MXPA06008931A - Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos. - Google Patents
Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos.Info
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Abstract
Se describen metodos para elaborar aldehidos y cetonas que comprenden permitir que el alcohol primario y secundario correspondiente reaccione en presencia de un acido tricloroisocianurico, un compuesto de Formula R1SR2 y una base. En una modalidad, el alcohol es un compuesto de Formula (I) donde R3 es un grupo protector. Tambien se describen metodos para elaborar carboxilatos de dienol morfinona 3-O protegidos, que comprenden permitir que un compuesto de Formula (I) se oxide en presencia de un compuesto que contiene cloro y un compuesto de Formula R1SR2; y permitir que el producto del paso de oxidacion reaccione con un agente acilante (ver formula).
Description
MÉTODOS PARA ELABORAR MORFEVONÁS 3-O PROTEGIDAS Y CARBOXILATOS DE DffiNOL MORFINONA 3-O PROTEGIDOS 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para elaborar morfinonas 3-0 protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-0 protegidos. La presente invención también se refiere a métodos para elaborar aldehidos y cetonas a partir de alcoholes primarios y secundarios, respectivamente. 2. Antecedentes de la Invención La morfina y los análogos estructurales de la morfina (los "alcaloides morfínicos") como codeína, hidrocona, hidromorfona, naxolona, naltrexona, oxicodona y oximorfona se usan en drogas analgésicas recetadas. Otros análogos de la morfina, como por ejemplo la tebaína, son materiales de partida útiles para preparar alcaloides analgésicos morí?nicos .
Sin embargo, la tebaína es solamente un componente menor de los alcaloides morfínicos encontrados en las semillas de las plantas de amapola, y los métodos sintéticos para preparar la tebaína son relativamente costosos (véase Patente Estadounidense No.
6.262.266 B 1 a Chiu et al). El acetato de dienol codeinona, que es el derivado metil 3 -O de acetato de dienol morfinona, es un alcaloide morfínico útil para preparar analgésicos y alcaloides morfínicos antagonistas como la naloxona, naltrexona y oxicodona (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6.013.796 a Huang et al.). El acetato de dienol codeinona puede prepararse mediante la oxidación de codeína a codeinona, seguido de acilación (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6.013.796 a Huang et al.).
Se conocen otros carboxilatos de dienol morfínona 3-0 protegidos, y generalmente se prepararan mediante oxidación de la morfinona 3-0 protegida correspondiente, seguido de acilación. Muchos de estos carboxilatos de dienol morfinonas 3 -O protegidos se han usado para preparar otros alcaloides morfínicos útiles. Los párrafos que siguen se refieren a métodos conocidos para elaborar morfinonas 3 -O protegidas mediante la oxidación de morfinas 3-0 protegidas correspondientes. La codeína es metilmorfína 3-0 y la codeinona es metilmorfinona 3-O. La Patente Estadounidense No. 2.654.75 a Homeyer et al. describe la reacción de codeína con tri(tert-butóxido) de aluminio y metoxicilcohexanona en tolueno, para formar la codeinona, con un rendimiento informado de codeinona de menos de 50%. Ninan et al, Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) describe la reacción de 3-O-dimetil-t-butilsililmorfina con dióxido de manganeso en cloroformo a 25° C, para formar 3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona. La referencia de Ninan et al. también describe la reacción de 3-O-dimetil-t-butilsililmorfina con perrutenato de tetrapropilamonio y N-metilmorfolina-N-óxido en diclorometano, a una temperatura no especificada, para formar 3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona con un rendimiento de alrededor de 86%. La Patente Estadounidense No. 6.013.796 a Huang et. al. describe la, reacción de 3-O-acetilmorfina con un complejo formado de dimetilsulfóxido ("DMSO") y cloruro de oxalilo en presencia de una base (el "proceso de oxidación de Swern") a -78° C para proporcionar la 3-acetilmorfinona correspondiente con un rendimiento de 73%. La Patente Estadounidense No. 6.013.796 también describe la reacción de bencilmorfina 3-0 bajo condiciones similares, para proporcionar bencilmorfínona 3-0 con un rendimiento de 65%. Sin embargo, el proceso descrito requiere de por lo menos 2,5 equivalentes molares de DMSO por mol de morfina, y genera un dimetilsulfuro maloliente como un producto secundario. A pesar de los métodos descritos, permanece la necesidad de mejorar los métodos para elaborar morfinonas 3-0 protegidas. El proceso de oxidación de Swern descrito anteriormente ha sido el punto central de la investigación exaustiva, porque evita el uso de oxidantes inorgánicos agresivos como Mn?2,,y generalmente es útil para oxidar alcoholes primarios y secundarios a aldehidos y cetonas, respectivamente. Por ejemplo, De Luca et al, J. Org. Chem. 66:7907-7909 (2001) describe la reacción de alcoholes primarios y secundarios con un complejo formado de DMSO y ácido triclorocianúrico ("TCCA") en tetrahidrofiíano ("THF") a -30° C, en presencia de trietilamina, para proporcionar los aldehidos y cetonas correspondientes, respectivamente. Sin embargo, el dimetilsulíuro maloliente se forma como un producto secundario de la reacción. Por consiguiente, se ha hecho un gran esfuerzo para modificar el proceso de oxidación de Swern o desarrollar alternativas más atractivas. Los párrafos que siguen se refieren a modificaciones y alternativas conocidas a los procesos de oxidación de Swern. Nishide et al, Tetrahedron. Lett. 43:5177-5179 (2002) describe un proceso de oxidación de Swern de bajo olor, usando dodecilmetilsulfóxido como el reactante sulfóxido. Harris et al, J. Org. Chem. 63:2407-2409 (1998) describe un proceso de oxidación de Swern de bajo olor, usando ácido 6-(metilsulfinil)hexanoico enlazado a polímero como el reactante sulfóxido, y el reactante sulfóxido puede regenerarse mediante la reacción del producto secundario de sulfuro con NaIO .
Una alternativa para la reacción de Swern se describe en Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 94:7586-7587 (1972) donde se hace reaccionar un alcohol primario o secundario con un complejo formado de dimetilsulfuro y N-clorosuccinamida ("NCS") o CI2 a -25° C, en presencia de una base (la oxidación de "Corey-Kim"), para formar el aldehido y cetona correspondientes, respectivamente. Sin embargo, la referencia de Corey revela que la reacción de 2-ciclohexenol forma clorociclohexeno más que 2-ciclohexenona. Así mismo, el proceso descrito utiliza dimetilsufuro maloliente como reactivo. Oshugi et al, Tetrahedron 59:8393-8398 (1992) describe un proceso de oxidación de bajo olor de Corey-Kim donde se hace reaccionar un alcohol primario o secundario con CH3S(C12H25) y NCS en presencia de tfietílamina a -40° C, pero el proceso descrito utiliza por lo menos un exceso molar triple de sulfuro y NCS por mol de alcohol. A pesar de los métodos descritos, permanece la necesidad de mejorar los métodos para oxidar alcoholes primarios y secundarios a aldehidos o cetonas correspondientes, respectivamente. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no significa admitir que la referencia es de arte previo a la solicitud. 3. Sumario de la Invención La presente invención se refiere a métodos para formar un aldehido o cetona a partir del alcohol primario o secundario correspondiente, respectivamente. En una modalidad, la invención se refiere a métodos para elaborar una cetona, que comprende permitir que un alcohol secundario reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula R SR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, bajo condiciones suficientes para elaborar la cetona, donde Rt y R2 son cada uno independientemente -(C1-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a métodos para elaborar un aldehido, que comprende permitir que un alcohol primario reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula R!SR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, bajo condiciones suficientes para elaborar el aldehido, donde Ri y R2 son cada uno independientemente -(C1-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquü o -fenil. La presente invención también se refiere a métodos para elaborar morfinonas 3-0 protegidas. En una modalidad, la invención se refiere a métodos para elaborar un compuesto de Fórmula (H):
que comprende permitir que un compuesto de Fórmula (I) reaccione:
(1), en presencia de un compuesto de Fórmula RiSR2 y un reactivo que contiene cloro, bajo condiciones suficientes para elaborar el compuesto de Fórmula (H), donde: Ri y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; y R3 es un grupo protector. La presente invención también se refiere a métodos para elaborar derivados carboxilatos de dienol 3 -O protegidos de morfinona. En una modalidad, la presente invención se refiere a métodos para elaborar un compuesto de Fórmula (10):
( que comprende: (a) permitir que un compuesto de Fórmula (I) reaccione:
fl? en presencia de un compuesto de Fórmula RiSR2 y un reactivo que contiene cloro, bajo condiciones suficientes para elaborar una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula (H): CU)
(b) permitir que el compuesto de Fórmula (H) reaccione con una primera base y un agente acilante de Fórmula R C(O)OC(O)R4 o R C(O)X, bajo condiciones suficientes para elaborar el compuesto de Fórmula (ni), donde: Ri y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; R3 es un grupo protector; y Rj es -(C?-C?o)alquil; y X es -Cl, -Br o -I. La presente invención también se refiere a nuevas composiciones útiles para oxidar un alcohol primario o secundario a un aldehido o cetona, respectivamente. En una modalidad la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, donde R¡ y R2 son cada uno independientemente -(d-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o —fenil. La presente invención también se refiere a derivados carboxilatos de dienol 3-0 protegidos de morfinona.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (DI), donde: R3 ßs -Si((C?-C?o)alquil)3, -Si(aril)(C?-C10)alquil)2, o -Si(aril)2(C?-C?0)alquil); y R? es -(C1-C1o)alquü. La presente invención puede comprenderse a cabalidad mediante referencia a la descripción detallada y ejemplos ilustrativos que siguen, los cuales ejemplifican formulaciones no limitantes de la invención. 4. Descripción Detallada de la Invención 4.1. Definiciones Según se usa en la presente, la frase genérica "morfina 3-0 protegida" se refiere al compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
donde R3 es un grupo protector. Un compuesto de Fórmula (la) tiene la estructura: donde R3 es un grupo protector. Según se usa en la presente, la frase genérica "morfinona 3 -O protegida" se refiere al compuesto que tiene la estructura de Fórmula (H):
donde R3 es un grupo protector.
El compuesto de Fórmula (Da) tiene la estructura:
ÜB)
donde R3 es un grupo protector.
Según se usa en la presente, la frase genérica "carboxilato de dienol morfinona 3-0 protegido" se refiere al compuesto que tiene la estructura de Fórmula (DI):
c donde R3 es un grupo protector, y ? es un -(C1-C1o)alquil.
El compuesto de Fórmula (Día) tiene la estructura:
(IHa), donde R3 es un grupo protector, y P* es un -(Ci-C?o)alquil. Según se usa en la presente, el tépnino "halo" se refiere a— F, -Cl, -Br o —I. Según se usa en la presente, el término "-(C1-C1o)alquil" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. -(C1-C10)alquilos saturados de cadena lineal representativos son: -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. -(C1-C1o)alquilos saturados ramificados representativos son: -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -ter-butil y similares. Según se usa en la presente, el término "-(C1-C2o)alquil" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. -(C1-C2o)alquilos saturados de cadena lineal representativos son: -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil, -n-decil, -n-undecil, -n-dodecil, -n-tridecil, -n-tetradecil, -n-pentadecil, -n-hexadecil, -n-heptadecil, -n-octadecil, -n-nonadecil y -n-eicosil. Ejemplos no limitantes de -( -Caoíalquilos saturados ramificados son: -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -ter-butil y similares. Según se usa en la presente, la frase "grupo protector" significa un grupo distinto a -H que es útil para proteger la posición 3 -O de la morfina, morfinona y carboxilato de dienol morfinona de las reacciones no deseadas. Si se desea, el grupo protector puede ser reemplazado por-H u otro grupo, después de formar el compuesto de Fórmula (DT). Según se usa en la presente, la frase "anhidro", cuando se usa en referencia a un solvente orgánico, a menos que se defina lo contrario en la presente, significa un solvente orgánico que tiene una cantidad de agua menor que alrededor de 0,01% por peso de la cantidad total de agua y solvente orgánico.
Según se usa en la presente, la frase "reactivo que contiene cloro", cuando se usa en referencia al método formador de morfinonas o paso formador de morfinonas, se refiere a un compuesto o complejo que tiene un cloro reactivo que es útil para promover la formación del compuesto de Fórmula (D) a partir del compuesto de Fórmula (I). Según se usa en la presente, el término "aislar", cuando se usa en referencia a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula (D) o (DI), significa separar el compuesto de Fórmula (D) o (DI) del solvente orgánico, cuando está presente, y agua, cuando está presente. 4.2. Métodos para Oxidar Alcoholes Primarios o Secundarios Según se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a métodos para oxidar un alcohol primario o secundario, para formar un aldehido o cetona, respectivamente (el "método formador de carbonilo"). Comparados a los métodos conocidos, los presentes métodos para oxidar alcoholes primarios y secundarios pueden llevarse a cabo bajo condiciones más suaves y/o utilizaciones más eficientes de reactivos que los procesos convencionales. En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un proceso de oxidación de bajo olor. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para elaborar una cetona, que comprende permitir que un alcohol secundario reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, bajo condiciones suficientes para elaborar la cetona, donde R y R2 son cada uno independientemente -(C1-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil.
Ejemplos no limitantes de alcoholes secundarios útiles incluyen: alquil de cadena lineal o ramificada, alquenil y alcoholes primarios de alquinil , incluyendo 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-metilbutan-2-ol, 2-hexanol, 3-metil-2-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 3-hexanol, 2-metil-3-pentanol, 2-heptanol, 3-metil-2-hexanol, 4-metil-2-hexanol, 5-metil-2-hexanol, 3-etil-2-pentanol, 3,3-dimetil-2-pentanol, 3,4-dimetil-2-pentanol, 4,4-dimetil-2-pentanol, 3-heptanol, 2-metil-3-heptanol, 4-metil-3-heptanol, 5-metil-3-heptanol, 2,2-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-3-pentanol, 2-etil-3-pentanol, 4-etil-3-pentanol, 4-heptanol y similares; alcoholes secundarios cíclicos como ciclohexanol; los compuestos de Fórmula (I) o (la), donde R3 es un grupo protector; alcoholes de alquilaril secundarios como 1-fenil-1-etanol, 1 -fenil- 1 -propanol, 1 -fenil- 1 -propanol y similares; alcoholes dialquiles secundarios como difenilmetanol; alcoholes poliméricos y oligoméricos como oligómeros y polímeros de polivinil alcohol; y similares. En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (T), donde R3 es un grupo protector. En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un alcohol secundario de Fórmula (la). Ejemplos no limitantes de grupos protectores útiles cuando el método formador de carbonilo comprende los compuestos de Fórmula (I) incluyen: -(C?-C?o)alquil; -bencil; acilos como -C(O)(C1-C1o)alquil y -C(O)C6H5; carbonates como -C(O)O(C1-C10)alquil); sililos como -5i((C?-C?o)alquil)3, -Si(aril)((C1-C10)alquil)2 y -Si(aril)2((C1-C10)alquil); fosfinóxidos como -P(O)(CH3)2; fosfínsulfuros como -P(S)(CH3)2; y arilsulfonatos como -SOD QsH^-CHs.
En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -(C1-C?0)alquil; -bencil; -C(O)(C?-C?o)alquü; -C(O)O(C?- C?0)alquil), -Si((C1-C10)alquil)3, -Si(aril)2((C1-C10)alquil); -P(O)((C?-C?o)alquü)2, -P(S)((C?-C?o)al iil)2 o -S(O)OC6H4-jp-CH3. En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es CH3. En otra modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((C1-C10)alquil)3, -Si(aril)(C1-C1o)alquil)2 o -SiíarilMC!-C10)alquil). En otra modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Cr CioJalqiüTjs. En otra modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para elaborar un aldehido, que comprende permitir que un alcohol primario reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula RÍSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, bajo condiciones suficientes para elaborar el aldehido, donde R¡ y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil. Ejemplos no limitantes de alcoholes primarios útiles en el método formador de carbonilo incluyen, pero no se limitan a: alquil de cadena lineal o ramificada, alquenil y alcoholes de alquinil primarios como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, 2-metilpropanol, n-pentanol, 2-metilbutanol, 3-metübutanol, n-hexanol, 2-metilpentanol, 3-metilpentanol, 4-metilpentanol, 2,2-dimetilbutanol, 2,3-dimetilbutanol, 3,3-dimetilbutanol, 2-etilbutanol, n-heptanol, n-octanol, n-nonanol, n-decanol y similares.
En una modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula RiSR2, donde Ri es -metil y R es -(C1-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil. En otra modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula RiSR2, donde Ri es -CH3 y R2 es -(C1-C20)alquil. En otra modalidad, el método formador de carbonilo comprende el uso de un compuesto de Fórmula RiSR2, donde Rt es -CH3 y R2 es -(Ci2)alquil. La base es una base orgánica o inorgánica. Ejemplos no limitantes de bases orgánicas útiles en el método formador de carbonilo incluyen, pero no se limitan a: aminas orgánicas, como por ejemplo, trialquilaminas como trimetilamina, triteilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, diisopropiletilamina y similares; arildialquilaminas como dimetilfenilamina y dietilfenilamina; piridina y piridina sustituida por uno o más -(Ci-C4)alquü, como 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,3-dimetilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,5-dimetilpiridina, 3,4-dimetilpiridina, 3,5-dimetilpiridina, 2,3,4-dimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina, 2,4,5-trimetilpiridina, 3,4,5-trimetilpiridina y similares; piridina sustituida por grupos dialquilamino como para-N,~N,-minetilaminopiridina; sales de metales acalinos de ácidos débiles, como por ejemplo, litio, sodio, potasio, rubidio y carboxilatos de cesio; y cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de bases inorgánicas útiles en el método formador de carbonilo incluyen los hidróxidos de metales alcalinos como litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. En una modalidad, la base es una base orgánica. En otra modalidad, la base orgánica es una amina orgánica. En otra modalidad, la amina orgánica es trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina o dimetilaminopiridina. En otra modalidad, la amina orgánica es trietilamina.
En otra modalidad, la base es xma base inorgánica. Los compuestos de Fórmula (I) y (la) están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos descritos en la Sección 4.3. El ácido tricloroisocianúrico está disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los compuestos de Fórmula RiSR2 están comercialmente disponibles en Lancaster Synthesis, Windham, NH o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula RiSH con K2CO3 y R2I en dimetilformamida, según se describe en Ohsugi et al, Tetrahedron 59:8393-8398 (2003). En una modalidad, la cantidad de alcohol usado en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; en otra modalidad, la cantidad de alcohol usado en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; y, en otra modalidad, la cantidad de alcohol usado en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 4,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico. En una modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula RiSR2 usada en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; en otra modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula \$R.2 usado en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; y, en otra modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula RiSR2 usada en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,5 equivalentes molares hasta alrededor de 3,5 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico. En una modalidad, la cantidad de base usada en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 15,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; en otra modalidad, la cantidad de base usada en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor 10,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; y, en otra modalidad, la cantidad de base usada en el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 2,5 hasta alrededor de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico. En una modalidad, el método formador de carbonilo se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico. Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos que son útiles en el método formador de carbonilo incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xüeno, mesitileno, clorobenceno; hidrocarburos (Ci-C ) halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como dietil éter, dipropil éter, dibutil éter, metil-tert-butil éter, tetiahidrofurano, metiltetrahidrofurano; y etil acetato. En una modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo, es benceno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, dietil éter, dipropil éter, di-butil éter, metil-tert-butil éter, tetrahidrofurano, etil acetato o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo, es o incluye diclorometano.
En otra modalidad, el solvente orgánico es o incluye tolueno. En otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo, está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 0,1 partes por peso hasta alrededor de 50 partes por peso, basado en el peso del compuesto de Fórmula RiSR2. En otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo, está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 0,1 partes por peso hasta alrededor de 25 partes por peso, basado en el peso del compuesto de Fórmula RiSR2. En otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 0,1 partes por peso hasta alrededor de 10 partes por peso, basado en el peso del compuesto de Fórmula RiSR2. En ' otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de carbonilo, es anhidro. Solventes orgánicos anhidros están comercialmente disponibles o pueden obtenerse contactando el solvente orgánico con un agente desidratante apropiado, como por ejemplo, cedazos moleculares; metales reactivos como Li, Na o K y mezclas de los mismos; hidruros metálicos como CaH o LiAUL;; y óxidos metaloides y metálicos como BaO, CaO y P2O5 (véase Amarego et al, Purification ofLaborator Chemicals (4a ed. 1996); y Gordan et al, The Chemist's Companion AA5-A 1 (1972)). La cantidad de agua en el solvente orgánico puede determinarse, por ejemplo, mediante la titulación de Karl-Fischer (véase ASTM E1064-00 y ASTM E203-01). El método formador de carbonilo se lleva a cabo bajo condiciones que son suficientes para elaborar un aldehido o cetona. En una modalidad, el método formador de carbonilo se lleva a cabo hasta que por lo menos alrededor de 80 mol por ciento del alcohol haya sido convertido en un aldehido o una cetona; en otra modalidad, el método formador de carbonilo se lleva a cabo hasta que por lo menos alrededor de 95 mol por ciento del alcohol haya sido convertido a un aldehido o una cetona; y, en otra modalidad, el método formador de carbonilo se lleva a cabo hasta que por lo menos alrededor de 99 mol por ciento del alcohol haya sido convertido a un aldehido o una cetona. El progreso del método formador de carbonilo puede monitorearse usando técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero no limitándose a: cromatografía de capa fina ("TLC"), cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC"), cromatografía de gases ("GC"), cromatografía gas-líquido ("GLC"), espectroscopia de infrarrojo ("IR") y espectroscopia de resonancia magnética nuclear ("NMR) como 1H o 13C NMR. Normalmente, un periodo suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 0,25 horas hasta alrededor de 20 horas; en otra modalidad, un período suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 0,5 horas hasta alrededor de 10 horas; y, en otra modalidad, un periodo suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 5 horas. Normalmente, una temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de -78° C hasta alrededor de 130° C; en otra modalidad, una temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de -50° C hasta 50° C; y, en otra modalidad, xma temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde alrededor de -40° C hasta alrededor de 50° C. El método formador de carbonilo puede llevarse a cabo a presión reducida, presión atmosférica o presión elevada. En una modalidad, el método formador de carbonilo se lleva a cabo a presión atmosférica.
En otra modalidad, el paso formador de carbonilo se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, como por ejemplo, N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe o cualquier combinación de las mismas. En una modalidad, el paso formador carbonilo se lleva a cabo bajo atmósfera N2. El orden de la adición del compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, alcohol primario o secundario, base y solvente orgánico, si lo hay, puede variar. Los ejemplos son los que siguen. En una modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de un alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula iSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a un alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2 y ácido tricloroiosocianúrico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de un alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2 y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de un alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico.
En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de un alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2 y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de un compuesto de Fórmula (I), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula R1SR2 y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En otra modalidad no limitante, el método formador de carbonilo se lleva a cabo mediante la adición de una base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2 y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de un compuesto de Fórmual (I), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. El aldehido o cetona formados en el método formador de carbonilo pueden aislarse o purificarse a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, una mezcla de reacción que comprende un aldehido o cetona puede purificarse mediante destilación fraccionaria; cromatografía en sílica, alúmina o FLORIS1L™; y/o recistalización. Cuando una mezcla de reacción que comprende un aldehido o cetona, comprende, además, un solvente orgánico, todo o parte del solvente orgánico puede ser opcionalmente removido, normalmente vía evaporación, previo a la purificación.
Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos útiles como eluentes para cromatografía incluyen: hidrocarburos (C4-C10) alifáticos de cadena lineal o ramificada como butanos, pentanos, hexanos, heptanos, octanos, nonanos y decanos; hidrocarburos (C -C7) cíclicos alifáticos como ciclobutano, cilcopentano, ciclohexano y cicloheptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; cada uno puede ser sustituido por uno o más grupos halo. Otros ejemplos no limitantes de solventes orgánicos útiles como eluentes para cromatografía incluyen: hidrocarburos (CrC ) halogenados como clorometano, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono y cloroformo; alcoholes (CI-CÍO) alifáticos como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, n-octanol, n-nonanol, n-decanol y similares; diaquil éteres como dietil éter, diisopropil éter, dibutil éteres y metil butil éteres; diaril éteres como difenil éter; éteres cíclicos como tetrahidrofurano y dioxano; glimes como etilenglicol dimetil éter; etil acetato; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; hexametilfosforamida; dimetilformamida; y cualquier mezcla de los mismos. En una modalidad, el solvente orgánico usado como eluente para cromatografía comprende un hidrocarburo alifático y un éter. La presente invención se refiere, además, a composiciones que comprenden un alcohol primario o secundario, un compuesto de Fórmula RiSR2, según se define en la presente, ácido tricloroisocianúrico y una base. Estas composiciones son útiles para elaborar una cetona o un aldehido, según se describe arriba.
Ejemplos no limitantes de alcoholes primarios o secundarios, compuestos de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico y bases incluyen aquellos descritos anteriormente para el método formador de carbonilo. En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, una base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es un grupo protector. En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, una base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -(Ci-C10)alquil, -bencil, -C(O)(Ci-C10)alquil, -C(O)O(CrC10)alquil), -Si((d-C10)alquil)3, -Si(aril)((C1-C10)alquil)2, -Si(aril)2((Ci-C10)alquil), -P(O)((d-C?o)alquil)2, -P(S)((Ci-C10)alquil)2 o -S(O)OC6H4-jp-CH3. En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, una base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Ci-C10)alquil)3, -Si(aril)(Ci-Ci0)alquil)2 o -Si(aril)2(Cí-Ci0)alquil. En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, una base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Ci-Ci0)alquil)3. En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico, una base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3). En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR^ ácido tricloroisocianúrico, xma base y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -CH3.
En otra modalidad, las composiciones comprenden un alcohol primario o secundario, un compuesto de Fórmula RiSR2, y el ácido tricloroisocianúrico puede comprender, además, un solvente orgánico. Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos incluyen aquellos descritos anteriormente para el método formador de carbonilo. Las cantidades molares relativas de alcoholes primarios o secundarios, un compuesto de Fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico y una base, y la cantidad relativa de un solvente orgánico, cuando está presente, son aquellas descritas anteriormente para el método formador de carbonilo. 4.3. Métodos para Elaborar Morfinonas En otra modalidad, ía presente invención se refiere a métodos para elaborar un compuesto de Fórmula (D) (el "método formador de morfinona"), que comprende permitir que un compuesto de Fórmula (I) reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula RiSR2 y un reactivo que contiene cloro, bajo condiciones suficientes para elaborar el compuesto de Fórmula (D), donde: Ri y R2 son cada uno independientemente -(d-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; y R3 es un grupo protector. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (la), y el compuesto de Fórmula (D) es el compuesto de Fórmula (Da). En una modalidad, el método formador de morfínona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -(Ci-do)alquil, -bencil, -C(??C?-C10)alquil, -C(O)O(d-C10)alquil), -Si((Ci-Cio)alquil)3, -Si(aril)((d-Ci0)alquil)2, -Si-(aril)2((Ci-C10)alquil), -P(?X(Ci-Cio)alquil)2, -P(S)((d-C10)alquil)2 o-S(O)OC6H4-^-CH3.
En otra modalidad, el método formador de morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Ci-C10)alquil)3, -Si(aril)2(C?-C?o)alqwl)2 o -Si(arü)2(d- C10)alquil). En otra modalidad, el método formador de morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Ci-Cio)alquil)3. En otra modalidad, el método formador de morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3). En otra modalidad, el método formador de morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -CH3. Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula R?SR2 útiles en el método formador de morfinona incluyen aquellos descritos en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. En una modalidad, Ri es -CH3 y R2 es -(C12)alquü. Ejemplos no limitantes de reactivos que contienen cloro útiles en el método formador de morfinon incluyen N-cloroaminas como ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, sales de ácido dicloroisocianúrico como dicloroisocianurato de sodio, l,3-dicloro-5,5-dimetiltidantoína; Cl2; e hipocloritos como hipoclorito de calcio. En una modalidad, el reactivo que contiene cloro usado en el método formador de morfinona es ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, dicloroisocianurato de sodio, l,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, Cl2, hipoclorito de calcio o cualquier mezcla de los mismos. En otra modalidad, el reactivo que contiene cloro usado en el método formador de morfínona es el ácido tricloroisocianúrico.
En otra modalidad, el reactivo que contiene cloro usado en el método formador de morfinona es N-clorosuccinimida. En otra modalidad, el reactivo que contiene cloro usado en el método formador de morfinona es Cl2. Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos conocidos útiles para proteger un grupo hidroxi fenólico (véase, por ejemplo, Greene et al, Protective Gro ps in Organic Synthesis 143-170 (1991), que se incorpora en la presente por referencia). Los compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -(Ci-Ci0)alquil están comercialmente disponibles o pueden prepararse permitiendo que la morfina reaccione con halo(d-C1o)alquil en dimetoxietano, en presencia de fluoruro de tetraetilamomo a 20° C, según se describe en T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Shyntesis 146 (1991) y en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0073848 Al. Los compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -Si((Ci-Cio)alquil)3) -Si(aril)(Ci-Cio)alquil)2 o -Si(aril)2(Ci-C?o)alquil), pueden prepararse permitiendo que la morfina reaccione con metal Na o butil-litio, y permitiendo que el complejo resultante reaccione con ClSi((d-do)alquil)3, ClSi(aril)(Ci-Cio)alquil)2 o ClSi(aril)2(Ci-Cio)alquil), según se describe en Ninan. et al, Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) y en la Patente Estadounidense No. 6.046.313 a Scheinmann et al. para la síntesis de 3-O-dimetil-t-butilsililmorfina. De manera alternativa, los derivados 3-O-sililos de morfina pueden prepararse permitiendo que la morfina reaccione con ClSi((d-Cio)alquil)3, ClSi(aril)(Ci-Cio)alquil)2 o ClSi(ari?)2(Ci-do)alquil) en un solvente orgánico polar y en presencia de una base, según se describe en la Sección 5.1 para el compuesto de Fórmula (I) donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3).
Los compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -C(O)(d-Cio)alquil pueden prepararse permitiendo que el hidrocloruro de morfina reaccione con un compuesto de Fórmula (d-do)C(O)OC(O)(Ci-Cio) en bicarbonato de sodio acuoso, según se describe en la Patente Estadounidense No. 5.908.846 a Bundgaard et al. Los compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -bencil pueden prepararse permitiendo que la morfina reaccione con bencilbromuro y NaOH en metanol acuoso a 25° C, según se describe en la Patente Estadounidense No. 6.013.796 a Huang et al Los compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -C(O)O(Ci-do)alquil pueden prepararse permitiendo que la morfina reaccione con un compuesto de Fórmula ClC(O)O(Ci-Cio)alquil en cloroformo y en presencia de bicarbonato de sodio, bajo condiciones de reflujo, según se describe en la Patente Estadounidense No. 5.112.975 a Wallace. El ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, dicloroisocianurato de sodio, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína e hipoclorito de calcio están disponibles en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Cuando Cl2 es el reactivo que contiene cloro, el Cl2 puede estar en la forma de un gas o solución. La forma de gas de Cl2 está disponible en Matheson, Montgomeryville, PA, y puede agregarse a la mezcla de reacción, por ejemplo, mediante el borboteo de Cl2 en la mezcla. El índice y cantidad de adición de Cl2 puede controlarse a través de métodos conocidos en el arte, usando, por ejemplo, reguladores de flujo de gas y/o medidores. La forma de solución de Cl2 puede prepararse permitiendo que el Cl2 gaseoso se disuelva en un solvente orgánico apropiado. La concentración de Cl2 en la solución puede determinarse a través de métodos analíticos conocidos en el arte.
Sin limitarse por la teoría, el Solicitante cree que el reactivo que contiene cloro reacciona con el compuesto de Fórmula RiSR2 para formar un catión de sulfonio:
El compuesto de sulfonio reacciona, luego, con el grupo hidroxilo del alcohol primario o secundario, para formar el grupo carbonilo En una modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula (I) usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro; en otra modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula (I) usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro; y, en otra modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula (1) usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 4,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro. En una modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula RiSR2 usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de reactivo que contiene cloro; en otra modalidad, la cantidad de compuesto de Fórmula RiSR2 usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 2,0 hasta alrededor de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de reactivo que contiene cloro; y, en otra modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula R1SR2 usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 2,5 hasta alrededor de 3,5 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
En una modalidad, la cantidad de reactivo que contiene cloro usada en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 1,0 hasta alrededor de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de Fórmula (I); en otra modalidad, la cantidad de reactivo que contiene cloro usado en el método formador de morfinona varía desde alrededor de 2,0 hasta akededor de 5,0 por equivalente molar del compuesto de Fórmula (I); y, en otra modalidad, la cantidad de reactivo que contiene cloro usada en el método formador de morfinona varía desde akededor de 2,0 hasta akededor de 4,0 por equivalente molar del compuesto de Fórmula (I). En ciertas formulaciones, el método formador de morfinona puede comprender, además, el uso de una base. Ejemplos no limitantes de bases útiles incluyen aquellas bases orgánicas y bases inorgánicas descritas en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. En una modalidad, la base es una base orgánica. En una modalidad, la base orgánica es trietilamina o para-N,N-dimetilammopiridina. En otra modalidad, la base es una base inorgánica. En otra modalidad, la cantidad de base cuando se usa en el método formador de morfinona varía desde akededor de 1,0 hasta akededor de 15,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro; en otra modalidad, la cantidad de base cuando se usa en el método formador de morfinona varía desde akededor de 2,0 hasta akededor de 10,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro; y, en otra modalidad, la cantidad de base cuando se usa en el método formador de morfinona varía desde akededor de 2,5 hasta akededor de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
En ciertas formulaciones, el método formador de morfinona puede comprender, además, el uso de un solvente orgánico. Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos útiles incluyen aquellos citados anteriormente para el método formador de carbonilo. En una modalidad, el solvente orgánico es diclorometano. En una modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de morfinona, está presente en una cantidad que varía desde akededor de 0,1 partes por peso hasta akededor de 50 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (I); en otra modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de morfinona, está presente en una cantidad que varía desde akededor de 0,1 partes por peso hasta akededor de 25 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (T); y, en oka modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el método formador de morfinona, está presente en una cantidad que varía desde akededor de 0,1 partes por peso hasta akededor de 10 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el solvente orgánico es anhidro. Los métodos para preparar solventes anhidros están descritos en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. El método formador de morfinona se lleva a cabo bajo condiciones suficientes para elaborar el compuesto de Fórmula (D). En una modalidad no limitante, el método formador de morfinona se lleva a cabo hasta que por lo menos akededor de 80 mol por ciento del compuesto de Fórmula (I) haya sido convertido al compuesto de Fórmula (D); en oka modalidad no limitante, el método formador de morfinona se lleva a cabo hasta que por lo menos akededor de 95 mol por ciento del compuesto de Fórmula (I) haya sido convertido al compuesto de Fórmula (D); y, en oka modalidad no limitante, el método formador de morfinona se lleva a cabo hasta que por lo menos akededor de 99 mol por ciento del compuesto de Fórmula (I) haya sido convertido al compuesto de Fórmula (D).
El progreso del método formador de morfinona puede monitorearse usando técnicas analíticas convencionales comparables a aquellas descritas en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. Normalmente, un periodo suficiente para llevar a cabo el método formador de morfinona varía desde akededor de 0,25 horas hasta akededor de 50 horas; en oka modalidad, un periodo suficiente para llevar a cabo el método formador de carbonilo varía desde akededor de 0,5 horas hasta akededor de 25 horas; y, en oka modalidad, un periodo suficiente para llevar a cabo el método formador de morfinona varía desde akededor del hora hasta akededor de 10 horas. Normalmente, una temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de morfinona varía desde akededor de -78° C hasta akededor de 130° C; en oka modalidad, una temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de morfínona varía desde akededor de -50° C hasta akededor de 50° C; y, en oka modalidad, una temperatura suficiente para llevar a cabo el método formador de morfinona varía desde akededor de -40° C hasta akededor de 50° C. El método formador de morfinona puede llevarse a cabo a presión reducida, presión atmosférica o presión elevada. En una modalidad, el método formador de morfinona se lleva a cabo a presión atmosférica. En oka modalidad, el método formador de morfinona se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, como por ejemplo, N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe o cualquier combinación de las mismas. En una modalidad, el método formador de morfinona se lleva a cabo bajo una atmósfera N2.
La presente invención se refiere, además, a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula RiSR2 y un compuesto que contiene cloro; donde Ri y R2 son cada uno independientemente -(Ci-C20)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; y R3 es un grupo protector. Estas composiciones son útiles para elaborar un compuesto de Fórmula (D). En oka modalidad, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula RiSR2 y un compuesto que contiene cloro; donde R\ y R2 son cada uno independientemente -(d-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; R3 es un grupo protector; y el reactivo que contiene cloro es. ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, dicloroisocianurato de sodio, l,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, Cl2, hipoclorito de calcio o cualquier mezcla de los mismos. En oka modalidad, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula RiSR2 y un compuesto que contiene cloro; donde Ri y R2 son cada uno independientemente -(d-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; R3 es un grupo protector; y el reactivo que contiene cloro es ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, CI2 o cualquier mezcla de los mismos. En oka modalidad, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula RiSR2 y ácido tricloroisocianúrico; donde Ri y R2 son cada uno independientemente -(d-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; y R3 es un grupo protector. En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula R?SR2, según se define en la presente, un compuesto que contiene cloro y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -(d-do)alquil, -bencil, -C(O)(C1-C?0)alquil, - C(O)O(d-C10)alquil), -Si((C1-C10)alquü)3, -SiíarilXíd-doíalquirfe, -Si(aril)2((d- C10)alquil), -P(O)((d-C10)alquil)2j -P(S)((d-Ci0)alquil)2 o-S^OCeH^-CHa. En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, un reactivo que contiene cloro y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((Ci-Cio)alquil)3,-Si(aril)(Ci-Cio)alquil)2 o -Si(aril)2(Ci-Cio)alquil. En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, un reactivo que contiene cloro y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es -Si((d-Cio)alquil)3. En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula R?SR2, un reactivo que contiene cloro y una compuesto de Fórmula (I), donde R3 es-Si(CH3)2(C(CH3)3). En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula R?SR2, un reactivo que contiene cloro y un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es-CH3. En oka modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula RiSR2, un reactivo que contiene cloro y un compuesto de Fórmula (la). En oka modalidad, las composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o (la), un compuesto de Fórmula RiSR2 y un reactivo que contiene cloro comprenden, además, una base. Ejemplos no limitantes de bases incluyen aquellos descritos en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. En oka modalidad, las composiciones contienen un compuesto de Fórmula (I) o (la), un compuesto de Fórmula R!SR2 y un reactivo que contiene cloro que contiene además un solvente orgánico. Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos incluyen aquellos descritos en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo.
Las cantidades molares relativas del compuesto de Fórmula (I) o (la), del compuesto de Fórmula RiSR2, del reactivo que contiene cloro, la base, si la hay, y el solvente orgánico, si lo hay, son aquellos descritos anteriormente para el método formador de morfinona. 4.4. Métodos para elaborar Carboxilatos de Dienol Morfinona 3-O protegidos Según se cita anteriormente, la presente invención se refiere además a métodos para elaborar un compuesto de Fórmula (DI). En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para elaborar un compuesto de Formula ID, que comprende: (a) permitir que un compuesto de Fórmula (I) reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula R?SR2 y un reactivo que contiene cloro bajo condiciones suficientes para elaborar un compuesto de Fórmula (D); y (b) permitk que un compuesto de Fórmula (D) reaccione con una primera base y un agente acilante de Fórmula o R4C(O)X bajo condiciones suficientes para elaborar un compuesto de Fórmula (DI), donde Ri y R2 son cada uno independientemente -(C?-C2o)alquil, -(C3-C8)cicloalquil o -fenil; R3 es un grupo protector; t es -(d-C?o)alquil; y X es -Cl, -Br o -I. El paso de permitk que xm compuesto de Fórmula (I) reaccione en presencia de un compuesto de Fórmula RiSR2 y un reactivo que contiene cloro bajo condiciones suficientes para elaborar un compuesto de Fórmula (D) (el "paso formador de morfinona") puede llevarse a cabo mediante métodos descritos en la Sección 4.3 para el método formador de morfínona.
En xma modalidad, el paso formador de morfinona se lleva a cabo en presencia de una base (la "segunda base") según se describe en la sección 4.3 cuando el método formador de morfinona se lleva a cabo en presencia de una base. Ejemplos no limitantes de segundas bases útiles incluyen aquellas bases descritas en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. La segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona, puede ser la misma o diferente de la primera base. En una modalidad, la primera base y la segunda base, cuando se usan, son las mismas. En una modalidad, la segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona es trietilamina o/?ara-N,N-dimetilammopiridina. En oka modalidad, la segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona, es trietilamina. En una modalidad, la cantidad de segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona varía desde akededor de 1,0 hasta akededor de 15,0 equivalentes molares por equivalente molar de reactivo que contiene cloro; en oka modalidad, la cantidad de segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona varía desde akededor de 2,0 a akededor de 10,0 equivalentes molares por equivalente molar de reactivo que contiene cloro; y en oka modalidad, la cantidad de segunda base, cuando se usa en el paso formador de morfinona, varía desde akededor de 2,5 hasta akededor de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro. El paso de permitk que el compuesto de fórmula (D) reaccione con una primera base y un agente acilante de Fórmula o R C(O)X bajo condiciones suficientes para hacer que el compuesto de Fórmula (DI) (el "paso formador de carboxilato de dienol morfinona") pueda llevarse a cabo mediante métodos descritos más abajo.
En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (D), donde R3 es -(Ci-Cio)alquil, bencil, -C(O)(Ci-Ci0)alquil, -C(O)O(Ci-Cio)alquil), -Si((d-C10)alquil)3, -Si(aril)((Ci-C?o)alquil)2, -Si(aril)2((Ci-C10)alquil), -P(O)((Ci-Cio)alquil)2, 5 -P(S)((Ci-do)alquil)2, o -S(O)OC6H4-jp-CH3. En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (D), donde R3 es -CH3. En oka modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (D), donde R3 es -Si(( Ci-do)alquil)3, o . -Si(aril)(Ci-Cio)aIquil)2, o -Si(aril)2(Ci-Ci0)aIquil). En oka modalidad, el paso formador de carboxílato de dienol morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (D), donde R3 es -Si((CiC10)alquil)3. En oka modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un compuesto de Fórmula (D), donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3). 5 En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un agente acilante de Fórmula R4C(O)OC(O)R4. En oka modalidad el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un agente acilante de Fórmula CH3C(O)OC(O)CH3. En oka modalidad, el método formador de carboxilato de dienol morfinona comprende un agente acilante de Fórmula R4C(O)X. En oka modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un agente acilante de Fórmula R4C(O)X, donde X es — F, -Cl, -Br o —I. En oka modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona comprende el uso de un agente acilante de Fórmula CH3C(O)Cl.
Ejemplos no limitantes de primeras bases útiles para el paso formador de carboxilato de dienol morfinona incluyen aquellos discutidos en la Sección 4.2 para el método formador de carbonilo. En una modalidad, la primera base es una trialquilamina, ¿?ara-N,N-dimetilpiridina o un carboxilato de metal alcalino. En oka modalidad, la primera base es trietilamina. En oka modalidad, la primera base es^ara-N,N-dimetilpiridina. Los agentes acilantes de Fórmula R4C(O)OC(O)R4 o están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos. En oka modalidad, la cantidad de agente acilante usado en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 1 hasta akededor de 15 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de Fórmula (D); en oka modalidad, la cantidad de agente acilante usado en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 1 hasta akededor de 10 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de Fórmula (D); y en oka modalidad, la cantidad de agente acilante usado en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 2 hasta akededor de 7 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de Fórmula (D). En una modalidad, la cantidad de primera base usada en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 1 hasta akededor de 15 equivalentes molares por equivalente molar del agente acilante; en oka modalidad, la cantidad de primera base usada en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 2 hasta akededor de 7 equivalentes molares por equivalente molar de agente acilante; y en oka modalidad, la cantidad de primera base usada en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 3 hasta akededor de 6 equivalentes molares por equivalente molar del agente acilante. En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico. Ejemplos no limitantes de solventes orgánicos útiles para el paso formador de carboxilato de dienol morfinona incluyen aquellos discutidos en la Sección 4.2 para el método formador de cabonilo. En una modalidad, el solvente orgánico, cuando se usa en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona, es diclorometano, tekahidrofurano, metiltekahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de los mismos. En una modalidad, la cantidad de solvente orgánico, cuando se usa en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona, varía desde akededor de 1 parte por peso hasta akededor de 100 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (D); en oka modalidad, la cantidad de solvente orgánico cuando se usa en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 5 partes por peso hasta akededor de 50 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (D); y en oka modalidad, la cantidad de solvente orgánico cuando se usa en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona varía desde akededor de 10 partes por peso hasta akededor de 25 partes por peso basado en el peso del compuesto de Fórmula (D) En una modalidad, el solvente orgánico cuando se usa en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona es anhidro. Los métodos para preparar solventes orgánicos anhidros se describen en la Sección 4,2 para el método formador de carbonilo. El paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo bajo condiciones que son suficientes para elaborar carboxilato de dienol morfinona. En una modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo al menos hasta que akededor de 80 mol por ciento del compuesto de Fórmula (D) se haya convertido en el compuesto de Fórmula (ID); en oka modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfínona se lleva a cabo hasta que por lo menos akededor de 95 mol por ciento del compuesto de Fórmula (D) se haya convertido en un compuesto de Fórmula (ID); y en oka modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo hasta que por lo menos akededor de 99 mol por ciento del compuesto de Fórmula (D) se haya convertido en un compuesto de Fórmula (ID). El progreso del paso formador de carboxilato de dienol morfinona puede ser momtoreado usando técnicas analíticas convencionales comparables con aquellas descritas en la Sección 4.2. El paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo por un periodo y a una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI). En una modalidad, un periodo suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (ID) varía desde akededor de lh hasta akededor de 50 h; en oka modalidad, un periodo suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) varía desde akededor de 5 h hasta akededor de 30 h; y en oka modalidad, un periodo suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) varía desde akededor de 5 h hasta akededor de 25 h. En una modalidad, una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) varía desde akededor de -78 °C hasta akededor del punto de ebullición del solvente orgánico, si se usa; en oka modalidad, una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) varía desde akededor de -78°C hasta akededor de 130°C; en oka modalidad, una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (ID) varía desde akededor de 0°C hasta akededor de 100°C; y en oka modalidad, una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) varía desde akededor de 20°C hasta akededor de 75°C. El paso formador de carboxilato de dienol morfinona puede llevarse a cabo a presión reducida, presión atmosférica o presión elevada. En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo a presión atmosférica. En una modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo bajo un atmósfera inerte como por ejemplo, N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe, o cualquier combinación de las mismas. En oka modalidad, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo bajo atmósfera de N2. En el paso formador de carboxilato de dienol morfinona, el orden de adición del compuesto de Fórmula (D), agente acilante, primera base y solvente orgánico, cuando está presente, puede variar. En una modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo agregando un compuesto de Fórmula (D), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que comprende un agente acilante y una primera base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En una modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo agregando un mezcla que contiene un agente acilante y una primera base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a un compuesto de Fórmula (D), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En oka modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo agregando una primera base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que contiene un compuesto de Fórmula (D), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de un agente acilante, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En oka modalidad no limitante, el paso formador de carboxilato de dienol morfinona se lleva a cabo agregando un agente acilante, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, a una mezcla que contiene un compuesto de Fórmula (D), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico, seguido de la adición de una primera base, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (D) se prepara usando el paso formador de morfinona y no se aisla antes de ser usado en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona. En oka modalidad, el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de carboxilato de dienol morfinona, y el agente acilante y la primera base se agregan al compuesto de Fórmula (D). Es deck un método "one pot". En oka modalidad, el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfínona, y el agente acilante y la primera base se agregan simultáneamente al compuesto de Fórmula (D). En oka modalidad, el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfinona, y el agente acilante se agrega primero al compuesto de Fórmula (D) seguido de la adición de la primera base. En oka modalidad, el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfinona y la primera base se agrega primero al compuesto de Fórmula (E) seguido de la adición del agente acilante. En oka modalidad, el paso formador de morfinona comprende además una segunda base; el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfinona; y el agente acilante se agrega al compuesto de Fórmula ( ) seguido de la adición de la primera base. En oka modalidad, el paso formador de morfínona comprende además una segunda base; el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfinona; y el agente acilante y la primera base se agregan simultáneamente al compuesto de Fórmula (D); donde la segunda base y la primera base son las mismas. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (D) no se aisla después del paso formador de morfinona, y el paso formador de morfinona comprende el uso de una primera base y una segunda base. Cuando el paso formador de morfinona comprende el uso de una primera base y una segunda base, la primera base y la segunda base pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad, la primera base y la segunda base son las mismas. En oka modalidad, la primera base y la segunda base son ambas trietilamina. En oka modalidad, el compuesto de Fórmula (Tí) se aisla previo a su uso en el paso formador de carboxilato de dienol morfinona. Los métodos para aislar el compuesto de Fórmula (D) incluyen aquellos discutidos en la Sección 4.2 para las cetonas o aldehidos formados en el método formador de carbonilo. Si se desea, los compuestos de Fórmula (DI) pueden ser aislados y purificados mediante métodos comparables con aquellos discutidos en la Sección 4.2 para aislar y purificar las cetonas o aldehidos formados en el método formador de carbonilo y/o mediante métodos descritos más abajo. En una modalidad, un método para aislar un compuesto de Fórmula (ID) comprende contactar el compuesto de Fórmula (DI) con un solvente orgánico y agua. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (DI) puede aislarse al contactar una mezcla (el "paso de contacto") que comprende el compuesto de Fórmula (DI) y un solvente orgánico con agua que es opcionalmente acidificada. Cuando el agua se usa en el paso de contacto, no es acidificada, la fase orgánica es recolectada, la fase acuosa puede contactarse además con el solvente orgánico y la mezcla bifásica resultante puede opcionalmente ser katada además con una base como NaOH acuoso al 25% para aumentar el pH de la fase acuosa para estar en el rango de akededor de 7,0 hasta akededor de 9,0. Cuando el agua usada en el paso de contacto es acidificada, la fase acuosa es recolectada; la fase acuosa se contacta con una fase orgánica; la mezcla bifásica resultante se kata además con una base como NaOH acuosa al 25% para aumentar el pH de la fase acuosa para estar en el rango desde akededor de 7,0 hasta alrededor de 9,0; y la fase orgánica es recolectada. Las fases orgánicas combinadas se concenkan a un residuo bajo presión reducida, y el residuo resultante puede ser adicionalmente asilado y purificado mediante métodos comparables con aquellos descritos anteriormente en la Sección 4.2 como por ejemplo, destilación, cristalización y/o cromatografía. Los ejemplos no limitantes de solventes orgánicos útiles para contactar un compuesto de Fórmula (ID) en presencia de agua incluyen solventes orgánicos inmiscibles en agua como hidrocarburos (C4-do) alifáticos de cadena lineal y ramificada como butanos, pentanos, hexanos, heptanos, octanos, nonanos, decanos; hidrocarburos (C4-C7) alifáticos cíclicos como ciclobutano, ciclopentano, cilcohexano y cicloheptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más grupos halo o hidroxi; hidrocarburos (C1-C3) sustituidos por dos o más grupos halo como diclorometano, cloroformo y tekacloruro de carbono; dialquil éteres como dietil éter, diisopropil éter, dibutil éteres y metil butil éteres; etil acetato; y cualquier mezcla de los mismos. En una modalidad, el solvente orgánico es diclorometano.
Los compuestos de Fórmula (DI) son útiles para elaborar alcaloides morfínicos como naloxona, nalkexona y oxicodona mediante métodos conocidos en el arte (véase por ejemplo Patente Estadounidense No. 6.013.796 a Huang et al) Si se desea, el grupo protector R3 del compuesto de Fórmula (DI) puede removerse y reemplazarse con un grupo como -H (el "paso de desprotección"). Usualmente, el paso de desprotección no se lleva a cabo hasta completar okos procesos químicos que podrían ser afectados de manera adversa por la presencia de un grupo hidroxilo en el anillo bencílico del alcaloide morfínico. Los métodos para remover grupos protectores específicos de las alcaloides morfínicos se describen, por ejemplo, en la Patente Estadoxinidense No. 4.472.253 a Schwartz (donde R3 es -alquilo); Patente Estadounidense No. 5.112.975 a Wallace (donde R3 es -carbonato); y la Patente Estadounidense No. 6.008.355 a Huang et al. (donde R3 es -acilo); o mediante métodos conocidos en el arte para desproteger fenoles (véase, por ejemplo, Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis 143-170 (1991), incorporándose cada referencia en la presente, por referencia). Según se citó anteriormente, la presente invención se refiere además a compuestos novedosos de Fórmula (ID), donde R3 es -Si((Ci-Cio)alquil)3, -Si(aril)(Ci-do)alqui?)2, o -Si(ari?)2(d-C10)alquil; y R4 es -(C1-C1o)alquil. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (ID), donde R3 es -Si((d-Cio)alquil)3. En oka modalidad, la presente invención se refiere además a compuestos novedosos de Fórmula (DI), donde R3 es -Si(CH3)2(C(CH3)3). En oka modalidad, la presente invención se refiere además a compuestos novedosos de Fórmula (DI), donde R4 es -CH3.
Claims (1)
- Los compuestos novedosos de fórmula (ID) pueden prepararse dejando reaccionar un compuesto de fórmula (D), donde R3 es -Si((C1-C1o)alquil)3, -Si(aril)(C?-Cio)alquil)2, o -Si(aril)2(C?-Cio)alquil); con una primera base y un agente acilante bajo condiciones suficientes para elaborar un compuesto de Fórmula (DI) según se describe anteriomente. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no limitan la invención descrita y reivindicada en la presente. Dichas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ahora conocidos y desarrollados después, que estarían denko del alcance de aquellos con habilidad en el arte, y cambios en las formulaciones o cambios menores en el diseño experimental, están denko del ámbito de la presente invención. 5. Ejemplos 5.1. Ejemplo 1: Síntesis de 3-0-Bis(dimetil-t-butil">sililmorfina Se agregó una solución de dimetil-t-butilsililcloruro (0,115 g, 0,76 mmol) in tekahidrofurano (76 mL) (Aldrich) por akededor de 5 min a una solución de base de morfina (20,38 g, 71 mmol), imidazol (14,59 g; 214 mmol) y dimetilformamida ("DMF") (lOOml) a 25°C bajo atmósfera N2. La solución verde resultante se agitó a 25°C por 24 h y se concenkó bajo presión reducida y a 40°C. La mezcla viscosa resultante se agregó al agua desionizada (500 g) a 25°C, y el precipitado blanco resultante se recolectó vía filkación. Los sólidos se disolvieron en diclorometano (100 mi) y se recolectó la fase orgánica resultante. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filkó y el filkado se concenkó bajo presión reducida a 40°C. El residuo resultante se recristalizó a partir del hepatano hirviendo (75 mi) para proporcionar 3-O-bis(dimetil-t-butil)sililmorfina como cristales blancos. Rendimiento: 13,60 g (34 mmol, 48%). 5.2. Ejemplo 2: Síntesis one pot de Acetato de Dienol Codeinona Preparación de Codeinona: Se colocó ácido tricloroisocianúrico (2,30g, 3,8 mmol) en un makaz de base rendonda de 100 mi equipado con una cabeza de destilación y los contenidos del makaz se enfriaron a -30°C bajo una atmósfera de N2. Se colocó diclorometano anhidro (15 mi) en un makaz, y la suspensión resultante se agitó por 30 min a -30°C. Una solución de codeína (2,97 g, 9,9 mmol) en diclorometano anhidro (15 mi) se agregó por goteo por akededor de 5 min a la suspensión y los contenidos del makaz se mezclaron por akededor de 30 min a -30°C. La suspensión lechosa resultante se mantuvo a -30°C, y se agregó por goteo trietilamina pura (6,91 mi, 50 mmol), por akededor de 10 min. La suspensión café clara resultante se entibió a 10°C por 2 h, tiempo en el que se completó la conversión de codeína a codeinona. Preparación de Acetato de Dienol Codeinon: La suspensión café de arriba se le dejó entibiar a temperatura ambiente, y se agregó anhídrido acético puro (4,68 mi, 50 mmol). Los contenidos del makaz se entibiaron a akededor de 50°C, y akededor de 90% del diclorometano se removió por destilación. La pasta acuosa resultante se dejó enfriar a akededor de 25°C y se mezcló por 17H a 25°C, tiempo en el que se completó la conversión de codeinona a acetato de dienol codeinona. Se agregó diclorometano (20 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se enfrió a 0°C. Una solución de 3 mi de ácido fórmico 88%(p/p) en 20 mi de agua a akededor de 0°C se agregó a la mezcla enfriada y la mezcla bifásica se agitó por 5 min a 0°C. La fase orgánica resultante se recolectó y se lavó con una solución de 1 mi de ácido fórmico 88% (w/w) en 20 mi de agua. Las capas acuosas se combinaron y se enfriaron a akededor de 0°C. Se agregó diclorometano (20 mi), luego se agregó hidróxido de sodio acuoso 25% (p/p) hasta que el pH de la fase acuosa fue 8,75. La capa acuosa se recolectó, y se exkajo con diclorometano (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se fílkaron y se concenkaron bajo presión reducida a 30°C. El residuo aceitoso resultante se secó además a 40 Torr a 30°C para proporcionar acetato de dienol codeinona como un sólido café claro. Rendimiento: 2,82 g (83 mmol; 84%). No se limitará el ámbito de la presente invención por las formulaciones específicas divulgadas en los ejemplos que están destinados a iluskar algunos de los aspectos de la invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está denko del ámbito de esta invención. Ciertamente, distintas modificaciones de la invención junto con aquellas moskadas y descritas en la presente serán aparentes para aquellos con habilidad en el arte y están destinadas a estar denko del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Se han citado muchas referencias cuyas divulgaciones se incorporan, en su totalidad, en la presente por referencia.
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