternativet, så kan den farmaceutiska kompositionen innefatta magnesiumstearat och/eller talk i de ovan nämnda mängderna.
Utöver eller alternativt till denna första, andra och tredje utföringsform av det första till sjunde alternativet, så kan den farmaceutiska kompositionen innefatta HPC i de ovan nämnda mängderna.
Utöver eller alternativt till denna första, andra, tredje och fjärde utföringsformen av det första till sjunde alternativet, så kan den farmaceutiska kompositionen innefatta HPC i de ovan nämnda mängderna.
Utöver eller alternativt till denna första, andra, tredje, fjärde och femte utföringsformen av det första till sjunde alternativet, så kan den farmaceutiska kompositionen innefatta en ytterligare beläggning för förlängd frisättning. En sådan beläggning kan innefatta företrädesvis etylcellulosa som beläggningsmaterial för förlängd frisättning.
Dessa farmaceutiska kompositioneri enlighet med det första till det sjunde alternativet kan innefatta hydromorfon och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav ide ovan nämnda förhållandena och mängderna. De kan ytterligare tillhandahålla de ovan nämnda frisättningsdata in vitro och alkoholresistens som beskrivet ovan. Vidare 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 55 kan dessa kompositioner tillhandahålla lagringsstabilitet. De kan även vara av en multipartikulatnatur. De kan vidare tillhandahålla de farmakokinetiska parametrarna som nämns häri.
I ett försök att realisera specifika frisättningshastigheter in vitro, så kan man använda kombinationer av de ovan nämnda åtgärderna. Till exempel, om frisättningen från en matris för förlängd frisättning anses vara för snabb så kan man applicera en beläggning för förlängd frisättning utöver detta. Utöver detta eller alternativt, så kan man lägga till ytterligare matrismaterial för förlängd frisättning, såsom hydrofoba polymerer, där etylcellulosa är föredragen och/eller fettalkoholer till granulat som redan innefattar en matris för förlängd formulering och för att sedan komprimera dessa granulat samman med de ytterligare matrismaterialen för förlängd frisättning till exempel till tabletter. l en föredragen utföringsform, används sedan sådana matrisformuleringar för förlängd frisättning vilka är belagda med sådana matrisformuleringar för förlängd frisättning som en multipartikulatformulering.
De farmaceutiska kompositionerna i enlighet med uppfinningen som beskrivs häri kan formuleras för att tillhandahålla ett medel AUCt på omkring 1162 h*pg/m| till omkring 2241 h*pg/ml och företrädesvis omkring 1328 till omkring 2075 h*pg/m| per mg administrerad mängd av hydromorfon och ett medel Cmax på omkring 122 pg/ml till omkring 234 pg/ml och företrädesvis på omkring 139 till omkring 218 pg/ml per mg administrerad mängd av hydromorfon och medel tmax omkring 1 h till omkring 4,5 h, företrädesvis omkring 1,5 h till omkring 4 h och mer företrädesvis omkring 1,5 till omkring 3h. Dessa värden refererar företrädesvis till administrering genom enkel dos till friska individer. Företrädesvis sker administrering i det fastande tillståndet. Medelvärdena av Cmax, AUCt och tmax refererar till det geometriska medelvärdet.
”Cmax-värdet” indkerar maximal blodplasmakoncentration av det aktiva medlet hydromorfon. ”tmax-värdet” indikerar tidpunkten där Cmax-värdet nås. Med andra ord, så är tmax tidpunkten för den maximalt observerade plasmakoncentrationen. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 56 ”AUC” (Area Under Kurvan") värdet motsvarar arean av koncentrationskurvan. AUC- värdet är proportionerligt till mängden av aktivt medel som totalt absorberas in i blodcirkulationen och är följaktligen en mätmetod för biotillgänglighet.
”AUCt-värde” är värdet för arean under plasmakoncentration-tidskurvan från tiden för administrering till den sista mätbara koncentrationen. AUCt-värden beräknas vanligen genom att använda den linjära trapezoidalmetoden, Om farmakokinetiska parametrar såsom medel tmax cma, och AUCt mäts för friska individer som kan vara friska människor, så erhålls de typiskt genom att mäta utvecklingen av blodplasmavärden över tiden i en testpopulation på ungefär 16 till 24 friska människor.
Regulatoriska enheter såsom Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) eller Livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) brukar vanligtvis acceptera data erhållna från till exempel 16 eller 24 testpersoner. Emellertid så kan initiala prövningar som involverar färre deltagare såsom 8 till 16 deltagare också vara godtagbart.
Termen ”friska” individer i detta sammanhang refererar till en typisk man eller kvinna av vanligtvis kaukasiskt ursprung med medelvården avseende längd, vikt och fysiologiska parametrar såsom blodtryck etc. Friska individer för föreliggande uppfinnings ändamål väljs i enlighet med inklusions- och exklusionskriterium vilka är baserade på och i enlighet med rekommendationer enligt International Conference for Harmonization of Clinical Trials (lCH). För föreliggande uppfinnings ändamål, så kan friska individer identifieras i enlighet med inklusions- och exklusionskriterium som presenteras i Exempel 7.
Följaktligen så kan inklusionskriterium innefatta till exempel en ålder mellan 218 och 245 år; ett BMI inom omfattningen 19-29 kg/mz, och inom viktomfattningen 60-100 kg för män och 55-90 kg för kvinnor; att kvinnor ej får vara ammande, ej gravida och tillhandahåller ett negativt urin ß-hCG-graviditetstest inom 24 timmar före studiemedicineringen mottages; generellt god hälsa, bevis på avsaknad av signifikanta avvikande rön avseende medicinsk historia, fysisk undersökning, kliniska laboratorietester, vitala tecken, och ECG etc.
Följaktligen så kan exklusionskriterium innefatta till exempel exponering för något läkemedel under prövning eller placebo inom 3 månader från den första dosen av studiemedicinering, någon signifikant sjukdom inom de 30 dagarna före den första dosen 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 57 av studiemedicinering, någon kliniskt signifikant avvikelse som identifierats vid förstudieundersökning för medicinsk historia, fysisk undersökning eller laboratorieanalyser, användning av någon föreskriven medicinering (förutom HRT för kvinnor postmenopaus och preventivmedel) under de första 21 dagarna, eller icke receptbelagd medicinering inkluderande syrakontrollmedel, vitaminer, örtprodukter och/eller mineraltillskott under de 7 dagarna, före den första dosen av studiemedicinering, samtidigt medicinskt tillstånd som är känt att störa gastrointestinal läkemedelsabsorption (till exempel försenad gastrisk tömning, malabsorptionssyndrom), fördelning (till exempel fetma), metabolism eller exkretion (till exempel hepatit, glomerulonefrit), historia av eller samtidigt medicinskt tillstånd, vilket i utredarens åsikt skulle kompromissa med förmågan hos individen att säkert fullgöra studien, historia av slaganfallssjukdomar för vilka individen behövde farmakologisk behandling, tidigare historia av rökning av mer än 5 cigaretter per dag, individer med bevis på aktiv eller tidigare historia av substans- eller alkoholmissbruk i enlighet med DSM-IV-kriterium, individer vilka rapporterar regelbunden konsumtion av 2 eller fler alkoholhaltiga drycker per dag eller som har blodalkoholnivåer på 20,5% vid genomsökning, donering av mer än 500 ml av blod eller blodprodukter eller annan större blodförlust de 3 månaderna före den första dosen av studiemedicinering, något positivt resultat i förstudieundersökningen för etanol, opiater, barbiturater, amfetaminer, kokainmetaboliter, metadon, propoxyfen, fencyklidin, benzodiazepiner och kannabinoideri urinprovet som tagits vid undersökning, känd känslighet för hydromorfon, naloxon, eller relaterade föreningar etc.
De tidigare nämnda farmakokinetiska data är företrädesvis möjliga att erhålla med en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2, genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 25 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 t: 45 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 55 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 60 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 70 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 58 vid 8 h: vid 10 timmar: mer än 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon-HCI är fördragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållandena på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs i det följande.
De tidigare nämnda farmakokinetiska data kan än mer företrädesvis erhållas med en farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone ett material för förlängd frisättning vilket företrädesvis kombineras med dessa farmaceutiskt aktiva medel för att bilda en matris för förlängd frisättning; vari mängden hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav eller naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav som frisätts in vitro i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska, pH 1,2, genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37°C är: vid 1 h: 30 till 50% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 50 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 60 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 65 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 75 till 95% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: mer än 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, De farmaceutiskt aktiva medlen kan företrädesvis vara hydromorfon-HCI och naloxon-HCl är fördragen. Den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mängderna och viktförhållandena på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Kompositionen kan vara alkoholresistent som beskrivs härefter.
Farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning som nämns häri kan även erhållas genom att använda en metod för tillverkning innefattande åtminstone stegen att: 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC b) c) d) e) 9) 59 producera granulat innefattande åtminstone ett material för förlängd frisättning åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart eller derivat salt därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, valfritt välja granulat från steg a) av väsentligen enhetlig storlek; valfritt tillsätta ytterligare material för förlängd frisättning; Komprimera nämnda granulat från steg a), steg b) eller steg c) för att erhålla en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i formen av en tablett, valfritt värmebehandla nämnda komprimerade granulat enligt steg d); valfritt disponera beläggningar för förlängd frisättning antingen på granulat från steg a), b) eller c) eller på den monolitiska kompositionen erhållen i steg d) eller e); valfritt härda den erhållna kompositionen.
Det är givet att åtminstone komprimeringen i steg c) producerar en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i formen av en tablett vilken innefattar en matris för förlängd frisättning. Emellertid kan även granulat erhållen i steg a) redan innefatta en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning som nämns i det följande kan även erhållas genom att använda en metod för tillverkning innefattande åtminstone stegen att: a) G) d) e) producera granulat innefattande åtminstone ett material för förlängd frisättning åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart eller derivat salt därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, valfritt välja granulat enligt steg a) av väsentligen enhetlig storlek; valfritt värmebehandla nämnda granulat från steg a) eller steg); valfritt disponera en beläggning för förlängd frisättning antingen på granulat från steg a), b) eller eller c); valfritt härda den erhållna kompositionen.
Fackmannen inom området är medveten om olika medel och metoder för att producera granulaten i enlighet med steg a). l en utföringsform, så kan sådana granulat produceras genom våt- eller torrgranulering.
Följaktligen, för att producera granulat, så kan steg a) innefatta de följande stegen: aa) blanda ett material för förlängd frisättning med åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart eller derivat salt därav och åtminstone naloxon eller 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 60 ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och valfritt med ett farmaceutiskt godtagbart konstituens, ab) våt- eller torrgranulera nämnda blandning av steg aa) för att erhålla granulat, och valfritt sfäronisera dem, ac) torka nämnda granulat från steg ab) De farmaceutiskt godtagbara konstituensen kan inkludera de fyllnadsmedel, bindemedel, Smörjmedel, modifierare av frisättningshastighet, sfäroniserande medel, anti-klibbmedel, etc. som nämnts ovan. Emellertid kan vissa av dessa konstituens såsom till exempel smörjmedel tillsättas vid ett senare tillfälle (se nedan).
Olika teknologier finns tillgängliga för att erhålla sådana granulat. Man kan använda till exempel trumgranulering eller fluidiserad bädd-granulering.
Alternativt och/eller därtill så kan granulat från steg a) produceras innefattande stegen att: aa) blanda ett matrismaterial för förlängd frisättning med åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart eller derivat salt därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och valfritt med ett farmaceutiskt godtagbart konstituens, ab) extrudera nämnda blandning från steg aa) för att erhålla granulat, ac) torka nämnda granulat från steg ab).
De farmaceutiskt godtagbara konstituensen kan inkludera de fyllnadsmedel, bindemedel, smörjmedel, modifierare av frisättningshastighet, sfäroniserande medel, anti-klibbmedel, etc. som nämnts ovan. Emellertid kan vissa av dessa konstituens såsom till exempel smörjmedel tillsättas vid ett senare tillfälle (se nedan).
Olika extruderingsteknologier finns tillgängliga för att erhålla extruderade granulat. Till exempel så kan man använda enkelskruv- eller tvillingskruvextruderare. För tvillingskruvsextruderare, så kan man använda motsols-roterande eller medsols-roterande skruvar som valfritt har paddelmedel.
Som nämnt ovan, så kan de granulat som produceras genom våtgranuleringsextrudering torkas före de blandas med det åtminstone ett farmaceutiskt aktiva medlet. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 61 Typiskt så sker torkning vid en fuktighet från omkring O,5% till omkring 5% vid en temperatur från omkring 20°C till omkring 90°C och under en tid från omkring 10 minuter till omkring 3 timmar. Torkning vid omgivande fuktighet vid en temperatur från omkring 40°C till omkring 90°C och under en tid från omkring 15 min till omkring 2 timmar kan vara föredraget.
Granulaten kan sedan valfritt genomsökas för att selektera för granulat av väsentligen enhetlig storlek. Selektion av granulat av väsentligen enhetlig storlek före de komprimeras kan förbättra egenskaperna för förlängd frisättning för den slutliga farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning eftersom det aktiva medlet och granulaten då antas vara mer enhetligt distribuerade vilket kan förebygga oregelbundenheter i frisättningsprofilen. Granulat där åtminstone omkring 70%, företrädesvis åtminstone omkring 80%, mer företrädesvis åtminstone omkring 90% är av omkring samma medelstorlek kommer typiskt att anses vara av väsentligen enhetlig storlek.
Företrädesvis, så väljs granulat av en medelstorlek från omkring 100 pm till omkring 2 mm, mer företrädesvis från omkring 100 pm till omkring 1 mm, och än mer företrädesvis från omkring 100 pm till omkring 600 pm. Selektion kan utföras genom att använda ett såll med en lämplig maskvidd. l vissa utföringsformer så kan granulaten malas före de selekteras för sin storlek. Malning kan både öka utbytet från selektionssteget och förbättra granulatets lämplighet för det efterföljande komprimeringssteget. För malning så kan man använda till exempel en rotaterande hammarkvarn eller över/underdriven konisk kvarn. Även om granulat kan produceras genom våtgranulering, så kan vattenfria tillverkningssteg och metoder såsom vattenfri extrudering vara föredraget, åtminstone när hydromorfon och naloxon eller dess farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat därav skall inkluderas i en matris för förlängd frisättning. Preferensen för vattenfria tillverkningssteg och metoder när man gör en matris för förlängd frisättning är att den har en fördelaktig påverkan på den kemiska stabiliteten hos hydromorfon eller naloxon eller dess farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat. När de aktiva medlen har inkluderats i en sådan matris för förlängd frisättning, så behöver inte den valfria ytterligare appliceringen av till exempel en beläggning för förlängd frisättning ske på ett vattenfritt vis.
Det är givet att termen "vattenfri tillverkning" indikerar att processen som leder till en 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 62 matris för förlängd frisättning kan utföras i frånvaro av avsevärda mängder av vatten.
Detta betyder inte att komponenterna som används inte innefattar molekylärt bundet vatten. Följaktligen, även när processen utförs på ett vattenfritt vis, såsom extrudering, så kan naloxonhydroklorid till exempel tillhandahållas som en dihydrat och fyllnadsmedel såsom laktos kan tillhandahållas som laktosmonohydrat även om vattenfri laktos kan vara föredraget. För att komprimera de farmaceutiskt aktiva medlen med granulaten, så kan man använda typisk tabletteringsutrustning såsom Example Fette eller Kilian press.
När man komprimerar granulat och aktiva medel, så kan man även inkludera farmaceutiskt aktiva konstituens som de vanligtvis används inom området. Till exempel så kan man tillsätta smörjmedel, anti-klibbmedel, bindemedel och liknande. För smörjmedel, så kan användningen av magnesiumstearat och/eller talk i de tidigare nämnda mängderna vara av fördel.
Som nämnt ovan, så kan farmaceutiska doseringsformer för förlängd frisättning i enlighet med uppfinningen dessutom utsättas för ett värmebehandlingssteg som har beskrivits 0Vafl.
Beläggningen för förlängd frisättning kan produceras genom metoder kända inom området såsom fluidiserad bädd-sprayning.
Som beskrivet ovan, så hänför sig uppfinningen i vissa utföringsformer till orala farmaceutiska kompositioner för förlängd frisättning innefattande hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav innefattande hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav i viktförhàllanden från omkring 2:1 till omkring 1:3, företrädesvis omkring 2:1, 1:1, 1:2 eller 1:3. Det är givet att i synnerhet för dessa utföringsformer så kan hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav innefattas inom distinkta farmaceutiska kompositioner vilka sedan kan administreras simultant eller sekventiellt för att tillhandahålla fördelarna med ett sådant fixerat förhållande.
Uppfinningen illustreras nu med avseende på specifika exempel. Dessa exempel är emellertid inte avsedda att tolkas som begränsande.
PS54529SEPC 63 EXEMPEL Exempel 1: 5 Tabletter enligt kompositionen som visas i Tabell 1 tillverkades.
Tabletter F880/9AQ,M, i Ingredienser pi? Mäñgdfiííg) "ílängdf(mg)g , Hydromorfone-HCI 2,0 2,0 2,0 Naloxon-HCI 4,0 4,0 4,0 Stearylalkohol 25,0 25,0 25,0 Etylcellulosa N45 20,0 20,0 --- Laktos vattenfri 76,4 76,4 76,4 Eudragit RSPO* --- --- 20,0 Natriumstearylfumarat 2,6 2,6 2,6 Hypromellos K100M 20,0 --- 20,0 Xanthangummi 'extra' --- 12,0 --- Totalt 150,0 142,0 150 *De indikerade mängderna refererar till mängdema fasta ämnen som användes. 10 Hydromorfon-HCl och naloxon-HCl blandades med laktos vattenfritt, stearylalkohol och antingen etylcellulosa N45 eller Eudragit RSPO som en polymer för förlängd frisättning i en dubbelkonblandare under 10 minuter. 15 Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingsskruvextruder. 20 10 15 20 25 PS54529SEPC 64 Temperaturprofilen för extrudern var som följer: Extrudertyp tvillingskruv Värmezon 1 (matningszon) 25°C Värmezon 2 50-55°C Värmezon 3 73-83°C Värmezoner 5-10 70-80°C Formhuvud (eng. die head) 50-55 Matningshastigheten var 10-15 kg/h. Skruvhastigheten sattes till 150-250 rpm.
Formplattans konstruktion tillät extrudering av multipla strängar. Komprimerad luft användes för att kyla de extruderade strängarna på transportbälte.
Därefter maldes strängarna för att erhålla granulat. För malning, så användes en Retsch- kvarn med ett 1,25 mm såll. Detta gav en väsentligen unimodal storleksdistribution av granulaten huvudsakligen från 100 till 600 um.
Granulaten blandades sedan med natriumstearylfumarat vilket inkluderades som ett smörjmedel. Utöver detta så inkluderades Hypromellose K100M som en modifierare av frisättning. Dessa komponenter blandades under ytterligare 5 minuter. Granulaten komprimerades sedan till tabletter genom att använda en Kilianpress.
Tabletterna F880/99, F880/105 och F893/31 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteeende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCl med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningshastigheten in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehàllet för aktivt medel som testats) i tabell 2. 10 15 20 PS54529SEPC ss Tabell 2 Tabletter . V . i ”f”ï"ïf' Lös " 0,1 N Hcl pH1,2 0,1 Nlïcl p|-|1,2' V ïAkflvt meaeltesiàt Hm l N i i “ Hm [val ' o.5h 25 24 29 2s 25 t 23 1h s7 ss 41 40 ss ss zh 55 53 59 ss 53 49 sh ss ss 71 ss s5 s2 4h 7s 77 79 77 75 71 sh ss ss ss ss ss 79 sh 94 92 91 ss s9 s5 7h 97 9s 9s 91 92 s9 sh 99 97 9s 94 95 92 9h 99 9s 97 9s 97 95 1oh 99 9s 9s 97 97 9s 11h 99 9s 99 9s 97 9s 12h 99 9s 99 9s 97 9s Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI, 0,1 N HCI w/o 40% EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 utan 40% etanol; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Tabletterna utvärderades ytterligare med avseende pâ dess alkoholresistens. För detta ändamål så bestämdes frisättningshastlgheterna in vitro genom att använda F.
Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40% EtOH. Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidspunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningshastigheterna in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehàllet för det aktiva medel som testats) i tabell 3.
PS54529SEPC 66 Tabell 3 medel i V , i i i i Hm, ~ , 15min 0 0 0 0 0 0 30 min 12 11 9 9 12 11 45 min 16 16 23 21 17 16 60 min 21 20 39 36 21 20 90 min 25 24 63 59 25 23 120min 31 30 83 77 31 29 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI, 0,1 N HCI w/o 40% EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 utan 40% etanol; Värden är medeltal av 6 mätningar. 5 Exempel 2 Tabletter av kompositionen som visas i Tabell 4 tillverkades. 10 Tabell4 “ï/Éfabletter " L (080/77 F8,W80/83Wfl§2« F89f3l89 Mängd Hydromorfon-HCI 2,0 2,0 2,0 Naloxon-HCI 4,0 4,0 4,0 Stearylalkohol 25,0 25,0 15,0 Etylcellulosa N45 20,0 20,0 20 Laktos vattenfri 76,4 76,4 76,4 Natriumstearylfumarat 2,6 2,6 2,6 Hypromellose 20,0 7,5 12,5 K1 00M”Extra" Totalt 150 142,5 137,5 Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol och 15 etylcellulosa som en polymer för förlängd frisättning i en dubbelkonblandare under 10 minuter. 10 15 20 25 PS54529SEPC 67 Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder.
Temperaturprofilen för extrudern var som följer: Extrudertyp tvillingskruv Värmezon 1 (matningszon) 25°C Värmezon 2 50-55°C Värmezon 3 73-83°C Värmezoner 5-10 70-80°C Formhuvud 50-55 Matningshastigheten var 10-15 kg/h. Skruvhastigheten sattes till 150-250 rpm.
Formplattans konstruktion tillät extrudering av multipla strängar. Komprimerad luft användes för att kyla de extruderade strängarna på ett transportbälte.
Därefter maldes strängarna för att erhålla granulat. För malning, så användes en Retsch- kvarn med ett 1,25 mm såll. Detta gav en väsentligen unimodal storleksdistribution av granulaten huvudsakligen från 100 till 600 pm.
Granulaten blandades sedan med natriumstearylfumarat vilket inkluderades som ett smörjmedel. Utöver detta så inkluderades Hypromellos K100M som en modifierare av frisättning. Dessa komponenter blandades under ytterligare 5 minuter. Granulaten komprimerades sedan till tabletter genom att använda en Kilianpress.
Tabletterna F880/77, F880/83 och F880/89 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Tabletterna F880/77, F880/83 och F880/89 utvärderades sedan med avseende pä dess alkoholresistens. För detta ändamål, så bestämdes frisättningshastigheter in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska 10 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar. 15 20 PS54529SEPC 68 (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40% EtOH. Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidspunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabeller 5 till 6.
Tabell 5 iëtïabitštter " I Peso/Uli? Fass/ss Faso/egt sLesnglgàggsmieggiiumvyta: N "HCI pH1.2 o,1fN Hçiu_pH1;¿2 :medel testat Hmm: Nal if* Hm Nal i Hm ash . 167,9 , 14 25 24 25 207,, 1h 24 22 40 s9 ss ss zh ss ss es e7 s1 49 sh so 45 s7 se es es 4h ss s4 se se 7s 7e sn es ez 99 99 s7 se en 7e 7o 1oo 1oo ss ss 7h sz 77 1oo 1oo se ss sh s7 sz 1o1 1oo se ss sn 92 se 1o1 1o1 97 se 1on ss so 1o1 1oo se se 11h 97 ss 1o1 1o1 97 se 12h 99 94 102 1o1 97 se PS54529SEPC se Tabell 6 “Fsso/r? i 5330/33, , Faso/ss i , 0,1, Hein/v 40% N°*Hc| vv4o% o, N Hg; w 49237.
A EtOH íštioHgi p: EiöH . medel testat Nal Hm hä! Nal Hm i iii-ffiNal 15min as 14 12 10 _ , 10 8 30 min 25 22 19 17 16 14 45 min 37 34 24 23 21 2o eo min n.d. n.d. 29 23 23 23 so min n.d. n.d. 37 35 32 3o 120 min n.d. n.d. 43 42 38 36 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI, 0,1 N HCI w 40% EtOH = 0,1 N HCl pH 1,2 med 40% etanol, n.d. = ej bestämt; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Exempel 3: Granulat av kompositionen som visas i tabell 7 tillverkades. 10 Tabell? 'Tabletter PN3451-“i PN3452 1 ingredienser (Mängd Mängd Mängd i H (m9) (mši) (m9) Hydromorfon-HCI 4,0 4,0 4,0 Naloxon-HCI 8,0 8,0 8,0 Hydroxipropylcellulosa 5,0 5,0 5,0 Stearylalkohol 17,5 25,0 25,0 Etylcellulosa N45 7,5 10,0 15,0 Laktos vattenfri 46,0 46,0 46,0 Magnesiumstearat 1,25 1,25 1,25 Talk 0,75 0,75 0,75 Totalt 90 100 105 Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning. 15 Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 minuter. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder. 10 15 20 25 PS54529SEPC 70 Temperaturprofilen var som följer: Extrudertyp tvillingskruv Värmezon 1 (matningszon) 25°C Värmezon 2 50-55°C Värmezon 3 73-83°C Värmezoner 5-10 70-80°C Formhuvud 50-55 Matningshastigheten var 10-15 kg/h. Skruvhastigheten sattes till 150-250 rpm.
Formplattans konstruktion tillät extrudering av multipla strängar. Komprimerad luft användes för att kyla de extruderade strängarna på ett transportband.
Granulaten maldes och de malda granulaten blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades de blandade granulaten till tabletter och värmebehandlades under 30 minuter vid 55°C.
Figur 1 visar till exempel för fallet PN3450 att värmebehandling av den förlängda matrisen förbättrar den fysiska stabiliteten hos formuleringen, till exempel att uppkommande av sprickor reduceras och tablettens intakthet förbättras. Liknande observationer gjordes för de andra värmebehandlade tabletterna nämnda häri. Detta kan positivt påverka frisättningsegenskaperna in vitro för formuleringen, speciellt i en in vivo miljö eftersom sprickor till exempel kan påverka frisättningsegenskaperna på ett oförutsett sätt på grund av till exempel en oväntad förändring itablettens yta. Vidare kan tabletternas hårdhet öka genom vanligtvis 6 kP till 10 till 11 kP.
Tabletterna PN3450, PN3451 och PN3452 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCl med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidspunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 9. 10 15 20 PS54529SEPC 71 Tabell 9 PN34so Pisfiäâim PN3452 i Lösningsmedium A _ g V, I 0,1 N HCI pH1.2 0,1 N, HCI pH1 ,2¿ Aktivt medel testat Nal i Hm Nal Hm i* Nal Vi 1h 511,50 d” 50,80 40,54 39,69 33,22 32,31 2h 68,10 67,60 54,82 53,92 45,89 45,04 3h 78,50 78,30 64,22 63,54 54,80 54,05 4h 85,50 85,60 71,72 71,11 61,85 61,21 5h 90,50 90,70 77,74 77,28 67,57 67,06 6h 93,90 94,30 82,11 81,72 72,22 71,97 7h 95,90 96,60 85,82 85,65 76,29 75,94 8h 96,90 97,90 89,19 89,24 79,75 79,63 9h 97,50 98,50 91,82 91,93 82,81 82,73 10h 97,50 98,60 93,71 94,04 85,24 85,59 11h 97,00 98,30 95,19 95,72 87,60 87,83 12h 97,20 98,40 96,54 97,26 89,43 89,91 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Därefter, placerades tabletter PN350, PN3451 och PN3452 i PVC-blister och lagrades under 3 månader vid 25°C och 60% RH eller under 1, 2 och 3 månader vid 40°C och 75% RH.
Alla tabletter testades antingen initialt eller efter lagring för totala relaterade substanser.
Resultaten visas i tabell 10.
PS54529SEPC 72 Tabell 10 Tgpletter; PN3450 PNs-zso eßmsäilf 'fPN34s2 Behäiiare Pvo evo Pvc Läíšfing išåc/elclh lsoáo/vsf/š; zsíjç/sofg, ¿10°c/7s% RH inifíåii d! 0,15% i 0,16% 0,15% i 0,l1%šl% 0,16% i 0,16% månad 0,26% 0,31% 0,36% 2månader --- 0,28% --- 0,39% --- 0,29% 3 månader 0,33% 0,24% 0,34% 0,24% 0,36% 0,32% Exempel 4: 5 Granulat av kompositionen som visas i Tabell 11 tillverkades.
Tabell 11 flïfabletlíer ' F923l16 Hydromorfon-HCI 4,0 Naloxon-HCl 8,0 Hydroxipropylcellulosa 5,0 Stearylalkohol 25,0 Etylcellulosa N45 10,0 Laktos vattenfri 46,0 Totalt 98 Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, 10 hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 minuter.
Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruderare. Granulaten maldes och de malda granulaten blandades med 15 magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades de blandade granulaten till tabletter. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 73 Tabletter F923/16 värmebehandlades under 15 minuter vid 55°C. De värmebehandlade tabletterna märktes F922/58A.
Tabletter F923/16 värmebehandlades under 30 minuter vid 55°C. De värmebehandlade tabletterna märktes F922/58B.
Tabletter F923/16 värmebehandlades under 45 minuter vid 55°C. De värmebehandlade tabletterna märktes F922/58C.
Tabletterna F923/ 16 såväl som deras värmebehandlade motsvarighet analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI vid pH 1,2). Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidspunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehället för aktivt medel som testats) i tabell 12. 10 15 20 PS54529SEPC 74 1311151112 Tgbieuëif» F923/15 11-5923/”533 " vbFsgçvsgiç; ,|_5%11i119¿;1e31;1g111 f0;*1*%%N"Fic| 730,1 111101, 0,,,¿1,_N Hcl Hoi , 111 43 47 40,05 39,10 39,12 33,17 33,31 37,54 211 54 54 53,93 52,15 53,47 52,53 52,43 51,04 311 75 74 53,75 52,53 53,79 52,34 52,19 51,07 411 32 32 71,05 70,47 70,74 59,35 59,53 53,41 5h 86 87 78,03 77,01 76,58 75,71 75,37 76,35 511 91 92 31,42 31,27 31,27 30,51 79,94 79,05 711 94 94 34,75 34,55 35,59 32,39 33,97 33,25 311 95 95 37,70 37,52 33,74 33,42 37,17 35,71 911 95 97 91,27 90,97 90,35 90,71 39,57 33,92 1011 95 97 92,30 92,35 92,33 92,73 92,30 92,34 1111 95 97 94,14 94,45 94,32 94,42 93,73 91,32 1211 93 97 95,15 95,45 95,33 95,53 94,50 94,55 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel 5: Tabletter med en matris för förlängd frisättning och av jämförbar komposition som i exempel 3 men innefattande 20 mg etylcellulosa bereddes. Dessa tabletter utsattes sedan för olika värmebehandlingar.
F922/70C: värmebehandlad under 45 minuter vid 55°C F922/70D: värmebehandlad under 60 minuter vid 55°C F922/70E: värmebehandlad under 75 minuter vid 55°C Tabletter F922/70C, F922/70D och F922/70E analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) Iösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 13. 10 15 20 PS54529SEPC 75 Tabell 13 F922f7 OC F922/70BD 0,1 Ni-ici _,0,1 Hm Nal in 23,09 21,44 222301 20,95 21 ,a9 20,37 2h 33,32 31,48 31,65 29,87 31,24 29,27 3h 41,16 38,85 38,90 36,71 38,24 36,14 4h 47,38 45,14 44,50 42,18 44,05 41,80 5h 52,37 49,95 49,65 47,36 49,11 46,87 6h 57,11 54,79 53,72 51,77 53,39 51,11 7h 60,75 59,23 57,67 55,57 57,25 55,11 8h 65,12 62,84 61,13 59,31 60,78 58,65 9h 68,15 66,50 64,27 62,44 63,93 61,81 10h 71,75 69,40 67,47 65,21 66,76 64,95 11h 74,02 72,26 70,10 68,42 69,53 67,72 12h 76,49 75,01 72,82 70,86 71,83 70,16 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel 6 Tabletter F906/46 med en matris för förlängd frisättning och av jämförbar komposition som i exempel 3 men innefattande 20 mg etylcellulosa bereddes. Dessa tabletter utsattes sedan för olika värmebehandlingar.
F906/95B: F906/46 värmebehandlad under 15 minuter vid 55°C F906/95C: F906/46 värmebehandlad under 45 minuter vid 55°C Tabletter F906/46, F906/95B och F906/95C analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 14. 5 10 15 20 PS54529SEPC 76 Tabell14 Tablelflçf V , F906/46 ' ^ F9906/95B ' 0,1 NHc| v omNl-lclfßf-e '^”'~>~'o,1ßi”Hc| , _ pHêhz _. pmz i Hm V Nal Hm *Nalllïšïïl wfNal _ 1114” 42,23 41,72 35,2 34,1 35,9 34,3 2h 57,26 57,35 48,8 47,8 49,8 48,9 3h 68,41 69,12 58,1 57,4 59,4 58,7 4h 89,71 89,87 64,5 64,0 65,4 65,0 5h 95,66 96,01 71,6 71,4 71,4 71,3 6h 96,21 96,69 77,2 77,3 77,8 77,8 7h 96,24 96,80 80,6 80,7 82,6 82,5 8h 96,29 96,70 85,6 85,7 85,6 85,5 9h 96,24 96,75 88,1 88,2 89,7 89,6 10h 96,27 96,88 91,6 91,7 90,6 90,4 11h 96,38 96,87 93,4 93,7 93,1 93,4 12h 96,26 96,85 94,7 95,2 93,9 94,3 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel? Tabletter av kompositionen som visas i tabell 15 tillverkades. 10 15 20 PS54529SEPC 77 Tabell 15 Tabletter p, 933/67 i F933/6i9 "iF933/71"_ z ingredienser Mängd -Mangan Män§ (mg) (mgl Hydromorfon-HCl 2,0 4,0 4,0 4,0 Naloxon-HCI 4,0 2,0 4,0 12,0 Hydroxypropylcellulosa 5,0 5,0 5,0 5,0 Stearylalkohol 25,0 25,0 25,0 25,0 Etylcellulosa N45 10,0 10,0 10,0 10,0 Laktos vattenfri 52,0 52,0 50,0 42,0 Talk 1,25 1,25 1,25 1,25 Magnesiumstearat 0,75 0,75 0,75 0,75 Totalt 100 100 100 100 Hydromorfon-HCl och naloxon-HCl blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättnlng.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan.
Granulaten maldes och de malda granulaten blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter så komprimerades de blandade granulaten till tabletter.
Tabletterna värmebehandlades sedan under 30 minuter vid 55°C.
Tabletter F933l67, F933/69, F933/71 och F933/73 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCl med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 16. 10 15 20 PS54529SEPC 78 Tabell 16 Tabletter F933/87 F933l89 F933/71 Lösningsmediurr1 , 0,1ffNålHCl 0,1 N HCI 0,1 N pH1,2 111-112, p1-|1,2*l”ß A1<1iv1 111118881 Hm Nal Hm 11111 Nan testat . 111 i 1 38,18 37,43 38,24 37,75 39,15 38,221 42,14 40,53 211 52,82 51,72 53,18 52,23 53,89 52,54 57,09 55,52 311 82,53 81,83 83,45 82,35 83,42 82,80 87,91 88,23 411 70,09 89,43 71,23 70,28 70,94 70,02 75,35 73,88 511 78,18 75,58 77,48 78,50 78,89 75,93 81,10 79,88 811 81,03 80,48 82,50 81,83 81,88 80,88 85,90 84,79 711 84,93 84,74 88,70 85,77 85,49 84,77 89,59 88,81 811 88,38 88,30 89,90 88,98 88,83 87,78 92,33 91,74 911 91,30 91,17 92,81 91,81 91,11 90,31 94,21 93,78 1011 93,48 93,83 94,97 94,13 93,18 92,53 98,13 95,87 1111 95,38 95,88 98,71 98,03 94,87 93,84 97,31 97,29 1211 98,88 97,32 98,08 97,47 95,98 95,37 98,78 99,08 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel 8 Tabletter F918/109 med en liknande komposition som i exempel 1 till 7 tillverkades och härdades under 60 minuter vid 55°C. De lagrades under 1 månad vid 25°C och 60% relativ fuktighet (RH) eller under en månad vid 40°C och 75% RH.
Tabletter F919/77 med en liknande komposition som i exempel 1 till 7 tillverkades härdades under 30 minuter vid 55°C. De lagrades under 1 eller 2 månader vid 40°C och 75% RH.
Tabletter F918/109 och F919/77 analyserades sedan antingen initialt eller efter lagring med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) itabell 17 och 18. 10 15 PS54529SEPC 79 751151117 1 Tabletter* F916/109 .Lagring ànaä , Lösningsmëdiwum 0,1 N HCI »H12 Akfivt medel testat 7 111 A3 32,11' 31,09 32,65 31,47 35,03" 33,63 211 44,66 43,47 45,64 44,07 47,77 46,49 311 53,66 52,54 54,62 52,69 56,60 55,47 411 60,64 59,46 61,71 59,67 63,65 62,30 511 66,90 65,53 67,71 65,64 69,30 67,66 611 71,61 70,44 72,41 70,53 74,05 72,66 711 75,90 74,65 76,56 74,63 76,16 76,77 611 79,41 76,30 60,24 76,49 61,63 60,26 911 62,63 61,70 63,33 61,67 64,72 63,36 1011 65,26 64,41 65,66 64,19 67,31 66,03 1111 67,67 66,66 66,37 66,72 69,39 66,21 1211 69,71 69,22 90,14 66,69 91,13 90,16 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar 10 15 PS54529SEPC 80 Tabell 18 F919l77 V Tabletter 0,1 N Hcl pH1,2 Na: Å _ , 29,50 1 40,51 45,95 55,39 50,72 55,29 59,15 72,55 75,72 75,34 50,52 52,52 , , 30,49 41,55 50,05 55,59 51,95 55,43 70,25 73,50 75,55 79,24 51,50 53,43 10h 11h 12h Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel 9 Tabletter F899/29, F899/39 och F908/93 producerades på ett liknande sätt som i exempel 1 till 8.
Därefter placerades tabletter F899/29 och F899/39 i Dumas fos-behållare och lagrades under 1, 2, eller 5 månader vid 25°C och 60% RH eller vid 40°C och 75% RH. Tabletter F908/93 placerades antingen i PVC-behållare eller i PVC-belagda PVdC-blister och lagrades under 1, 2, eller 5 månader vid 25°C och 60% RH eller vid 40°C och 75% RH.
Alla tabletter testades antingen initialt eller efter lagring för totala relaterade substanser. 10 15 20 PS54529SEPC 81 Resultaten visas i tabeller 19 och 20.
Tabell 19 V, Fa99/29"= Fass/za Fs99/39fl i F89, [Dumavfoš Duma fos V Duma, v, *25°C/60% RH 40°C/75%_ ° ' 1 40°C/75% 0,05% 0,05% 0,16% 1 månad 0,09% 0,17% 2 månader --- 0,26% --- 0,24% 5 månader 0,17% 0,30% 0,10% 0,24% Tabell 20 Tablett i 59"" Fans/sa , ,¿; V PVC y , PVC PVGIPVdC 25°Cl60% RH 40°C 40°C/fällt; 0,10% 0,10% 0,10% 1 månad 0,21% 0,24% 0,31% 2 månader 0,25% 0,30% 0,46% 5 månader --- 0,49% --- 0,64% Exempel 10 Tabletter av kompositionen enligt Tabell 21 tillverkades. 5 10 15 PS54529SEPC 82 Tabell 21 Tabletter V, 5929/7308 ' F929/85B i linéreufenšfiilïif ' kmàinødlfimg) Mängd - »Mängd lllmähed Hydromorfon-HCI 4,00 4,00 4,00 4,00 Naloxon-HCI 8,00 8,00 8,00 8,00 Hydroxipropylcellulosa 5,00 5,00 5,00 5,00 Etylcellulosa N45 15,0 15,0 15,0 15,0 Stearylalkohol 25,0 25,0 25,0 25,0 Laktos vattenfri 46,0 46,0 46,0 46,0 Magnesiumstearat 1,25 1,25 1,25 1,25 Talk 0,75 0,75 0,75 0,75 Totalt 105 105 105 105 Surelease E7-7050* 7,00 5,00 3,75 Opadry ll brun* 2,30 2,50 3,75 Renat vatten** 28,0 20,0 15,0 Totalt 105 114,3 112,5 112,5 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts.
** Evaporerat under beläggning Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan. De malda granulaten blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades de blandade granulaten till tabletter.
Tabletterna värmebehandlades sedan under 45 minuter vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna.
Tabletter F933/107B, F929/73B, F929/85B och F929/79B analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vltro genom att använda F. Europeiska PS54529SEPC 83 paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm. 5 Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 22.
Tabell 22 1 07,51 i F929/73B F929/85B 10,1 N H01 o,_1N Hcl o,í1ï'ï?ïrfj Hcl i _pi-i1,2 f pH1,2 Nail 4 Hm Nal Hm i 41,11 40,19 0,13 "o,19 8,61 7,26 29,21 27,74 56,10 55,15 0,81 0,65 17,89 15,80 43,70 41,98 66,02 64,99 1,58 1,27 25,06 22,59 54,21 52,41 73,90 73,07 2,55 1,97 31,14 28,42 62,18 60,40 79,71 79,18 3,45 2,65 36,34 33,38 68,94 67,27 84,28 83,60 5,08 3,95 41,15 38,09 74,37 72,63 88,19 87,84 6,76 5,45 45,75 42,60 78,62 77,05 91,29 91,03 8,56 7,05 50,55 47,25 82,91 81,37 93,91 93,62 10,18 8,51 54,51 51,28 86,11 84,57 10h 95,95 95,91 11,92 10,05 58,50 55,34 88,67 87,31 11h 97,67 98,06 13,56 11,62 61,91 58,80 91,23 90,11 12h 98,57 98,74 15,37 13,27 65,24 62,11 92,91 91,70 10 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar Exempel 11 Tabletter av kompositionen som visas i tabell 23 tillverkades. 15 20 10 15 PS54529SEPC 84 Tabell 23 Tabletter F941/07B F929l91C F929l97CJ Ingredienserfiil i i Mängd (mg) Mängd (mg)ïiii§¿:ïfï (flitig) Hydromorfon-HCI 4,00 4,00 4,00 Naloxon-HCI 4,00 4,00 4,00 Hydroxipropylcellulosa 5,00 5,00 5,00 Etylcellulosa N45* 7,50 7,50 7,50 Stearylalkohol 17,5 17,5 17,5 Laktos vattenfri 50,0 50,0 50,0 Magnesiumstearat 1,25 1,25 1,25 Talk 0,75 0,75 0,75 Totalt 90 90 90 Surelease E7-7050* 7.50 10.0 Opadry ll brun* 5.00 5.00 Renat vatten** 30.0 40.0 Totalt 90 102.5 105 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts.
** Evaporerat under beläggning Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan. De malda granulaten blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades de blandade granulaten till tabletter.
Tabletterna värmebehandlades under 45 minuter vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna.
Tabletter F941/07B, F929l91C, och F929/97C analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 220 nm.
PS54529SEPC 85 Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 24. 5 Tabell 24 Tabletter VF941/07B, , f1ff929/91o04f* F929/97c Lösningsmçgium ;ï+0,1NH0l 0 0,1 NHc| , 0,1 l i »H12 H12 Aktivt medel Hm Na; ' ” Hm* Nar l Hm Nan testat , i 2 _ lg, 1h 46,75 47,97 12,07 11,02" 1,30 Wi0,97 zh 65,20 64,34 25,71 24,46 4,46 3,51 311 75,96 75,05 35,63 34,46 7,62 6,46 4h 63,03 62,25 44,13 42,66 11,61 10,09 511 66,29 67,64 51,32 49,65 16,06 16,14 6h 92,21 91,60 57,66 56,41 26,52 26,46 75 94,61 94,46 63,60 62,16 35,61 33,71 ah 96,53 96,01 66,42 66,99 41,92 39,79 9h 97,31 97,11 72,65 71,44 47,04 44,65 10h 97,54 97,46 76,94 75,72 51,46 49,24 115 97,75 97,62 79,73 76,46 55,40 53,22 12h 97,70 97,71 62,77 61,59 56,67 56,65 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar 10 Tabletter F929/91C och F929/97C utvärderades ytterligare med avseende på deras alkoholresistens. För detta ändamål bestämdes frisättningshastigheter in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40% EtOH. Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 15 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 25. 20 10 15 20 25 PS54529SEPC 86 Tabell 25 *f/F929/91C F929/97C 0,1 N HCI w 0,1_,¿N HCl w 40% Etol-i i i Aktivt medel Hm Nal testat . v 15 min 1,16 ' 0,78 0,00 0,00 30 min n.d. n.d. n.d. n.d. 45 min n.d. n.d. n.d. n.d. 60 min 12,07 11,02 1,30 0,97 90 min n.d. n.d. n.d. n.d. 120 min 25,71 24,46 4,46 3,51 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI, 0,1 N HCI w 40% EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40% etanol, n.d. = ej bestämt Exempel 12 Tabletter av kompositionen som visas i Tabell 26 tillverkades.
PS54529SEPC 87 Tabell 26 5 FQ41IS°B Fwê/Oß ïldgredienlser _ Mängd Mängd 'll/längd Hydromorfon-HCI 4,00 4,00 4,00 4,00 Naloxon-HCI 2,00 2,00 8,00 8,00 Hydroxipropylcellulosa 5,00 5,00 5,00 5,00 Etylcellulosa N45 15,0 15,0 10,00 10,00 Stearylalkohol 25,0 25,0 25,0 25,0 Laktos vattenfri 52,0 52,0 46,0 46,0 Magnesiumstearat 1,25 1,25 1,25 1,25 Talk 0,75 0,75 0,75 0,75 Totalt 105 105 100 100 Surelease E7-7050* 12,0 7,50 Opadry ll brun* 0,0 5,00 Renat vatten** 48,0 30,0 Totalt 105 117 100 112.5 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts “Evaporeral under beläggning Hydromorfon-HCl och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, 10 hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan. Det malda granulatet blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades det blandade granulatet till tabletter. Tabletter 15 F941/60B värmebehandlades under 45 min vid 55°C. Tabletter F944/86 värmebehandlades under 30 min vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna.
Tabletter F941/60B, F945/06, F944/86 och F945/30 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F.Europeiska paddelmetoden vid 75 20 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCl med pH 1,2). 10 15 20 PS54529SEPC 88 Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 27.
Tabell 27 Tabletter , F945ïO6 F944l86 Lösningsmed' , ' i 0,1 N Hcl 0,1 N . i 111112 pH Hm Nal Hm N Hm “ i 111 31,91 31,30V"WV 0,07 0,24 42,34 41,05 10,12 6,502 211 44,71 44,11 0,00 0,00 57,27 55,66 22,45 20,06 311 53,54 52,76 0,00 0,15 67,40 65,71 31,05 26,40 411 60,64 59,92 0,00 0,00 75,16 73,49 37,72 34,67 511 66,54 65,73 0,00 0,00 60,39 79,05 43,69 40,70 611 71,65 70,74 0,00 0,45 65,16 63,76 49,07 45,90 711 75,61 74,66 0,00 0,66 66,91 67,46 53,65 50,47 611 79,32 76,62 0,00 1,15 91,74 90,56 56,14 54,62 911 62,63 61,74 0,00 1,31 94,30 93,04 61,61 56,69 1011 65,47 64,67 0,00 1,50 96,59 95,76 65,50 62,36 1111 67,92 67,17 0,00 1,66 97,14 96,57 69,01 65,70 1211 69,64 66,92 0,00 1,67 97,62 97,39 72,00 66,69 Hm = hydromorfon-HCI, Exempel 13 Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Tabletter med kompositionen som visas i tabell 28 tillverkades. 10 15 20 PS54529SEPC 89 Tabell 28 Tabletter F94f1l07B F944l49 lngrediense v Mängd (mg) Hydromorfon-HCl 4,00 Naloxon-HCl 4,00 Hydroxipropylcellulosa 5,00 Etylcellulosa N45 7,50 Stearylalkohol 17,5 Laktos vattenfri 50,0 Magnesiumstearat 1,25 Talk 0,75 Totalt 90 90 90 Eudragit RL30D* 5,00 14,0 Eudragit RS3OD* 5,00 0,00 Talk 5,00 7,00 Trietylcitrat 2,00 2,80 Renat vatten" 44,8 62,6 Totalt 90 107 1 13,8 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts ** Evaporerat under beläggning Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan. Det malda granulatet blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades det blandade granulatet till tabletter. Tabletter värmebehandlades sedan under 45 min vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna.
Tabletter F941/07B, F944/49, och F929/103 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1N HCl med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tldpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm. 5 10 15 20 PS54529SEPC Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 29. 90 Tabell 29 Tabletter F941/07B 'F944/49 F929/103 Lösningsmedium i ^ O 1 N HCI 0,1 N HCI 0,1 N HCI i i i u i pH1,2 pH1,2 pH1,2 , Hm Nal Hm Nal 'i Nal 1h 48,75 i 47,97 6,04 N 4,60 14,54 12,42 2h 65,20 64,34 24,83 21,75 39,00 35,75 3h 75,96 75,05 49,18 46,69 57,55 54,52 4h 83,03 82,25 61,94 59,94 70,09 67,76 5h 88,29 87,64 71,03 69,11 78,89 77,01 6h 92,21 91,60 78,22 76,31 85,20 83,57 7h 94,81 94,48 83,60 81,83 89,78 88,43 8h 96,53 96,01 87,96 86,66 93,23 92,16 9h 97,31 97,11 91,56 90,05 95,60 94,58 10h 97,54 97,46 93,89 92,84 97,08 96,33 11h 97,75 97,82 95,84 95,06 98,16 97,36 12h 97,70 97,71 97,07 96,61 98,46 98,01 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Exempel 14 Tabletter av kompositonen som visas i tabell 30 tillverkades. 10 15 20 PS54529SEPC 91 Tabell 30 Tabletter F944/90 01 D = Ingredienser, i Mängd “*'(mg)" Mängd (mg) Hydromorfon-HCl 4,00 4,00 Naloxon-HCl 8,00 8,00 Hydroxipropylcellulosa 5,00 5,00 Etylcellulosa N45 7,50 7,50 Stearylalkohol 17,5 17,5 Laktos vattenfri 46,0 46,0 Magnesiumstearat 1,25 1,25 Talk 0,75 0,75 Totalt 90 90 Surelease E7-7050* 7,50 Advantia Preferred* 5,00 (Akvatlsk HPMC) Renat vatten** 30,0 Totalt 90 102,5 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts ** Evaporerat under beläggning Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan. Det malda granulatet blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare. Därefter komprimerades det blandade granulatet till tabletter. Tabletter värmebehandlades sedan under 30 min vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna.
Tabletter F944/90 och F944/101 D analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCl med pH 1,2).
Alikvoter av lösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
PS54529SEPC 92 Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 31. 1811181131 5 Tabletter ^ F944/90 i A F944/101D Lösninglhsmeclium ~ 0,1 N*Hc1 ' "A01 N Hcl pH1,_2 , ,,PH1«12 V” i* Aktivt medel lä” Hml i Nal Nal .testat l V_ 'A111 U 51,08 49,95 21,88 l 20,12 211 88,55 87,18 38,23 38,15 311 79,32 77,97 50,93 48,85 411 88,47 85,28 80,38 58,15 511 91,83 90,53 87,82 85,77 811 94,88 94,04 74,74 72,72 711 98,95 98,34 79,32 77,41 811 97,90 97,48 83,90 82,14 911 98,58 98,27 87,03 85,47 1011 98,97 98,72 90,14 88,73 1111 98,88 98,71 92,32 91,10 1211 98,87 98,78 94,09 93,11 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Tabletter liknande F994/101 D tillverkades. I tabletter F944/ 101 B så var viktökningen 10 genom beläggning omkring 5 mg. Tabletter F994/101 E var desamma som tabletter F994/101 D förutom att de hade härdats 30 minuter vid 55°C efter att beläggningen hade applicerats. Dessa tabletter testades även för deras frisättning in vitro.
Frisättningsdata in vitro indikerades som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt 15 medel som testats) i tabell 32. 20 PS54529SEPC Tabell 32 93 Tableflel' F944/ 101 B F944/101D F944/101 E Lösningsmedium 0,1 N HCI 0,1 N HCI 0,1 N HvClv 3 , , j ,pH1,2 pH1,2 pH1,2,. - Aktivt medel v V Vi 8 5' Nal Hm Nal Hm , testat A , f , t' i 1h 33,91 32,23 21,88 20,12 15,55 813,05" 2h 50,66 48,53 38,23 36,15 31,17 28,20 3h 62,06 59,71 50,93 48,65 42,66 39,67 4h 70,64 68,21 60,36 58,15 52,68 49,67 5h 77,57 75,20 67,82 65,77 60,06 56,91 6h 82,52 80,46 74,74 72,72 67,14 64,15 7h 86,96 84,87 79,32 77,41 72,70 69,83 8h 90,51 88,57 83,90 82,14 77,78 75,03 9h 92,75 90,85 87,03 85,47 82,36 79,77 10h 94,99 93,44 90,14 88,73 85,18 82,76 11h 95,81 94,56 92,32 91,10 87,84 85,55 12h 97,02 95,83 94,09 93,11 90,58 88,36 Hm = hydromorfon-HCl, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Exempel 15 10 Tabletter av kompositionen som visas i tabell 33 tillverkades. 15 20 1D 15 PS54529SEPC 94 Tabell 33 Tabletter i PN3450 F944/78 PN3451, Ing” é Mängd Mängd Män f " ~ (m9) , i (mel Hydromorfon-HCI 4,0 4,00 4,0 Naloxon-HCl 8,0 8,00 8,0 Hydroxipropylcellulosa 5,0 5,00 5,0 Stearylalkohol 17,5 17,5 25,0 Etylcellulosa N45 7,5 7,5 10,0 Laktos vattenfritt 46,0 46,0 46,0 Talk 1,25 1,25 1,25 Magnesiumstearat 0,75 0,75 0,75 Total 90 90 100 100 100 Stearylalkohol 15,00 15,00 0,00 (extragranulär) Etylcellulosa N45 0,00 0,00 15,00 (extragranulär) Totalt 90 105 100 115 115 Hydromorfon-HCI och naloxon-HCI blandades med laktos vattenfri, stearylalkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan.
Det malda granulatet blandades med magnesiumstearat och talk och den ytterligare mängden av extragranulär stearylalkohol eller etylcellulosa i en tummelblandare. Därefter komprimerades det blandade granulatet till tabletter. Tabletterna värmebehandlades sedan under 30 min vid 55°C.
Tabletter PN3450, PN3451, F944/78, F944/82 och F945/69 analyserades sedan med avseende på frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium 10 15 20 25 PS54529SEPC 95 (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) itabell 34.
Tabell 34 Tabletter ”944/78 PN3451 F944I82 Lösnings- i 60,1 N Hcl 0,1 N Hcl 0.1 N “ medium pH1,2 pH1,2 fiAktivt Hm Nal Hm i i Hm edel .testat t 1h 51.50 50,80 43.94 42,52 40.54 39,69 30.89 29,56 38,94 2h 68.10 67,60 59,69 57.94 54,82 53,92 42,72 41 ,12 53.24 55,65 3h 78,50 78,30 70,31 68,46 64,22 63,54 51,12 49,36 62,95 61,61 4h 85.50 85,60 77,61 75,77 71,72 71 .11 57,95 56,13 70,34 68,94 5h 90,50 90,70 83,81 82,16 77,74 77,28 63,21 61 .38 76,28 75.05 6h 93,90 94,30 88,25 86.65 82,11 81,72 67,88 65,91 81.31 80,03 7h 95,90 96,60 91,83 90.29 85,82 85.65 71 .76 69,85 85,10 84.05 8h 96,90 97,90 94.57 93,06 89,19 89,24 75,34 73.46 88,53 87,47 9h 97,50 98,50 96,50 95,28 91 .82 91 .93 78,37 76,52 91 .35 90,32 1 Oh 97,50 98,60 98,34 97.37 93,71 94.04 81 .07 79,29 93.67 92,44 11h 97.00 98.30 99,36 98,52 95,19 95,72 83,52 81 .76 95,31 94.47 12h 97.20 98,40 99,58 98,93 96,54 97,26 85,64 83,97 96.61 95.71 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Exempel 16 Tabletter av kompositionen som visas i Tabell 35 tillverkades. 10 15 20 PS54529SEPC 96 Tabell 35 Tabletter PN3643 PN3644 Ingredienser Mängd Mängd Hydromorfon-HCI 4,00 4,00 4,00 Naloxon-HCI 8,00 8,00 8,00 Hydroxypropylcellulosa 5,00 5,00 5,00 Etylcellulosa N45 7,50 7,50 15,0 Stearylalkohol 17,5 17,5 25,0 Laktos vattenfritt 52,0 52,0 46,0 Magnesiumstearat 0,75 0,75 0,75 Talk 1,25 1,25 1,25 Total 90 90 105 105 Surelease E7-19030* 5,00 6,00 5,00 9,00 Opadry ll brun* 5,00 4,00 5,00 6,00 Renat vatten** 20,0 24,0 20,0 36,0 Total 100 100 115 120 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts ** Evaporerat under beläggning Hydromorfon-HCl och naloxon-HCl blandades med laktos vattenfri, stearyialkohol, hydroxipropylcellulosa och etylcellulosa N45 som en polymer för förlängd frisättning.
Dessa komponenter blandades i en dubbelkonblandare under 10 min. Därefter smältextruderades blandningen genom att använda en uppvärmd tvillingskruvextruder som beskrivet ovan.
Det malda granulatet blandades med magnesiumstearat och talk i en tummelblandare.
Därefter komprimerades det blandade granulatet till tabletter. Tabletterna värmebehandlades sedan under 60 min vid 55°C. Därefter applicerades beläggningarna med Manesty luftdriven finfördelningsspray anpassad med ett 1,2 mm munstycke justerat att ge ett jämnt spraymönster och lokaliserat ungefär 15 cm från tablettbädd.
Finfördelat lufttryck 1,8 bar Fläktbredd lufttryck 2,0 bar lnlopp lufttemperatur 52°C PS54529SEPC 97 Utlopp Iufttemperatur 40-45°C Luftflöde 350 m3/h Trumhastighet 20 rpm Sprayhastighet ca. 6-10 g/min 5 Skàpundertryck (cabinet depression) -50 Väggtjocklek för silikonrör 1,6 mm Hål i silikonrör 4,8 mm Tabletter PN3642, PN3643, PN3644 och PN3645 analyserades sedan med avseende på 10 frisättningsbeteende in vitro genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) iösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2).
Alikvoter av iösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm. 15 Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 36.
Tabell 36 Taigiveuerirv. 7 i iPN3642 M PN3644 PN3645” Lösningsmeaiuggw. 9,1 06,1 Ni-ici 0.1_N Höll” pH1,2 v , i 16 30,14 26,16 16,16 13,62 23,29 21,61 12,70 10,76 zh 49,66 47,91 36,61 32,66 36,00 36,72 26,69 24,46 3h 63,09 61,64 46,66 46,96 46,11 46,67 36,40 34,26 4h 72,96 71,63 66,66 66,36 66,96 64,76 44,46 42,37 sh 60,66 79,42 67,19 64,63 62,40 61,34 61,12 49,13 en 66,32 66,32 74,14 71,99 66,00 67,04 66,94 64,66 7n 90,74 69,90 79,91 77,93 72,67 71,64 62,26 60,16 sh 93,79 93,27 64,66 62,64 76,69 76,04 66,72 64,66 911 96,94 96,61 66,67 67,10 60,26 79,73 70,73 66,92 1011 97,69 97,63 91,66 90,47 63,26 62,73 74,06 72,62 1111 96,31 96,63 94,10 93,30 66,00 66,69 77,46 76,62 12n 96,77 99,26 96,06 96,31 66,06 67,94 60,30 76,70 20 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCI. Värden är medeltal av 6 mätningar.
Tabletter PN3642, PN3643, PN3644, PN3645 utvärderades ytterligare med avseende på deras alkoholresistens. För detta ändamål så bestämdes frisättningshastigheter in vitro 10 15 20 PS54529SEPC 98 genom att använda F. Europeiska paddelmetoden vid 75 rpm i 500 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) Iösningsmedium (0,1N HCl med pH 1,2) med 40% EtOH. Alikvoter av Iösningsmediumet tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC vid 220 nm.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 37. 15551137 Tabletter _ PN3542* PN3543 PN3"” , PN3545 ingsmédium i 0,1NHci 'l 0,1 i 0,1 NHci pH1,2 ^ pH1,2 pi-i1, i rAktívt medel ¿Hm Nal, Hm Nal Hm M testat .g i i V 15 min 43,5 2,7 4,0 2,7 4 1,4 0,7 30 min 10,2 5,5 5,5 4,5 9,5 5,2 2,1 1,9 45 min 15,7 14,5 9,9 5,3 15,3 13,5 4,5 3,5 50 mi 22,4 20,1 14,1 10,7 20,3 15,5 7,3 5,1 90 min 31,5 29,3 21,9 17,5 27,9 25,1 12,5 11,0 120 min 39,5 35,5 29,4 25,5 34,1 32,4 15,0 15,5 Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon HCl, 0,1 N HCl w 40% EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40% etanol, n.d. = ej bestämt; Värden är medeltal av 6 mätningar.
Därefter, placerades tabletter PN3642, PN3643, PN3644 och PN3645 i PVC-blister och lagrades under 1, 2 och 3 månader vid 40°C och 75% RH.
Alla tabletter testades antingen initialt eller efter lagring för totala relaterade substanser.
Resultaten visas i tabell 38.
Tabell 38 Tabletter PN3642 g i PN3645V Behållare , PVC 4 PVC i Lagring 4050/75 40°C/75% 40°c/75j?:f;ï; : i %Ri-i Ri-i, ,%RH " iniiiaii 0,00% 0,00% 0,05% 1 månad 0,05% 0,05% 0,00% zmånader 0,05% 0,00% 0,00% 0,00% smånadef 0,05% 0,05% 0,00% 0,05% 10 15 20 25 30 35 Ps54s29sEPc 99 Alla tabletter testades antingen initial eller efter lagring även för kända relaterade substanser. Dessa var noroximorfon, hydromorfon-N-oxid, pseudohydromorfon, naloxon- N-oxid, pseudonaloxon. Alla kända substanser var antingen mindre än detektionsgränsen eller mindre än kvantifieringsgränsen.
Exempel 17 Tabletter motsvarande tabletter PN3462 testades i en öppen (open labe|)-, enkeldosstudie i 15 friska individer i fastande tillstånd. Medel AUCt/h* pg/ml var 7675,9, medel Cmax (pg/ml) var 664,6, medel tmax var 1,9h.
Exempel 18 Formuleringar med en beläggning för förlängd frisättning producerades som har kompositionen enligt Tabell 39. 10 15 PS54529SEPC 100 Tabell 39 Formulering A B lngrediens Mängd per kapsel (mg) Mängd per kapsel (mg) Mikrokrlstallina cellulosa (MCC)- 44,89 44,83 sfärer Hydromorfonhydroklorid 3,00 3,00 Naloxonhydrokloriddihydrat 1,65 1,65 Hydroxipropylmetylcellulosa, 1,63 1,68 polyetylenglykolfilmbeläggnings- koncentrat (Opadry YS-1-7006, Clear) HS Vattenhaltig 4.66 6.04 etylcellulosadispersion (Surelease) Polyvinylalkohol- 0.34 0.45 polyetylenglykolgraftkopolymer (Kollicoat IR) HS Silikondioxid NF (Syloid 244FP) 0.00 0.29 NF Renat vatten USP q.s. q.s.
Totalt ~56 ~58 För Formulering A, så produceras en lösning från hydromorfon och naloxon upplöst i vatten, Opadry Clear ® YS-1-7006. Denna lösning sprayas sedan på pärlor av mlkrokristallin cellulosa (MXX) i en fluidiserad bädd-tork med en Wurster-kolonn. Detta producerar en pärla för direkt frisättning (IR). IR-bädden sprayas sedan med Surelease- disperslon och Kollicoat IR i en fluidiserad bädd-tork med en Wurster-kolonn, en pärla för förlängd frisättning bildas på så sätt. Pärlorna för förlängd frisättning sprayas sedan med Opadry Clear ® YS-1-7006 vattenhaltig lösning. Opadry skyddar nämnda pärlor från agglomerering. Pärlorna inkapslas sedan.
För formulering B så produceras en lösning från hydromorfon och naloxon upplöst i vatten, Opadry C|ear® YS-1-7006. Denna lösning sprayas sedan på pärlor av mlkrokristallin cellulosa (MXX) i en fluidiserad bädd-tork med en Wurster-kolonn. Detta producerar en pärla för direkt frisättning (IR). IR-bädden sprayas sedan med Surelease- dispersion och Kollicoat IR i en fluidiserad bädd-tork med en Wurster-kolonn, en pärla för 10 15 Tabell 40 Formulering y A B V Lösningsmedium i i i 0,1 HCI pH1,2 0,1 N HClpl-.ll *i Aktivt meaei ' d ~ iNai Hm Nat testat i ~ i d i 1h 34 (223) 4 (3-5) 14 (13-15) 15 (14 7) zh 6 (5-7) 7 (7-8) 40 (39-42) 42 (41-43) 4h 20 (19-22) 12 (12-14) 68 (68-59) 69 (68-69) 8h 67 (65-68) 65 (63-66) 90 (89-90) 89 (88-90) 12h 87 (87-88) 85 (84-86) 97 (97-98) 97 (96-97) 16h 96 (95-96) 94 (93-95) 100 (99-101) 100 (99-101) 24h 102 (101- 101 (100-101) 103 (101- 103 (101- 102) 104) 104) PS54529SEPC förlängd frisättning bildas sedan. Nämnda pärlor för förlängd frisättning sprayas sedan med Opadry Clear ® YS-1-7006 vattenhaltig lösning. Opadry skyddar nämnda pärlor från 101 agglomerering. Pärlorna härdas sedan i en fluidiserad bädd-tork vid 60°C utloppstemperatur med vattensprayning under 2 timmar. De härdade pärlorna beläggs sedan med beläggning av Opadry Clear och blandas med kiseldioxid före inkapsling.
FormuIeringarA och B analyserades sedan med avseende på beteende in vitro genom att använda USP-korgmetoden (eng. basket method) vid 100 rpm i 000 ml simulerad gastrisk vätska (SGF) lösningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2) utan enzym. Alikvoter av lösningsmedium tas vid de respektive tidpunkterna och analyserades genom HPLC/UV.
Frisättningsdata in vitro indikeras som procenttal (baserat på etikettinnehållet för aktivt medel som testats) i tabell 40. Värdena inom parentes indikerar intervallet som observerats när man mäter sex tabletter.
Hm = hydromorfon-HCI, Nal = naloxon-HCl; värden är medeltal av 6 mätningar, värden inom 20 parentes indikerar de observerade intervallen.
Pärldoseringsformerna för kontrollerad frisättning Formulering A och Formulering B testades mot Hydromorph ContinTM i en enkeldos pK-studie utförd under fastande tillstånd. En sammanfattning av resultaten visas i Figur 2. 25 10 15 20 PS54529SEPC 102 Resultaten visade att alla tre formuleringarna är bioekvivalenta. Formulering A är föredragen eftersom den resulterade i ett tmax närmast referensformuleringen.
Följaktligen, när doseringsformen i enlighet med uppfinningen är i formen av en pärldoseringsform för kontrollerad frisättning, så kan det vara föredraget att: (i) den inte utsätts för ett härdningsssteg under tillverkning, och (ii) den innehåller ett viktförhållande av hydromorfon till naloxon på 2:1 (detta bekräftades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, dostäckande crossover-studie som utvärderar effekten av naloxon på intravenös hydromorfonmissbrukspotential i friska, icke-beroende, opioiderfarna festmissbrukare).
Exempel 19 Detta exempel visar en vattenhaltig tillverkningsmetod. Granulat av kompositionen som visas i Tabell 41 tillverkades.
Tabell 41 Granülat F888/49 _, F888/55 i lngrediens g Mängd Mängd (mg) Hydromorfon-HCI 2,0 Naloxon-HCI 4,0 Etylcellulosa 32,0 32,0 Eudragit NE 40 D* 23,0 23,0 Laktos vattenfri 29,7 29,7 Renat vatten** 11,5 11,5 Glycerolmonostearat 40- 2,3 2,3 55% Hypromellos 5,2 mPas*** 0,23 0,23 Talk 5,8 5,8 Totalt*** 95,0 97,0 *Mängden som indikeras refererar till mängden fasta ämnen som använts “Vatten avlägsnades från granulat genom torkning ***Mängden refererar till granulatens vikt utan vatten Mängderna refererar till Hydromorfon-HCI och Naloxon-HCI.
För att erhålla granulat, så blandades Hypromellos 5,2 mPas med renat vatten tills det var 25 fullständigt upplöst genom att använda en Silverson blandare med hög skjuvning.
Följaktligen, under uppvärmning till 60°C och bibehållen blandning, så tillsattes 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 103 glycerolmonostearat 40-55%. När blandningen nådde 60°C, så avslutades uppvärmningen och blandningen kyldes till <54°C under bibehållen blandning. Talk sattes till dispersionen med Eudragit NE 40 D under omrörning med en Heidolph paddelomrörare till fullständig dispergering. Sedan sattes hypromelloslglycerolmonostearatdispersionen till dispersionen med Eudragit NE 40 D/talk under paddelomrörning tills dess att en homogen blandning erhölls. Omrörning bibehölls.
Etylcellulosa, laktos och hydromorfonhydroklorid eller naloxonhydroklorid placerades i en Aeromatic Fielder S2 fluidiserad bädd-granulator.
Förhållandena för fluidiserad bädd-granulering var som följer: Apparat: Aeromatic-Fielder S2 fluidiserad bädd-granulator Munstyckediameter: 1,8 mm Spraytryck: filterkammare Lufthastighet (m/s): 4-6 Inloppslufttemperatur (°C): 30-40 Sprayhastighet (g/minxkg): 30-50 Spraytid (min): 120 Produkttemperatur (°C): 24-26 Granulaten torkades sedan i den fluidiserade bäddgranulatorn vid <28°C under 20-30 minuter till dess att fuktinnehållet var under 2% v/v. Granulaten silades sedan genom att använda en Demi Finex silskakare med en nätstorlek på 1 mm. Därefter maldes granulaten genom att använda en Quadro Comil 197S.
Granulat komprimerades sedan till tabletter (se Tabell 42). 10 15 20 25 PS54529SEPC 104 Tabell 42 Tabletter _ F888/72 F888l83 Ingredienser Mängd Mängd Å (m9) (m9) Hydromorfon-HCI 95,0 Granulat F888/49 Naloxon-HCI 97,0 Granulat F888/55 Hydromorfon-HCI 2,0 Naloxon-HCl 4,0 Magnesiumstearat 1,0 1,0 Totalt 100 100 Mängderna refererar till Hydromorfon-HCI och Naloxon-HCI.
För att erhålla tabletterna, så blandades granulaten med hydromorfon-HCI, eller naloxon- HCI och magnesiumstearat genom att använda en Apex konblandare. Tabletter erhölls genom att komprimera blandningen genom att använda en Kilian rotationstablettpress vid en tabletthastighet på upp till 50,000 tabletter/h.
Tablett F888/72 härdades i en konvektionsugn vid 60°C under 1h. Den härdade tabletten märktes F892/15.
Tabletten F888/83 härdades vid 60°C under 1h. Den härdade tabletten märktes F892/16.
Tabletter F892/ 15 och F892/ 16 utsattes vidare för förlängd lagring under ICH-stressade förhållanden, nämligen lagring vid 25°Cl60%RH under 7 månader.
För F892/15 så var mängden av totala relaterade substanser 0,28%. Mängden hydromorfon N-oxid var 0,18%.
För F892/16 så var mängden av totala relaterade substanser 0,56%. Mängden hydromorfon N-oxid var 0,14%. Mängden noroximorfon var 0,10%. Mängden naloxon-N- oxid var 0,06%. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 105 Vissa utföringsformer av uppfinningen hänför sig till: 1. Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och c) vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning är värmebehandlad. 2. Farmaceutisk komposition i enlighet med 1, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas. 3. Farmaceutisk komposition i enlighet med 1 eller 2, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 4. Farmaceutisk komposition i enlighet med 1, 2, eller 3, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhàllande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. 5. Farmaceutisk komposition i enlighet med 1, 2, 3, eller 4, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke- substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer. 6. Farmaceutisk komposition i enlighet med 5, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akry|syrabaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol. 7. Farmaceutisk komposition i enlighet med 6, vari nämnda material för förlängd frisättning är en neutral(met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol. 8. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7 innefattande åtminstone: 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 10. 11. 106 a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7 innefattande åtminstone: a) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7, innefattande åtminstone: a) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 12. 13. 14. b) C) 107 cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farrnaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7, innefattande åtminstone: 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 108 a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akry|syra(ko)po|ymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 14, vari nämnda farmaceutiska komposition dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 15, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 15 eller 16, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 15, 16 eller 17, vari hydroxipropylcellulosa används som ett bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 15, 16, 17 eller 18, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akry|syra(ko)po|ymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 15, 16, 17, 18 eller 19, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20, vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tidsperiod från omkring 10 min till omkring 3 timmar.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 eller 21, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 23. 24. 25. 109 den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h : 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h : 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 eller 22, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. Paddelmetoden vid 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,5:1 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 121,2 eller mindre, omkring 121,4 eller mindre, omkring 1:1,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 112,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 23, innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 eller 24, innefattande åtminstone: 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 26. 27. 28. 29. 30. 31. 110 a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav där hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande från omkring 2:1 till omkring 1:3, företrädesvis på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 26, vari den farmaceutiska kompositionen för förlängd frisättning värmebehandlas.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 26 eller 27, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 26, 27 eller 28, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 26, 27, 28 eller 29, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke-substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 30, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)po|ymer och/eller en fettalkohol. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 111 32. Farmaceutisk komposition i enlighet med 31, vari nämnda material för förlängd 33. 34. 35. frisättning är en neutral (met)akry|baserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 112 med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 36. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, 37. 38. innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 113 c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)po|ymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutiska kompositioner i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 eller 39, vari nämnda farmaceutiska komposition dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 40, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 40 eller 41, vari magnesiumstearat och/eller talk används som Smörjmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 40, 41 eller 42, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 40, 41, 42 eller 43, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 40, 41, 42, 43 eller 44, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 46. 47. 48. 49. 114 Farmaceutisk komposition i enlighet med 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 eller 45 vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tidsperiod från omkring 10 min till omkring 3 timmar.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 eller 46, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46 eller 47, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F.
Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,5:1 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 1:1,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 111,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 eller 48 innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 50. 51. 52. 53. 54. 115 b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 eller 49 innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 51, vari nämnda farmaceutiska komposition för förlängd frisättning är värmebehandlad.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 51 eller 52, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 51, 52 eller 53, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 55. 56. 57. 58. 59. 116 godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 51, 52, 53 eller 54, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke- substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 55, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 56, vari nämnda material för förlängd frisättning är en neutral (met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56 eller 57, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58, innefattande åtminstone: a) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 117 med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 60. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, eller 58, innefattande åtminstone: 61. 62. a) b) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, eller 58, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, eller 58, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 118 med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 63. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 49, 50, 51, 52, 53, 54, eller 55, 64. 65. 66. innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, eller 58, innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)po|ymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutiska kompositioner i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, eller 64, vari den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett Smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 65, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 119 Farmaceutisk komposition i enlighet med 65 eller 66, vari magnesiumstearat och/eller talk används som Smörjmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 65, 66 eller 67, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 65, 66, 67 eller 68, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 65, 66, 67, 68 eller 69, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 eller 70, vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tid från omkring 10 min till omkring 3 timmar.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 eller 71, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 eller 72 vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 74. 75. 76. 77. 120 Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,511 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 111,2 eller mindre, omkring 121,4 eller mindre, omkring 1:1,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 eller 73 innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 eller 74, kompositionen innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari c) den farmaceutiska kompositionen tillhandahåller alkoholresistens.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 76, vari nämnda farmaceutiska komposition för förlängd frisättning är värmebehandlad. 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 78. 79. 80. 81. 82. 83. 121 Farmaceutisk komposition i enlighet med 76 eller 77, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 76, 77 eller 78, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 76, 77, 78 eller 79, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i nämnda farmaceutiska komposition i ett viktförhållande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 76, 77, 78, 79 eller 80, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke-substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 81, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 82, vari nämnda material för förlängd frisättning är en neutral (met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol.
. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 122 med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 85. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 86. 87. 83, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, innefattande åtminstone: a) b) C) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 123 med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 88. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 89. 90. 83, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, innefattande åtminstone: a) b) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 124 c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisa komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 eller 90, vari den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 91, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 91 eller 92, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 91 , 92 eller 93, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 91, 92, 93, eller 94, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 91, 92, 93, 94 eller 95, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 eller 96, vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tidsperiod från omkring 10 min till omkring 3 timmar.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96 eller 97, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 99. 100. 101. 125 vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 eller 98, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F.
Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,521 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 111,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 111,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 eller 99, innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 eller 100, innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 126 c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 102. Oral farmaceutlsk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den c) farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden. 103. Farmaceutisk komposition i enlighet med 102, vari nämnda farmaceutiska komposition för förlängd frisättning är värmebehandlad. 104. Farmaceutisk komposition i enlighet med 102 eller 103, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas. 105. Farmaceutisk komposition i enlighet med 102, 103 eller 104, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 106. Farmaceutisk komposition i enlighet med 102, 103, 104 eller 105, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhàllande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. 107. Farmaceutisk komposition i enlighet med 102, 103, 104, 105 eller 106, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummi, substituerade eller icke-substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer.
PS54529SEPC 127 108. Farmaceutisk komposition i enlighet med 107, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol. 109. Farmaceutisk komposition i enlighet med 108, vari nämnda material för 5 förlängd frisättning är en neutral (met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol. 110. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral 10 (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari 15 c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 111. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 20 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, 25 vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 30 112. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, 35 vari 10 15 20 25 30 PS54529SEPC C) 113. 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) b) 114. 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) b) 115. 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) 128 hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 129 b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 116. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109 innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akrylsyra(ko)po|ymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 117. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115 eller 116 vari den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett Smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel. 118. Farmaceutisk komposition i enlighet med 117, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos, 119. Farmaceutisk komposition i enlighet med 117 eller 118, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel. 120. Farmaceutisk komposition i enlighet med 117, 118 eller 119, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel. 121. Farmaceutisk komposition i enlighet med 117, 118, 119 eller 120, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom 10 15 20 25 30 122.
PS54529SEPC 130 Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 117, 118, 119, 120 eller 121, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel. 123. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121 eller 122, vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tidsperiod från omkring 10 min till omkring 3 timmar. 124. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121, 122 eller 123, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 125. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121, 122, 123 eller 124, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,5:1 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 121,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 1:1,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 126. 127. 128. 129. 130. 131 mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 132,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 102, 103, 104, 105, 106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121, 122, 123, 124 eller 125 innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, och vari den c) farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 3% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 127, vari nämnda farmaceutiska komposition för förlängd frisättning är värmebehandlad.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 127 eller 128, vari nämnda åtminstone ett matrismaterial för förlängd frisättning och hydromorfon eller det åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 127, 128 eller 129, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på de aktiva ingredienserna hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 132 131. Farmaceutisk komposition i enlighet med 127, 128, 129 eller 130 vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. 132. Farmaceutisk komposition i enlighet med 127, 128, 129, 130 eller 131, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke-substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer. 133. Farmaceutisk komposition i enlighet med 132, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol. 134. Farmaceutisk komposition i enlighet med 133, vari nämnda material för förlängd frisättning är en neutral (met)akry|baserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol. 135. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, innefattande åtminstone: a) åtminstone en (met)akry|syra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari c) hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning. 136. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134 innefattande åtminstone: a) åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC G) 137. 131 , 132, 133 eller 134 innefattande åtminstone: a) b) C) 138. 131, 132, 133 eller 134 innefattande åtminstone: a) b) 139. 131, 132, 133 eller 134 innefattande åtminstone: a) b) 133 hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; vari 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC C) 140. 131, 132, 133 eller 134 innefattande åtminstone: a) b) C) 141. 131, 132, 133, eller 134 innefattande åtminstone: a) b) 0) 142. 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, eller 141 vari nämnda farmaceutiska komposition dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, 134 hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone en (met)akrylsyra(ko)polymer, företrädesvis åtminstone en neutral (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit®NE, åtminstone en cellulosaeter, företrädesvis åtminstone en hydrofob cellulosaeter såsom etylcellulosa och åtminstone en fettalkohol som material för förlängd frisättning; åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, vari hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras med nämnda material för förlängd frisättning för att bilda en matris för förlängd frisättning.
Farmaceutiska kompositioner i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 135 143. Farmaceutisk komposition i enlighet med 142, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos. 144. Farmaceutisk komposition i enlighet med 142 eller 143, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel. 145. Farmaceutisk komposition i enlighet med 142, 143 eller 144, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel. 146. Farmaceutisk komposition i enlighet med 142, 143, 144 eller 145, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används modifierare av frisättningshastighet. 147. Farmaceutisk komposition i enlighet med 142, 143, 144, 145 eller 146, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel. 148. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146, eller 147 vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tidsperiod från omkring 10 min till omkring 3 timmar. 149. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131,132,133,134, 135,136,137,138, 139, 140,141, 142,143,144, 145,146, 147 eller 148, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1 h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 150. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131,132,133,134, 135,136, 137,138,139,140,141,142,143,144,145,146, 147, 148 eller 149, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 136 etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,521 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 121,2 eller mindre, omkring 121,4 eller mindre, omkring 1:1,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 112,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre. 151. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 127, 128, 129, 130, 131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146, 147, 148, 149 eller 150, innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning, b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav; och vari den c) farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden. 152. Farmaceutisk doseringsform i enlighet med något av 1 till 151, vari hydromorfonhydroklorid och naloxonhydroklorid används. 153. Farmaceutisk doseringsform i enlighet med något av 1 till 152, vari omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 40 mg, omkring 48 mg, eller omkring 64 mg hydromorfonhydroklorid används. 154. Farmaceutisk doseringsform i enlighet med något av 1 till 153 vari omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 48 mg, omkring 64 mg, omkring 96 mg, omkring 128 mg, eller omkring 256 mg naloxonhydroklorid används. 155. Metod för att tillverka en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i enlighet med något av 1 till 154 innefattande åtminstone stegen att: a) producera granulat innefattande åtminstone ett material för förlängd frisättning, åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat PS54529SEPC 137 därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, b) valfritt välja granulat från steg a) av väsentligen enhetlig storlek; c) valfritt tillsätta ytterligare material för förlängd frisättning, 5 d) komprimera nämnda granulat från steg a), b), eller c) för att erhålla en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i formen av en tablett; e) valfritt värmebehandla nämnda komprimerade granulat; f) valfritt disponera beläggningar för förlängd frisättning antingen på granulaten från steg a), b), eller c) eller på den monolitiska kompositionen erhållen i steg 10 d) eller e); g) valfritt härda den erhållna kompositionen. 156. Metod i enlighet med 155, vari steg a) innefattar de följande stegen: aa) blanda ett material för förlängd frisättning med åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone naloxon eller 15 ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och valfritt med ett fyllnadsmedel, ett smörjmedel, ett bindemedel, en modifierare av frisättningshastighet, ett sfäroniserande medel och/eller ett anti-klibbmedel ab) våt- eller torrgranulera nämnda blandning från steg aa) för att erhålla granulat; ac) torka nämnda granulat från steg ab). 20 157. Metod i enlighet med 156, vari åtminstone steg ab) utförs genom roterande tråg-granulering eller fluidiserad bådd-granulering. 158. Metod i enlighet med 155, vari steg a) innefattar de följande stegen: aa) blanda ett material för förlängd frisättning med åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone naloxon eller 25 ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och valfritt med ett sfäroniserande medel, ett fyllnadsmedel, ett smörjmedel, ett bindemedel, en modifierare av frisättningshastighet, och/eller ett anti-klibbmedel; ab) extrudera nämnda blandning från steg aa) för att erhålla granulat; och valfritt sfäronisera nämnda granulat från steg ab); 30 ac) torka nämnda granulat från steg ab). 159. Metod i enlighet med något av 155 till 158, vari torkning i steg ac) sker vid fuktighet från omkring 0,5% till omkring 5,0% vid en temperatur från omkring 20°C till omkring 90°C och under en tid från omkring 10 min till omkring 3 timmar. 160. Metod i enlighet med något av 155 till 159, vari granulat med en 35 medelstorlek från omkring 100 pg till omkring 2 mm väljs i steg b). 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 138 161. Metod i enlighet med något av 155 till 160, vari värmebehandling sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C och under en tid från omkring 10 min till omkring 3 timmar. 162. Metod i enlighet med något av 155 till 160, vari materialet för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke-substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och vaxer. 163. Metod i enlighet med 162, vari materialet för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad(ko)polymer och/eller en fettalkohol. 164. Metod i enlighet med 163, vari materialet för förlängd frisättning är en neutral (met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol. 165. Metod i enlighet med något av patentkrav 155 till 164, vari den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande och åtminstone ett anti- klibbmedel. 166. Metod i enlighet med något av 155 till 165, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos. 167. Metod i enlighet med något av 155 till 166, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel. 168. Metod i enlighet med något av 155 till 167, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel. 169. Metod i enlighet med något av 155 till 168, vari hydroxipropylmetylcellulosa, en anjonisk (met)akrylsyra(ko)polymer såsom Eudragit RSPO och/eller Xantangummi används som modifierare av frisättningshastighet. 170. Metod i enlighet med något av 155 till 169, vari mikrokristallin cellulosa används som sfäroniserande medel. 171. Metod i enlighet med något av 155 till 170, var kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när de mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C°: vid 1h: 5 till 45% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 10 15 20 25 30 PS54529SEPC 139 vid 2 h: 15 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 30 till 70% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 35 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 40 till 80% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: 50 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: 60 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 12 h: 65 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 172. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av 155 till 171, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,511 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 121,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 1:1,6 eller mindre, omkring 1:1,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre. 173. Metod i enlighet med något av 155 till 172, vari hydromorfonhydroklorid och naloxonhydroklorid används. 174. Metod i enlighet med något av 155 till 172, vari omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 40 mg, omkring 48 mg, eller omkring 64 mg hydromorfonhydroklorid används. 175. Metod i enlighet med något av 155 till 172, vari omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 48 mg, omkring 64 mg, omkring 96 mg, omkring 128 mg, eller omkring 256 mg av naloxonhydroklorid används. 176. Farmaceutisk komposition som är möjlig att erhålla genom en metod i enlighet med något av patentkrav 155 till 175.
Claims (24)
1. 0 15 20 25 30 PS54529SEPC 140 PATE NTKRAV 1. Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning innefattande åtminstone: a) åtminstone ett material för förlängd frisättning; b) åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav där hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav är närvarande i den farmaceutiska kompositionen i ett viktförhållande på omkring 2:1, omkring 1:1, omkring 1:2 eller omkring 1:3. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 1, vari nämnda åtminstone ett material för förlängd frisättning och hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav kombineras så att en matris för förlängd frisättning bildas. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 2, vari nämnda material för förlängd frisättning väljs från gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, protein-härstammande material, gummin, substituerade eller icke- substituerade kolväten, smältbara kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, naturliga och syntetiska oljor och naturliga och syntetiska vaxer. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 3, vari nämnda material för förlängd frisättning är en cellulosaeter, en (met)akrylbaserad (ko)po|ymer och/eller en fettalkohol. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 4, vari material för förlängd frisättning är en neutral (met)akrylbaserad(ko)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 2, 3, 4, eller 5, vari den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare av frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserade medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 6, vari nämnda fyllnadsmedel är vattenfri laktos. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 6 eller 7, vari magnesiumstearat och/eller talk används som smörjmedel. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 9. 10. 11. 12. 13. 14. 141 Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 6, 7, eller 8, vari hydroxipropylcellulosa används som bindemedel. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, eller 9 vari nämnda matris för förlängd frisättning är värmebehandlad. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10, vari värmebehandllng sker vid en temperatur från omkring 30°C till omkring 95°C under en tid från omkring 10 min till omkring 3 timmar. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 eller 11, vari en beläggning för förlängd frisättning disponeras på matrisen för förlängd frisättning. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12, vari kompositionen frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med den följande frisättningshastigheten in vitro när den mäts genom att använda F. Eur. paddelmetoden i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är: vid 1 h: 25 till 55% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 h: 45 till 75% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 3 h: 55 till 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 h: 60 till 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 6 h: 70 till 100% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 8 h: mer än 85% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 h: mer än 90% av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13, vari förhållandet mellan mängden av de farmaceutiskt aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml Simulerad Gastrisk Vätska med upp till 40% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° jämfört med mängden av de aktiva medlen som frisätts efter 0,5, 1 eller 2 timmar av upplösning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml av Simulerad Gastrisk Vätska med 0% etanol genom att använda F. Eur. paddelmetoden vid 75 eller 100 rpm vid 37 grader C° är omkring 2:1 eller mindre, är omkring 1,5:1 eller mindre, är omkring 1:1 eller mindre, omkring 1:1,2 eller mindre, omkring 1:1,4 eller mindre, omkring 111,6 eller mindre, omkring 111,8 eller mindre, omkring 1:2 eller mindre, omkring 1:2,5 eller mindre omkring 1:3 eller mindre eller omkring 1:5 eller mindre. 10 15 20 25 30 35 PS54529SEPC 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 142 Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 14, vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden frisätter de farmaceutiskt aktiva medlen med väsentligen samma frisättningshastighet som före den farmaceutiska kompositionen utsätts för stressade förhållanden. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15, vari den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade förhållanden har mindre än 4% av totala substanser relaterade till hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 eller 16, vari den farmaceutiska kompositionen är en multipartikulat-formulering. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 eller 17, vari hydromorfonhydroklorid och naloxonhydroklorid används. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 eller 18, vari hydromorfonhydroklorid användsi mängder som är ekvivalenta till omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 40 mg, omkring 48 mg, eller omkring 64 mg av vattenfri hydromorfonhydroklorid. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 eller 19, vari naloxonhydroklorid användsi mängder som är ekvivalenta till omkring 1 mg, omkring 2 mg, omkring 4 mg, omkring 8 mg, omkring 12 mg, omkring 16 mg, omkring 24 mg, omkring 32 mg, omkring 48 mg, omkring 64 mg, omkring 96 mg, omkring 128 eller omkring 256 mg av vattenfri naloxonhydroklorid. Metod för att tillverka en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i enlighet med något av patentkrav 1 till 20 innefattande åtminstone stegen att: a) producera granulat innefattande åtminstone ett material för förlängd frisättning, åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav, b) valfritt välja granulat från steg a) av väsentligen enhetlig storlek; 10 15 20 25 PS54529SEPC 22. 23. 24. 143 valfritt tillsätta ytterligare material för förlängd frisättning; d) valfritt komprimera nämnda granulat från steg a), b), eller c) för att erhålla en oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning i formen av en tablett; e) valfritt värmebehandla nämnda komprimerade granulat från steg a), b), c) eller d); f) valfritt belägga med en beläggning för förlängd frisättning; 9) Metod i enlighet med patentkrav 20, vari steg a) innefattar de följande stegen: valfritt härda kompositionen. aa) blanda ett material för förlängd frisättning med åtminstone hydromorfon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och åtminstone naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat därav och valfritt med åtminstone ett fyllnadsmedel, åtminstone ett smörjmedel, åtminstone ett bindemedel, åtminstone en modifierare för frisättningshastighet, åtminstone ett sfäroniserande medel och/eller åtminstone ett anti-klibbmedel; ab) torrgranulera eller extrudera nämnda blandning från steg aa) för att erhålla granulat; ac) valfritt torka nämnda granulat från steg ab). Metod i enlighet med något av patentkrav 21 eller 22, vari värmebehandling sker vid en omgivande fuktighet vid en temperatur från omkring 40°C till omkring 90°C och under en tid från omkring 15 min till omkring 90 min. Oral farmaceutisk komposition för förlängd frisättning som är möjlig att erhålla genom en metod i enlighet med något av patentkrav 21 till 23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10162428 | 2010-05-10 | ||
| PCT/EP2011/057566 WO2011141488A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-05-10 | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE1251371A1 true SE1251371A1 (sv) | 2012-12-27 |
Family
ID=42983574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE1251371A SE1251371A1 (sv) | 2010-05-10 | 2011-05-10 | Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9700508B2 (sv) |
| EP (1) | EP2568967B2 (sv) |
| JP (1) | JP5671609B2 (sv) |
| KR (2) | KR101858797B1 (sv) |
| CN (2) | CN105832687A (sv) |
| AP (1) | AP3441A (sv) |
| AR (1) | AR083150A1 (sv) |
| AU (1) | AU2011252039B2 (sv) |
| BR (1) | BR112012028773A2 (sv) |
| CA (1) | CA2739751C (sv) |
| CH (1) | CH705273B1 (sv) |
| CL (1) | CL2012003012A1 (sv) |
| CO (1) | CO6640216A2 (sv) |
| CR (1) | CR20120549A (sv) |
| DE (1) | DE112011101605T5 (sv) |
| DK (1) | DK178741B1 (sv) |
| EA (1) | EA201291211A1 (sv) |
| EC (1) | ECSP12012236A (sv) |
| ES (1) | ES2408343B2 (sv) |
| GB (1) | GB2492037A (sv) |
| GT (1) | GT201200304A (sv) |
| IL (1) | IL222772B (sv) |
| MX (1) | MX347105B (sv) |
| MY (1) | MY157673A (sv) |
| NI (1) | NI201200157A (sv) |
| NO (1) | NO20121414A1 (sv) |
| NZ (2) | NZ603497A (sv) |
| PE (1) | PE20130657A1 (sv) |
| SE (1) | SE1251371A1 (sv) |
| SG (1) | SG184523A1 (sv) |
| TN (1) | TN2012000488A1 (sv) |
| TW (2) | TWI483748B (sv) |
| UA (1) | UA106278C2 (sv) |
| WO (1) | WO2011141488A2 (sv) |
| ZA (1) | ZA201207603B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX344846B (es) | 2010-05-10 | 2017-01-10 | Euro-Celtique S A * | Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales. |
| KR101858797B1 (ko) | 2010-05-10 | 2018-05-16 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 |
| KR20130030261A (ko) | 2010-05-10 | 2013-03-26 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조 |
| CN104768552A (zh) * | 2012-09-03 | 2015-07-08 | 第一三共株式会社 | 含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物 |
| CA2881144A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-09 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
| US9517208B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
| GB201313915D0 (en) * | 2013-08-02 | 2013-09-18 | Johnson Matthey Plc | Process |
| EA030310B1 (ru) * | 2013-11-13 | 2018-07-31 | Эро-Селтик С.А. | Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника |
| CA2847781C (en) * | 2014-03-28 | 2019-03-12 | Purdue Pharma | Reducing drug liking in a subject |
| CN107205943A (zh) * | 2014-12-08 | 2017-09-26 | 德威洛克制药有限公司 | 纳洛酮单剂和多层片剂 |
| JP7495989B2 (ja) * | 2020-02-14 | 2024-06-05 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 局所用ナロキソン組成物およびそれを使用するための方法 |
Family Cites Families (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
| US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
| HU190619B (en) | 1983-11-11 | 1986-09-29 | Bezzegh,Denes,Hu | Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients |
| DE3581428D1 (de) | 1984-06-13 | 1991-02-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen. |
| US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
| GB8626098D0 (en) † | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| EP0352361A1 (en) † | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
| FR2653337B1 (fr) | 1989-10-23 | 1992-02-07 | Dow Corning Sa | Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer. |
| US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE4443105C2 (de) | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| US6488961B1 (en) | 1996-09-20 | 2002-12-03 | Ethypharm, Inc. | Effervescent granules and methods for their preparation |
| DE19651551C2 (de) * | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
| JP3739410B2 (ja) | 1997-07-02 | 2006-01-25 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 安定化された徐放性トラマドール製剤 |
| RS50070B (sr) | 1997-12-22 | 2009-01-22 | Euro-Celtique S.A., | Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista |
| ECSP003314A (es) | 2000-01-11 | 2000-03-22 | Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista | |
| US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| EP2517710B1 (en) * | 2000-02-08 | 2015-03-25 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
| US20040115133A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| AU2002303718B2 (en) * | 2001-05-11 | 2008-02-28 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| CN100356907C (zh) | 2001-06-08 | 2007-12-26 | 恩德制药公司 | 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法 |
| DE60232417D1 (de) * | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
| EP1414418A1 (en) | 2001-08-06 | 2004-05-06 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
| US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| JP4559730B2 (ja) | 2001-08-23 | 2010-10-13 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | １４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法。 |
| DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10215131A1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Euro Celtique Sa | Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen |
| DK2425824T5 (en) | 2002-04-05 | 2018-02-12 | Mundipharma As | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| CA2489071A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| DK2368553T3 (en) | 2003-04-08 | 2015-02-09 | Progenics Pharm Inc | Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone |
| WO2004091622A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome |
| CA2521420A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist |
| CA2522529C (en) | 2003-04-30 | 2015-10-20 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| US9114199B2 (en) | 2003-07-31 | 2015-08-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical devices containing acrylic copolymer for controlled delivery of therapeutic agent |
| US20050079221A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-14 | Groenewoud Pieter Jurjen | Ibuprofen narcotic composition and method for making same |
| US20050232987A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-10-20 | Viswanathan Srinivasan | Dosage form containing a morphine derivative and another drug |
| US20050165038A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Maxwell Gordon | Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects |
| MXPA06008931A (es) | 2004-02-06 | 2007-01-26 | Euro Celtique Sa | Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos. |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| US9016221B2 (en) | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
| TWI483944B (zh) | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
| EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| US20060088594A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-27 | Pilgaonkar Pratibha S | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin |
| GB0423103D0 (en) | 2004-10-19 | 2004-11-17 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| MX2007008756A (es) | 2005-01-20 | 2007-09-27 | Progenics Pharm Inc | Uso de metilnaltrexona y compuestos relacionados para el tratamiento de disfuncion gastrointestinal postoperatoria. |
| KR20090029856A (ko) | 2005-01-28 | 2009-03-23 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 알코올 저항성 제형 |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| NL1028460C2 (nl) * | 2005-03-04 | 2006-09-06 | Sara Lee De Nv | Inrichting voor het bereiden en afgeven van al dan niet althans gedeeltelijk opgeschuimde dranken. |
| JP4741865B2 (ja) | 2005-03-24 | 2011-08-10 | 共和薬品工業株式会社 | ペルゴリド錠剤の製造方法 |
| US20070026025A1 (en) | 2005-04-12 | 2007-02-01 | Aquegel Cosmetics, Llc | Topical ointment and method for making and using same |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| WO2007013047A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| US20070048364A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-03-01 | Yingxu Peng | Free flowing granules containing carbomer |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| PL1962808T3 (pl) | 2005-12-14 | 2011-03-31 | Hoffmann La Roche | Preparat proleku przeciw HCV |
| US20070141147A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
| EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
| US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| DE102006051020A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung |
| GB2447898B (en) | 2007-03-24 | 2011-08-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A tablet having improved stability with at least two actives |
| SI2379066T1 (sl) | 2008-09-16 | 2014-08-29 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Uporaba opioidnih antagonistov za pripravo zdravila za zdravljenje degenerativnih bolezni retine |
| EP2344136B1 (en) | 2008-09-18 | 2016-06-15 | Purdue Pharma LP | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
| US9757343B2 (en) | 2008-09-24 | 2017-09-12 | Evonik Röhm Gmbh | PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol |
| EP2326313B1 (en) | 2008-09-24 | 2015-03-04 | Evonik Röhm GmbH | Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol |
| PE20190391A1 (es) | 2008-10-30 | 2019-03-13 | Gruenenthal Chemie | Formas de dosificacion del tapentadol novedosas y potentes |
| US20100143486A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
| WO2010078486A2 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
| AU2010203459A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorine containing compounds and methods of use thereof |
| AU2010206724A1 (en) | 2009-01-22 | 2011-07-28 | Nanotherapeutics, Inc. | Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby |
| EP3184105A1 (en) | 2009-02-06 | 2017-06-28 | Egalet Ltd. | Pharmaceutical compositions resistant to abuse |
| AU2010216150B2 (en) | 2009-02-17 | 2015-05-14 | Mallinckrodt Llc | Process for the reductive alkylation of normorphinans |
| US8436174B2 (en) | 2009-02-23 | 2013-05-07 | Mallinckrodt Llc | (+)-morphinanium quaternary salts and processes for their production |
| EP2398806A1 (en) | 2009-02-23 | 2011-12-28 | Mallinckrodt LLC | (+)-morphinanium n-oxides and processes for their production |
| US20100227876A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Rechfensen Llp | Methods of Reducing Side Effects of Analgesics |
| WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| CA2755808C (en) | 2009-03-18 | 2016-01-19 | Evonik Roehm Gmbh | Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients |
| BRPI0924427A2 (pt) | 2009-03-18 | 2016-01-26 | Evonik Roehm Gmbh | composição farmacêutica de liberação controlada, seu processo de preparação e uso da mesma |
| WO2010112942A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| US20120065179A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-03-15 | YKI, Ytemiska Institutet AB | Prodrug comprising beta-keto carboxylic acid, beta-keto carboxylic acid salt or beta-keto carboxylic acid ester for drug delivery |
| WO2010123999A2 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
| JP5732043B2 (ja) | 2009-04-24 | 2015-06-10 | オムヤ インターナショナル アーゲー | 活性成分を放出制御するための粒状物質 |
| WO2010141505A1 (en) | 2009-06-01 | 2010-12-09 | Protect Pharmaceutical Corporation | Abuse-resistant delivery systems |
| GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
| PL2440562T3 (pl) | 2009-06-11 | 2017-07-31 | Mallinckrodt Llc | Otrzymywanie 6-alfa-amino-N-podstawionych morfinanów w wyniku katalitycznego przeniesienia wodoru |
| FR2946533A1 (fr) | 2009-06-12 | 2010-12-17 | Ethypharm Sa | Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides. |
| WO2011009020A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| WO2011009604A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form |
| PE20121067A1 (es) | 2009-07-22 | 2012-09-05 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente |
| GB0914338D0 (en) | 2009-08-17 | 2009-09-30 | Johnson Matthey Plc | Improved process |
| SG179026A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-04-27 | Signature Therapeutics Inc | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
| AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| WO2011041470A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Mallinckrodt Inc. | Sustained-release opiate and opiate derivative compositions |
| KR20130030261A (ko) | 2010-05-10 | 2013-03-26 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조 |
| MX344846B (es) | 2010-05-10 | 2017-01-10 | Euro-Celtique S A * | Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales. |
| KR101858797B1 (ko) | 2010-05-10 | 2018-05-16 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 |
| GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
-
2011
- 2011-05-10 KR KR1020157004528A patent/KR101858797B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-10 AR ARP110101621A patent/AR083150A1/es unknown
- 2011-05-10 GB GB1219275.3A patent/GB2492037A/en not_active Withdrawn
- 2011-05-10 CH CH02357/12A patent/CH705273B1/de not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 US US13/697,197 patent/US9700508B2/en active Active
- 2011-05-10 AU AU2011252039A patent/AU2011252039B2/en not_active Ceased
- 2011-05-10 WO PCT/EP2011/057566 patent/WO2011141488A2/en active Application Filing
- 2011-05-10 TW TW100116427A patent/TWI483748B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 EA EA201291211A patent/EA201291211A1/ru unknown
- 2011-05-10 CN CN201610284534.0A patent/CN105832687A/zh active Pending
- 2011-05-10 CN CN2011800231922A patent/CN102946870A/zh active Pending
- 2011-05-10 KR KR1020127029438A patent/KR20130030260A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 MY MYPI2012004553A patent/MY157673A/en unknown
- 2011-05-10 EP EP11718747.6A patent/EP2568967B2/en active Active
- 2011-05-10 MX MX2012013119A patent/MX347105B/es active IP Right Grant
- 2011-05-10 SG SG2012075040A patent/SG184523A1/en unknown
- 2011-05-10 SE SE1251371A patent/SE1251371A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 CA CA2739751A patent/CA2739751C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 DE DE112011101605T patent/DE112011101605T5/de not_active Withdrawn
- 2011-05-10 TW TW103137424A patent/TWI590835B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 AP AP2012006606A patent/AP3441A/xx active
- 2011-05-10 NZ NZ603497A patent/NZ603497A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 JP JP2013509554A patent/JP5671609B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 ES ES201290081A patent/ES2408343B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 NZ NZ700732A patent/NZ700732A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 PE PE2012002146A patent/PE20130657A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 BR BR112012028773A patent/BR112012028773A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-05 UA UAA201212796A patent/UA106278C2/uk unknown
-
2012
- 2012-10-08 EC ECSP12012236 patent/ECSP12012236A/es unknown
- 2012-10-09 TN TNP2012000488A patent/TN2012000488A1/en unknown
- 2012-10-10 ZA ZA2012/07603A patent/ZA201207603B/en unknown
- 2012-10-22 NI NI201200157A patent/NI201200157A/es unknown
- 2012-10-26 CL CL2012003012A patent/CL2012003012A1/es unknown
- 2012-10-29 CR CR20120549A patent/CR20120549A/es unknown
- 2012-10-30 IL IL222772A patent/IL222772B/en not_active IP Right Cessation
- 2012-11-05 DK DKPA201270677A patent/DK178741B1/da not_active IP Right Cessation
- 2012-11-08 CO CO12201488A patent/CO6640216A2/es unknown
- 2012-11-09 GT GT201200304A patent/GT201200304A/es unknown
- 2012-11-26 NO NO20121414A patent/NO20121414A1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE1251371A1 (sv) | Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon | |
| CA2795324C (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| AU2015372434B2 (en) | Method of treatment | |
| WO2020101586A1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| CA3226799A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition | |
| OA16241A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAV | Patent application has lapsed |