NO339083B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater Download PDFInfo
- Publication number
- NO339083B1 NO339083B1 NO20150276A NO20150276A NO339083B1 NO 339083 B1 NO339083 B1 NO 339083B1 NO 20150276 A NO20150276 A NO 20150276A NO 20150276 A NO20150276 A NO 20150276A NO 339083 B1 NO339083 B1 NO 339083B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- approx
- alkyl
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 177
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 224
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 114
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 108
- 239000002585 base Substances 0.000 description 91
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 80
- PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N morphinone Chemical compound O([C@H]1C(C=C[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 64
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 50
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 43
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 43
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 27
- -1 3-O-protected morphinone dienol carboxylates Chemical class 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 17
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 10
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 3
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C=N1 MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1C VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDLRASMLDINFJB-ITAXTGRZSA-N CC(C)C(C)(C)[SiH](Oc1ccc2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@H](O)[C@@H]5Oc1c2[C@]45CCN3C)C(C)(C)C(C)C Chemical compound CC(C)C(C)(C)[SiH](Oc1ccc2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@H](O)[C@@H]5Oc1c2[C@]45CCN3C)C(C)(C)C(C)C XDLRASMLDINFJB-ITAXTGRZSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 238000005675 Corey-Kim oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical group CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVMHYBEWQXNNS-OEUJKCCCSA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-9-acetyl-9-hydroxy-3-methyl-2,4,4a,7a,10,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound C(C)(=O)C1(CC=C2C[C@@H]3[C@@H]4C=CC([C@H]5[C@@]4(C2=C1O5)CCN3C)=O)O MLVMHYBEWQXNNS-OEUJKCCCSA-N 0.000 description 1
- PQORVHDYUUYHSR-VBVDBJQASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-3-methyl-9-phenylmethoxy-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=CC1=O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PQORVHDYUUYHSR-VBVDBJQASA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUAKPITZELZWNI-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocyclohexene Chemical compound ClC1=CCCCC1 BUAKPITZELZWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJURPHZXCLFDX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohexan-1-one Chemical compound COC1CCCCC1=O JYJURPHZXCLFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 3-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical group OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WSANLGASBHUYGD-UHFFFAOYSA-N sulfidophosphanium Chemical class S=[PH3] WSANLGASBHUYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater.
Morfin og strukturelle analoger av morfin ("morfinalkaloider") slik som kodein, hydrokodon, hydromorfon, naloksin, naltrekson, oksykodon og oksymorfon anvendes i smertestillende legemidler. Andre morfinanaloger, for eksempel tebain, er anvendelige utgangsmaterialer for fremstilling av smertestillende morfinalkaloider. Imidlertid er tebain kun en mindre komponent i morfinalkaloidene som finnes i frø fra vannplanter og syntesefremgangsmåter for fremstilling av tebain er relativt kostbart (se US patentnr.
6 262 266 Bl til Chiu et al.).
Kodeinondienol acetat, som er 3-O-metylderivatet av morfinondienol acetat, er en morfinalkaloid anvendelig for fremstilling av smertestillende og antagonistiske morfinalkaloider slik som nalokson, naltrekson og oksykodon (se for eksempel US 6 013 796 til Huang et al.). Kodeinondienolacetat kan fremstilles ved oksidering av kodein til kodeinon fulgt av acetylering (se for eksempel US patentnr. 6 013 796 til Huang et al.).
Andre 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater er kjente og blir generelt fremstilt ved oksidasjon av det korresponderende 3-O-beskyttede morfinet fulgt av acylering. Et antall av disse 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylatene har blitt anvendt for fremstilling av andre anvendelige morfinalkaloider.
Følgende avsnitt angår kjente fremgangsmåter for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner ved oksidasjon av de korresponderende 3-O-beskyttede morfinene.
Kodein er 3-O-metylmorfin og kodeinon er 3-O-metylmorfolin.
US patentnr. 2 654 75 til Homeyer et al. beskriver reaksjon mellom kodein og aluminium-tri(tert-butoksid) og metoksysykloheksanon i toluen for å danne kodeinon, som gir kodeinon rapportert til å være minste enn 50 %.
Ninan et al., Tetrahedron, 48:6709-6716 (1992) beskriver reaksjon mellom 3-0-dimetyl-t-butylsilylmorfin og mangandioksid i kloroform ved 25°C for å danne 3-0-dimetyl-t-butylsilylmorfinon.
Ninan et al.-referansen beskriver reaksjonen mellom 3-O-dimetyl-t-butylsilylmorfin og tetrapropylammoniumperrutenat og N-metylmorfolin-N-oksid i diklormetan ved en ikke-spesifisert temperatur for å danne 3-0-dimetyl-t-butylsilylmorfinon i ca. 86 % utbytte.
US patentnr. 6 013 796 til Huang et al. beskriver reaksjonen mellom 3-O-acetylmorfin og et kompleks dannet av dimetylsulfoksid ("DMSO") og oksalylklorid under nærvær av en base ("Swern oksidasjonsprosessen") ved -78°C for å gi det korresponderende 3-acetylmorfinonet i 73 % utbytte. US patentnr. 6 013 796 beskriver også omsetting av 3-O-benzylmorfin under tilsvarende betingelser for å gi 3-O-benzylmorfinon i 65 % utbytte. Imidlertid krever den beskrevne fremgangsmåten minst 2,5 molare ekvivalenter DMSO per mol morfin og genererer ubehagelig lukt av dimetylsulfoksid som et biprodukt.
Til tross for disse beskrevne fremgangsmåtene er det et behov for forbedrede fremgangsmåter for å fremstille 3-O-beskyttede morfinoner.
Swern oksidasjonsprosessen beskrevet ovenfor har blitt gjenstand for betydelig forskning, på grunn av at den unngår anvendelse av aggressive uorganiske oksidanter slik som Mn02og er generelt anvendelig for å oksidere primære og sekundære alkoholer til aldehyder og respektivt ketoner. For eksempel beskriver De Luca et al., J. Org. Chem. 66:7907-7909 (2001) reaksjonen mellom primære eller sekundære alkoholer og et kompleks dannet av DMSO og triklorcyanursyre ("TCCA") i tetrahydrofuran ("THF") ved -30°C under nærvær av trietylamin for å gi de korresponderende aldehydene og respektivt ketonene. Imidlertid blir ubehagelig lukt av dimetylsulfoksid dannet som et biprodukt i reaksjonen. Følgelig har det blitt brukt stor innsats for å modifisere Swern oksidasjonsprosessen eller utvikle mer attraktive alternativer.
Følgende avsnitt angår kjente modifikasjoner og alternativer til Swern
oksidasj onsprosessene.
Nishide et al., Tetrahedron. Lett. 43:5177-5179 (2002) beskriver en Swern oksidasj onsprosess med lite lukt ved anvendelse av dodecylmetylsulfoksid som sulfoksidreaktant.
Harris et al., J. Org. Chem., 63:2407-2409 (1998) beskriver en Swern oksidasj onsprosess med lite lukt ved anvendelse av polymerbundet 6-
(metylsulfinyl)heksansyre som sulfoksidreaktanten, og sulfoksidreaktanten kan regenereres ved reaksjon mellom sulfid biproduktet med NalCv
Et alternativ til Swern-oksidasjonen er beskrevet i Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 94:7586-7587 (1972), hvor en primær eller sekundær alkohol omsettes med et kompleks dannet av dimetylsulfid og N-klorsuksinamid ("NCS") eller CI2ved -25°C under nærvær av en base ("Corey-Kim oksidasjonen") for å danne det korresponderende aldehydet og respektivt ketonet. Imidlertid beskriver Corey-referansen at reaksjonen med 2-sykloheksenol danner klorsykloheksen snarere enn 2-sykloheksenon. I tillegg fremviser den beskrevne prosessen ubehagelig lukt av dimetylsulfoksid som et reagens.
Ohsugi et al., Tetrahedron, 59:8393-8398 (1992) beskriver en lav-lukt Corey-Kim oksidasj onsprosess hvor en primær eller sekundær alkohol omsettes med CH3S(Ci2H25) og NCS under nærvær av trietylamin ved -40°C, men den beskrevne prosessen anvender minst et 3-ganger molart overskudd av sulfidet og NCS per mol alkohol.
Til tross for disse beskrevne fremgangsmåtene er det et behov for å forbedrede fremgangsmåter for oksidasjon av primære eller sekundære alkoholer til de korresponderende aldehydene eller respektivt ketonene.
Siteringene av en hvilken som helst referanse i avsnittene ovenfor i foreliggende oppfinnelse er ikke en innrømmelse om at referansen representerer teknikkens stand i forhold til søknad.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (II):
som innbefatter omsetting av en forbindelse med formel (I): under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel (II), hvori: Ri ogR2hver uavhengig er-(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller-fenyl; og
R3er en beskyttende gruppe.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av 3-O-beskyttede dienolkarboksylatderivater av morfinon.
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (III):
som innbefatter:
(a) å omsette en forbindelse med formel (I):
under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille en blanding som innbefatter en forbindelse med formel (TI): (b) å omsette forbindelsen med formel (IT) med en første base og et acyleringsmiddel med formelen R3C(0)OC(0)R4eller R4C(0)X under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel (HI), hvori: Ri og R2er hver uavhengig -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller - fenyl;
R3er en beskyttende gruppe; og
R4er-(Ci-Cio)alkyl; og
X er-Cl,-Br eller-I.
Foreliggende oppfinnelse kan mer fullt ut forstås med referanse til følgende detaljerte beskrivelse og illustrerende eksempler, som eksemplifiserer ikke-begrensende utførelsesformer av oppfinnelsen.
Slik det anvendes heri refererer det generiske uttrykket "3-O-beskyttet morfin" til forbindelsen som har strukturen med formel (I):
hvori R3er en beskyttende gruppe.
En forbindelse med formel (Ia) har strukturen:
hvori R3er en beskyttende gruppe.
Slik det anvendes heri refererer det generiske uttrykket "3-O-beskyttet morfinon" til forbindelsen som har strukturen med formel (TI):
hvori R3er en beskyttende gruppe.
Forbindelsen med formel (Ha) har strukturen:
hvori R3er en beskyttende gruppe.
Slik det anvendes heri refererer det generiske uttrykket "3-O-beskyttet morfinondienolkarboksylat" til forbindelsen som har strukturen med formel (HI):
hvori R3er en beskyttende gruppe og R4er et -(Ci-Cio)alkyl.
Forbindelsen med formel (Hia) har strukturen:
hvori R3er en beskyttende gruppe og R4er et -(Ci-Cio)alkyl.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "halo" -F, -Cl, -Br eller -I.
Slik det anvendes heri betyr begrepet "-(Ci-Cio)alkyl" et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som har fra 1 til 10 karbonatomer. Representative, mettede, rettkjedede (Ci-Cio)alkyler er-metyl, -etyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-heksyl, -n-heptyl, -n-oktyl, -n-nonyl og n-decyl. Representative, mettede, forgrenede (Ci-Cio)alkyler er -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl og lignende.
Slik det anvendes heri betyr begrepet "-(Ci-C2o)alkyl" et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som har fra 1 til 20 karbonatomer. Representative mettede rettkjedede (Ci-C2o)alkyler er-metyl, -etyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-heksyl, -n-heptyl, -n-nonyl, -n-decyl, -n-undecyl, -n-dodecyl, -n-tridecyl, -n-tetradecyl, -n-pentadecyl, -n-heksadecyl, -n-heptadecyl, -n-oktadecyl, -n-nonadecyl og -n-eikosyl. Ikke-begrensende eksempler på mettede, forgrenede -(Ci-C2o)alkyler er -isopropyl, - sec-butyl, -iso-butyl, -tert-butyl og lignende.
Slik det anvendes heri betyr uttrykket "beskyttende gruppe" en gruppe forskjellig fra -H som er anvendelig for beskyttelse av 3-O-posisjonen til morfinet, morfinonet og morfinondienolkarboksylatet fra uønskede reaksjoner. Den beskyttende gruppen kan, hvis ønsket, erstattes med -H eller en annen gruppe etter dannelse av forbindelsen med formel ( IS).
Slik det anvendes heri betyr begrepet "vandig", når det anvendes med referanse til et organisk løsemiddel, med mindre annet er definert, et organisk løsemiddel som har en vannmengde som er mindre enn ca. 0,01 vekt-% av totalmengden av vann og organisk løsemiddel.
Slik det anvendes heri refererer uttrykket "klorinneholdende reagens", når det anvendes ved referanse til den morfinondannende fremgangsmåten eller morfinondannende trinnet, til triklorisocyanursyre som er en forbindelse som har et reaktivt klor som er anvendelig for å fremme dannelse av forbindelsen med formel ( SS) fra forbindelsen med formel ( X).
Slik det anvendes heri betyr begrepet "isolere" når det anvendes med referanse til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel (TI) eller ( US), separere forbindelsen med formel (TI) eller ( ISS) fra det organiske løsemiddelet, når til stede, og vann, når til stede.
Det beskrives fremgangsmåter for å oksidere en primær eller sekundær alkohol for å danne et aldehyd eller respektivt keton ("karbonyldannende fremgangsmåte"). Sammenlignet med kjente fremgangsmåter kan foreliggende fremgangsmåte for å oksidere primære eller sekundære alkoholer utføres under mildere betingelser og/eller ved mer effektiv anvendelse av reagenser enn vanlige fremgangsmåter.
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en lav-lukt oksidasj onsprosess.
I en utførelsesform beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et keton, som innbefatter omsetting av en sekundær alkohol under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og en base under betingelser tilstrekkelig til å fremstille ketonet, hvori Ri og R2hver er uavhengig -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller-fenyl.
Anvendelige sekundære alkoholer inkluderer forbindelsene med formel ( I) eller (Ia) hvori R3er en beskyttende gruppe.
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel (I), hvori R3er en beskyttende gruppe.
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelsen av en sekundær alkohol med formel (Ia).
Ikke-begrensende eksempler på beskyttende grupper anvendelige når den karbonyldannende fremgangsmåten innbefatter forbindelsene med formel (I) inkluderer -(Ci-Cio)alkyl; -benzyl; acyler slik som -C(0)(Ci-Cio)alkyl og -C(0)C6H5; karbonater slik som -C(0)0(Ci-Cio)alkyl); silyler slik som -Si((Ci-Ci0)alkyl)3, -Si(aryl)((Ci-Cio)alkyl)2og -Si(aryl)2((Ci-Ci0)alkyl); fosfinoksider slik som -P(0)(CH3)2; fosfinsulfider slik som -P(S)(CH3)2; og arylsulfonater slik som -S(0)OC6H4-p-CH3.
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel ( X), hvori R3er -CH3.
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelsen av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl).
I en annen utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelsen av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en annen utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si(CH3)2(C(CH3)3).
I en utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel R1SR2, hvori Ri er -metyl og R2er -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller-fenyl.
I en annen utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel R1SR2, hvori Ri er -CH3og R2er -(Ci-C20)alkyl.
I en annen utførelsesform innbefatter den karbonyldannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel R1SR2, hvori Ri er -CH3og R2er -(Ci2)alkyl. Basen er en organisk base eller en uorganisk base. Ikke-begrensende eksempler på organiske baser anvendelige i den karbonyldannende fremgangsmåten inkluderer, men er ikke begrenset til, organiske aminer slik som trialkylaminer slik som trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, tri-n-butylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, diisopropyletylamin og lignende; aryldialkylaminer slik som dimetylfenylamin og dietylfenylamin; pyridin og pyridin substituert med en eller flere -(Ci-C^alkyl slik som 2-metylpyridin-3 -metylpyridin-4-metylpyridin-2,3 -dimetylpyridin, 2,4-dimetylpyridin, 2,5-dimetylpyridin, 3,4-dimetylpyridin, 3,5-dimetylpyridin, 2,3,4-trimetylpyridin, 2,3,5-trimetylpyridin, 2,4,5-trimetylpyridin, 3,4,5-trimetylpyridin og lignende; pyridin substituert med dialkylaminogrupper slik som para-N,N-dimetylaminopyridin; alkalimetallsalter av svake baser slik som for eksempel litium, natrium, kalium, rubidium og cesiumkarboksylat; og en hvilken som helst kombinasjon derav.
Ikke-begrensende eksempler på uorganiske baser anvendelige for karbonyldanningsfremgangsmåten inkluderer hydroksider av alkalimetaller slik som litium, natrium, kalium, rubidium og cesium.
I en utførelsesform er basen en organisk base. I en annen utførelsesform er den organiske basen et organisk amin. I en annen utførelsesform er det organiske aminet trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylpyridin eller dimetylaminopyridin. I en annen utførelsesform er det organiske aminet trietylamin.
I en annen utførelsesform er basen en uorganisk base.
Forbindelser med formel (I) og (Ia) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i det følgende.
Triklorisocyanursyre er tilgjengelige fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Forbindelser med formel R1SR2er kommersielt tilgjengelig fra Lancaster Synthesis, Windham, NH eller kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel RiSH med K2CO3og R2I i dimetylformamid som beskrevet i Ohsugi et al., Tetrahedron, 59:8393-8398 (2003).
I en utførelsesform varierer mengden av alkohol anvendt i
karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 9,0 molar ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre; i en annen utførelsesform varierer mengden alkohol anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 5,0 molar ekvivalenter per molar ekvivalent av triklorisocyanursyre; og i en annen utførelsesform varierer mengden av alkohol anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 4,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre.
I en utførelsesform varierer mengden av forbindelse med formel R1SR2anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 9,0 molar ekvivalenter per molar ekvivalent av triklorisocyanursyre; i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelsen med formel R1SR2anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 5,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre; og i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelse med formel R1SR2anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,5 til ca. 3,5 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre.
I en utførelsesform varierer mengden av base anvendt i
karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 15,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre; i en annen utførelsesform varierer mengden av base anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 10,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre; og i en annen utførelsesform varierer
mengden av base anvendt i karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 2,5 til ca. 7,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent triklorisocyanursyre.
I en utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført under nærvær av et organisk løsemiddel. Ikke-begrensende eksempler på organiske løsemidler som er anvendelige i karbonyldanningsfremgangsmåten inkluderer, men er ikke begrenset til, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, mesitylen, klorbenzen; (Ci-C4)halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og diklormetan; etere slik dietyleter, dipropyleter, dibutyleter, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran, metyltetrahydrofuran; og etylacetat.
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten benzen, toluen, xylen, mesitylen, klorbenzen, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, dietyleter, dipropyleter, dibutyleter, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran, etylacetat eller en hvilken som helst kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform er eller inkluderer det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten, diklormetan.
I en annen utførelsesform er eller inkluderer det organiske løsemiddelet toluen.
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 50 vektdeler basert på vekten av forbindelsen med formel R1SR2. I en annen utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 25 vektdeler basert på vekten av forbindelser med formel R1SR2. I en annen utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 10 vektdeler basert på vekten av forbindelsen med formel R1SR2.
I en utførelsesform, er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i karbonyldanningsfremgangsmåten vannfritt. Vannfri, organiske løsemidler er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved å bringe de organiske løsemidlene i kontakt med et passende dehydreringsmiddel, for eksempel molekylsikt; reaktive metaller slik som Li, Na eller K, og blandinger derav; metallhydrider slik som CaH eller LiAlFL,; og metall og metalloidoksider slik som BaO, CaO og P2O5(se Amarego et al., Purification of Laboratory Chemicals (4. utg., 1996); og Gordan et al., The Chemisfs Companion, 445-447 (1972)). Mengden vann i det organiske løsemiddelet kan for eksempel bestemmes ved Karl-Fisher titrering (se ASTM E1064-00 og ASTM E203-01).
Den karbonyldannende fremgangsmåten utføres under betingelser som er tilstrekkelig for fremstilling av et aldehyd eller keton. I en utførelsesform blir den karbonyldannende fremgangsmåten utført til minst ca. 80 mol-% av alkoholen har blitt omdannet til et aldehyd eller et keton; i en annen utførelsesform blir den karbonyldannende fremgangsmåten utført til minst ca. 95 mol% av alkoholen har blitt omdannet til et aldehyd eller keton; og i en annen utførelsesform blir den karbonyldannende fremgangsmåten utført til minst ca. 99 mol% av alkoholen har blitt omdannet til et aldehyd eller keton.
Fremskrittet i karbonyldanningsfremgangsmåten kan overvåkes ved anvendelse av vanlige analyseteknikker, som inkluderer, men er ikke begrenset til tynnsjiktskromatografi ("TLC"), høyytelses væskekromatografi ("HPLC"), gasskromatografi ("GC"), gass-væske kromatografi ("GLC"), infrarød spektroskopi ("IR") og kjernemagnetisk resonansspektroskopi ("NMR") slik som *!! eller<13>C NMR.
Typisk varierer en tidsperiode som er tilstrekkelig for utføring av karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 0,25 timer til ca. 20 timer; i en annen utførelsesform varierer en tid som er tilstrekkelig til å utføre
karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 0,50 timer til ca. 10 timer; og i en annen utførelsesform varierer en tid som er tilstrekkelig til å utføre
karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. 1 time til ca. 5 timer.
Typisk varierer en temperatur som er tilstrekkelig til å utføre
karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. -78°C til ca. 130°C; i en annen utførelsesform varierer en temperatur som er tilstrekkelig til å utføre karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. -50°C til ca. 50°C; og i en annen utførelsesform varierer en temperatur som er tilstrekkelig til å utføre karbonyldanningsfremgangsmåten fra ca. -40°C til ca. 50°C.
Karbonyldanningsfremgangsmåten kan utføres ved redusert trykk, atmosfæretrykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved atmosfæretrykk.
I en annen utførelsesform blir karbonyldanningstrinnet utført under en inert atmosfære slik som for eksempel N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe eller en hvilken som helst kombinasjon derav. I en annen utførelsesform blir karbonyldanningstrinnet utført under N2-atsmofæren.
Rekkefølgen for tilsetting av forbindelsen med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, primær eller sekundær alkohol, base og organisk løsemiddel, hvis til stede, kan variere. Eksempler er som følger.
I en ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en primær eller sekundær alkohol, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en primær eller sekundær alkohol, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en primær eller sekundær alkohol, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en primær eller sekundær alkohol, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en primær eller sekundær alkohol, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en forbindelse med formel (I), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir karbonyldanningsfremgangsmåten utført ved tilsetting av en base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en forbindelse med formel (I), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
Aldehydet eller ketonet dannet i karbonyldanningsfremgangsmåten kan isoleres og renses ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan en reaksjonsblanding som innbefatter et aldehyd eller keton renses ved fraksjonell destillasjon; kromatografi på silikagel, alumina eller FLORISIL™ og/eller rekrystallisasjon. Der reaksjonsblandingen som innbefatter et aldehyd eller keton ytterligere innbefatter et organisk løsemiddel kan alle deler av det organiske løsemiddelet eventuelt fjernes, typisk ved fordampning, før rensing.
Ikke-begrensende eksempler på organiske løsemidler anvendelige som kromatografieluenter inkluderer rettkjedede eller forgrenede alifatiske (C4-Cio)hydrokarboner slik som butaner, pentaner, heksaner, heptaner, oksaner, nonaner og dekaner; alifatiske, sykliske (C4-C7)hydrokarboner slik som syklobutan, syklopentan, sykloheksan og sykloheptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; hvor hver kan være substituert med en eller flere halogrupper.
Andre ikke-begrensende eksempler på organiske løsemidler anvendelige som kromatografiske eluenter inkluderer (Ci-C4)halogenerte hydrokarboner slik som klormetan, metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; (Ci-Cio)alifatiske alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sek-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentantol, n-heksanol, n-heptanol, n-oktanol, n-nonanol, n-dekanol og lignende; dialkyletere slik som dietyleter, diisopropyleter, dibutyletere og metylbutyletere; diaryletere slik som difenyleter; sykliske etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; glymer slik som etylenglykoldimetyleter; etylacetat; dimetylsulfoksid; N- metylpyrrolidinon; heksametylfosforamid; dimetylformamid; og en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform innbefatter det organiske løsemiddelet anvendt som kromatografieluent et alifatisk hydrokarbon og en eter.
Det beskrives videre sammensetninger som innbefatter en primær eller sekundær alkohol, enten en forbindelse med formel R1SR2som definert heri, triklorisocyanursyre og en base. Disse sammensetningene er anvendelige for fremstilling av et keton eller et aldehyd som beskrevet ovenfor.
Ikke-begrensende eksempler på primære eller sekundære alkoholer, forbindelser med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og baser inkluderer de som er beskrevet ovenfor for karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er en beskyttende gruppe.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-(Ci-Cio)alkyl, -benzyl, -C(O)(Ci-Ci0)alkyl, -C(O)O(Ci-Ci0)alkyl), -Si((Ci-C10)alkyl)3, -Si(aryl)((C1-C1o)alkyl)2, -Si(aryl)2((C1-C10)alkyl), -P(O)((C1-C10)alkyl)2, - P(S)((Ci-Cio)alkyl)2eller -S(0)OC6H4-p-CH3.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Ci0)alkyl)2eller-Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-Si(CH3)2(C(CH3)3).
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, en base og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-CH3.
I en primær eller sekundær alkohol, en forbindelse md formel R1SR2og triklorisocyanursyre innbefatter ytterligere et organisk løsemiddel. Ikke-begrensende eksempler på organiske løsemidler inkluderer de som er beskrevet ovenfor for karbonyldanningsfremgangsmåten.
De relative molare mengdene av primær eller sekundær alkohol, en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og en base, og den relative mengden av organisk løsemiddel, hvis til stede, er de som er beskrevet ovenfor for
karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) ("morfinondanningsfremgangsmåten") som innbefatter omsetting av en forbindelse med formel (I) under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelser med formel (IT), hvori:
Ri og R2er uavhengig -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller -fenyl; og
R3er en beskyttende gruppe.
I denne utførelsesformen er forbindelsen med formel (I) forbindelsen med formel (Ia) og forbindelse med formel (IT) er forbindelsen med formel (Ha).
I en utførelsesform innbefatter morfinondanningsfremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -(Ci-Cio)alkyl, -benzyl, -C(0)(Ci-Cio)alkyl, - C(0)0(Ci-Cio)alkyl), -Si((Ci-Ci0)alkyl)3, -Si(aryl)((Ci-Cio)alkyl)2, -Si(aryl)2((Ci-Cio)alkyl), -P(0)((Ci-Cio)alkyl)2, -P(S)((Ci-Ci0)alkyl)2eller-S(0)OC6H4-p-CH3.
I en annen utførelsesform innbefatter morfinondanningsfremgangsmåten anvendelsen av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl).
I en annen utførelsesform innbefatter morfinondanningsfremgangsmåten anvendelsen av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en annen utførelsesform innbefatter den morfinondannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -Si(CH3)2(C(CH3)3.
I en annen utførelsesform innbefatter den morfinondannende fremgangsmåten anvendelse av en forbindelse med formel (I), hvori R3er -CH3.
Ikke-begrensende eksempler på forbindelser med formel R1SR2anvendelige i den morfinondannende fremgangsmåten inkluderer de som er beskrevet tidligere for karbonyldanningsfremgangsmåten. I en utførelsesform er Ri -CH3og R2er -
(Ci2)alkyl.
Klorinnholdende reagenser anvendelige i morfinondanningsfremgangsmåten inkluderer triklorisocyanursyre.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter anvendelige for å beskytte en fenolhydroksygruppe (se for eksempel Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 143-170 (1991).
Forbindelser med formel (I) hvor R3er -(Ci-Cio)alkyl er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved omsetting av morfin med et halo(Ci-Cio)alkyl i dimetoksyetan og under nærvær av tetraetylammoniumfluorid ved 20°C som beskrevet i T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 146 (1991) og i US patentsøknad publikasjonsnr. 2003/0073848 Al.
Forbindelser med formel (I) hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Cio)alkyl) kan fremstilles ved omsetting av morfin med Na-metall eller butyllitium, og omsette det resulterende komplekset med ClSi((Ci-Cio)alkyl)3, ClSi(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller ClSi(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl) som beskrevet i Ninan et al., Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) og US patentnr. 6 046 313 til Scheinmann et al. for syntese av 3-O-dimetyl-t-butylsilylmorfin. Alternativt kan 3-O-silylderivatene fremstilles ved omsetting av morfin med ClSi((Ci-Cio)alkyl)3, ClSi(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller ClSi(aryl)2(Ci-Cio)alkyl) i et polart, organisk løsemiddel under nærvær av en base slik som beskrevet i det følgende for forbindelser med formel (I), hvori R3er - Si(CH3)2(C(CH3)3).
Forbindelser med formel (I) hvor R3er -C(0)(Ci-Cio)alkyl kan fremstilles ved å omsette morfinhydroklorid med en forbindelse med formelen (Ci-Cio)C(0)OC(0)(Ci-Cio) i vandig natriumbikarbonat som beskrevet i US patentnr. 5 908 846 til Bundgaard et al.
Forbindelser med formel (I), hvor R3er -benzyl kan fremstilles ved omsetting av morfin med benzylbromid og NaOH i vandig metanol ved 25°C som beskrevet i US patentnr. 6 013 796 til Huang et al.
Forbindelser med formel (I), hvor R3er -C(0)0(Ci-Cio)alkyl kan fremstilles ved omsetting av morfin med en forbindelse med formel ClC(0)0(Ci-Cio)alkyl i kloroform og under nærvær av natriumbikarbonat under reflukserende betingelser som beskrevet i US patentnr. 5 112 975 til Wallace.
Triklorisocyanursyre er tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Uten å være begrenset til noen teori antar søkeren at det klorinneholdende reagenset, triklorisocyanursyre, reagerer med forbindelser med formel RiSr2for å danne et sulfoniumkation:
Sulfoniumforbindelsen reagerer deretter med hydroksylgruppen til forbindelsen med formel (Ia) for å danne karbonylgruppen.
I en utførelsesform varierer mengden av forbindelsen med formel (I) anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 9,0 molar ekvivalenter per molar ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelse med formel (I) anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 5,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent av klorinneholdende reagens; og i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelsen med formel (I) anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 4,0 molare ekvivalenter per molar
ekvivalent av klorinneholdende reagens.
I en utførelsesform varierer mengden av forbindelse med formel R1SR2anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 9,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelsen med formel R1SR2anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 5,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; og i en annen utførelsesform varierer mengden av forbindelsen med formel R1SR2anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,5 til ca. 3,5 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset.
I en utførelsesform varierer mengden av det klorinneholdende reagenset anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 9,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av forbindelsen med formel (I); i en annen utførelsesform varierer mengden av det klorinneholdende reagenset anvendt i morfinonfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 5,0 per molare ekvivalent fra forbindelsen med formel (I); og i en annen utførelsesform varierer mengden av det klorinneholdende reagenset anvendt i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 4,0 per molare ekvivalent av forbindelsen med formel ( X).
I visse utførelsesformer kan morfinondanningsfremgangsmåten ytterligere innbefatte anvendelse av en base. Ikke-begrensende eksempler på anvendelige baser inkluderer de organiske basene og uorganiske basene beskrevet tidligere for
karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en utførelsesform er basen en organisk base. I en utførelsesform er den organiske basen trietylamin eller para-N,N-dimetylaminopyridin.
I en annen utførelsesform er basen en uorganisk base.
I en utførelsesform varierer mengden base, når den anvendes i
morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 1,0 til ca. 15,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; i en annen utførelsesform varierer mengden base, når den anvendes i morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 2,0 til ca. 10,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; og i en annen utførelsesform varierer mengden av base, når den anvendes i morfinondanningsfremgangsmåten, fra ca. 2,5 til ca. 7,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset.
I visse utførelsesformer kan morfinondanningsfremgangsmåten ytterligere innbefatte anvendelse av et organisk løsemiddel. Ikke-begrensende eksempler på anvendelige organiske løsemidler inkluderer de som er angitt ovenfor for karbonyldanningsfremgangsmåten. I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet diklormetan.
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i morfinondanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 50 vektdeler basert på vekten av forbindelsen med formel (I); i en annen utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i morfinondanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 25 vektdeler basert på vekten av forbindelsen med formel (I); og i en annen utførelsesform, er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i morfinondanningsfremgangsmåten, til stede i en mengde varierende fra ca. 0,1 vektdeler opp til ca. 10 vektdeler, basert på vekten av forbindelsen med formel (I).
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet vannfritt. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie løsemidler er beskrevet tidligere for
karbonyldanningsfremgangsmåten.
Morfinondanningsfremgangsmåten utføres under betingelser som er tilstrekkelige for fremstilling av forbindelsen med formel (II). I en ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondanningsfremgangsmåten utført til minst ca. 80 mol% av forbindelsen med formel ( X) som har blitt omdannet til forbindelsen med formel (IT); i en ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondanningsfremgangsmåten utført til minst ca.
95 mol% av forbindelsen med formel ( X) har blitt omdannet til forbindelsen med formel ( XX) ; og en annen ikke-begrensende utførelsesform blir
morfinondanningsfremgangsmåten utført til minst ca. 99 mol% av forbindelsen med formel ( X) har blitt omdannet til forbindelsen med formel ( XX).
Fremskrittet i morfinondanningsfremgangsmåten kan overvåkes ved anvendelse av vanlige analyseteknikker, sammenlignbare med de som er beskrevet tidligere for overvåking av karbonyldanningsfremgangsmåten.
Typisk varierer en tidsperiode som er tilstrekkelig for utføring av morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 0,25 timer til ca. 50 timer; i en annen utførelsesform varierer tidsperioden som er tilstrekkelig for utføring av karbonylfremgangsmåten fra ca. 0,5 timer til ca. 25 timer; og i en annen utførelsesform varierer en tidsperiode som er tilstrekkelig for å utføre
morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. 1 time til ca. 10 timer.
Typisk varierer en temperatur som er tilstrekkelig for utføring av morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. -78°C til ca. 130°C; i en annen utførelsesform varierer i en temperatur som er tilstrekkelig for utføring av morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. -50°C til ca. 50°C; og i en annen utførelsesform varierer ved en temperatur som er tilstrekkelig for å utføre morfinondanningsfremgangsmåten fra ca. -40°C til ca. 50°C.
Morfinondanningsfremgangsmåten kan utføres ved redusert trykk, atmosfæretrykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir morfinondanningsfremgangsmåten utført ved atmosfæretrykk.
I en annen utførelsesform blir morfinondanningsfremgangsmåten utført under inert atmosfære slik som for eksempel N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe eller enhver kombinasjon derav. I en utførelsesform blir morfinondanningsfremgangsmåten utført under en N2-atmosfære.
Det beskrives videre sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel (I), en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre; hvori Ri og R2hver er uavhengig -(Ci-Cio)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller -fenyl; og R3er en beskyttende gruppe. Disse sammensetningene er anvendelige for fremstilling av en forbindelse med formel ( IT).
I en annen utførelsesform beskrives sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel (I), en forbindelse med R1SR2og triklorisocyanursyre; hvori Ri og R2hver er uavhengig -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller -fenyl; R3er en beskyttende gruppe.
I en utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2som definert heri, triklorisocyanursyre og en forbindelse med formel (I), hvori R3er-(Ci-Ci0)alkyl, -benzyl, -C(O)(Ci-Ci0)alkyl, -C(O)O(Ci-Ci0)alkyl), -Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)((Ci-Cio)alkyl)2, -Si(aryl)2((Ci-Ci0)alkyl), -P(O)((Ci-Ci0)alkyl)2, - P(S)((Ci-Cio)alkyl)2eller -S(0)OC6H4-p-CH3.
I en annen utførelsesform er R3-Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2, - Si(aryl)2(Ci-Cio)alkyl.
I en annen utførelsesform er R3-Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en annen utførelsesform er R3-Si(CH3)2(C(CH3)3).
I en annen utførelsesform er R3-CH3.
I en annen utførelsesform beskrives en sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel R1SR2, triklorisocyanursyre og en forbindelse med formel (Ia).
I en annen utførelsesform innbefatter sammensetningene som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller (Ia) som kan oppnås ved å kombinere en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, ytterligere en base. Ikke-begrensende eksempler på baser inkluderer de som er beskrevet tidligere for karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en annen utførelsesform innbefatter sammensetningene som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller (Ia) som kan oppnås ved å kombinere en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre, ytterligere et organisk løsemiddel. Ikke-begrensende eksempler på organiske løsemidler inkluderer de som er beskrevet tidligere for karbonyldanningsfremgangsmåten.
De relative molare mengdene av forbindelsen med formel (I) eller (Ia), forbindelser med formel R1SR2, triklorisocyanursyre, basen hvis til stede, og det organiske løsemiddelet hvis til stede, er de som er beskrevet ovenfor for morfinondanningsfremgangsmåten.
Slik det er angitt ovenfor angår foreliggende oppfinnelse også fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (HI).
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IO), som innbefatter: (a) omsette en forbindelse med formel (I) under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IT); og (b) omsette forbindelsen med formel (TI) med en første base og et acyleringsmiddel med formel R4C(0)OC(0)R4eller R4C(0)X under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel (III), hvori
Ri og R2er hver uavhengig -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller - fenyl;
R3er en beskyttende gruppe;
R4er-(Ci-Cio)alkyl; og
X er-Cl,-Br eller-I.
Trinnet med å omsette en forbindelse med formel (I) under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (II) ("morfinondanningstrinnet") kan utføres ved fremgangsmåte beskrevet tidligere for morfinondanningsfremgangsmåten.
I en utførelsesform blir morfinondanningstrinnet utført under nærvær av en base ("andre base") som beskrevet tidligere når morfinondanningsfremgangsmåten utføres under nærvær av en base. Ikke-begrensende eksempler på anvendelige andre baser inkluderer de basene som er beskrevet tidligere i karbonyldanningsfremgangsmåten. Den andre basen, når anvendt i morfinondanningstrinnet, kan være lik eller forskjellig fra den første basen. I en utførelsesform er den første basen og den andre base, når anvendt, like.
I en utførelsesform er den andre basen når den anvendes i morfinondanningstrinnet trietylamin eller para-N,N-dimetylaminopyridin.
I en annen utførelsesform er den andre basen, når den anvendes i morfinondanningstrinnet, trietylamin.
I en utførelsesform varierer mengden av den andre basen når den anvendes i morfinondanningstrinnet fra ca. 1,0 til ca. 15,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; i en annen utførelsesform varierer mengden av den andre basen, når den anvendes i morfinondanningstrinnet, fra ca. 2,0 til ca. 10,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset; og en annen utførelsesform, varierer mengden av den andre basen, når den anvendes i morfinondanningstrinnet, fra ca. 2,0 til ca. 7,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av det klorinneholdende reagenset.
Trinnet med å omsette forbindelsen med formel (TI) med en første base og et acyleringsmiddel med formel R4C(0)OC(0)R4eller R4C(0)X under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel (HI)
("morfinondenolkarboksylatdanningstrinnet") kan utføres ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse av en forbindelse med formel (TI), hvori R3er -(Ci-Cio)alkyl, -benzyl, -C(0)(Ci-Cio)alkyl, -C(O)O(C1-C10)alkyl, -Si((C1-C10)alkyl)3, -Si(aryl)((C1-C10)alkyl)2, -Si(aryl)2, -Si(aryl)2((C1-C10)alkyl), -P(O)((C1-C10)alkyl)2, -P(S)((C1-C10)alkyl)2eller-S(0)OC6H4-p-CH3.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse av en forbindelse med formel (TI), hvori R3er -CH3.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse av en forbindelse med formel (TI), hvori R3er-Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl).
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse av en forbindelse med formel (TI), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse av en forbindelse med formel (TI), hvori R3er -Si((CH3)2(C(CH3)3).
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse et acyleringsmiddel med formelen R4C(0)OC(0)R4.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse et acyleringsmiddel med formelen CH3C(0)OC(0)CH3.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse et acyleringsmiddel med formelen R4C(0)X.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse et acyleringsmiddel med formelen R4C(0)X, hvori X er -F, -Cl, -Br eller -I.
I en utførelsesform innbefatter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet anvendelse et acyleringsmiddel med formelen CH3C(0)C1.
Ikke-begrensende eksempler på den første basen anvendelig for morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet inkluderer de som er diskutert ovenfor for karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en utførelsesform er den første basen trialkylamin, para-N,N-dimetylpyridin eller et alkalimetallkarboksylat.
I en annen utførelsesform er den første basen trietylamin.
I en annen utførelsesform er den første basen para-N,N-dimetylpyridin.
Acyleringsmidler med formelen R4C(0)OC(0)R4eller R4C(0)X er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
I en utførelsesform varierer mengden acyleringsmiddel anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 1 til ca. 15 molar ekvivalent per molare ekvivalent av forbindelsen med formel (II); i en annen utførelsesform varierer mengden av acyleringsmiddel anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 1 til ca. 10 molar ekvivalent per molar ekvivalent av forbindelsen med formel (II); og i en annen utførelsesform varierer mengden av acyleringsmiddel anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 2 til ca. 7 molare ekvivalent per molar ekvivalent av forbindelsen med formel (IT).
I en utførelsesform varierer mengden av den første basen anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 1 til ca. 15 molar ekvivalent per molare ekvivalent av acyleringsmidlet; i en annen utførelsesform varierer mengden av den første basen anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 2 til ca. 7 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av acyleringsmidlet; og i en annen utførelsesform varierer mengden av den første basen anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet fra ca. 3 til ca. 6 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av acyleringsmidlet.
I en utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført under nærvær av et organisk løsemiddel. Ikke-begrensende eksempler på anvendelige organiske løsemidler for morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet inkluderer de som er diskutert ovenfor for karbonyldanningsfremgangsmåten.
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet, diklormetan, tetrahydrofuran, metyltetrahydrofuran, toluen eller en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform varierer mengden av organisk løsemiddel, når det anvendes i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet, fra ca. 1 vektdel opp til ca. 100 vektdeler basert på vekten av forbindelsen av formel (TI); i en annen utførelsesform varierer mengden av organisk løsemiddel, når anvendt i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet, fra ca. 5 vektdeler til ca. 50 vektdeler basert på vekten av forbindelser med formel (II); og i en annen utførelsesform varierer mengden av organisk løsemiddel, når anvendt i morfinondienonkarboksylatdanningstrinnet, fra ca. 10 vektdeler til ca. 25 vektdeler basert på vekten av forbindelsen med formel (IT).
I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet, når det anvendes i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet valgfritt. Fremgangsmåter for fremstilling av vannfrie organiske løsemidler som er beskrevet tidligere for
karbonyldanningsfremgangsmåten.
Morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utføres under betingelser som er tilstrekkelig for fremstilling av morfinondienolkarboksylatet. I en ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført til minst ca. 80 mol% av forbindelsen med formel (IT) har blitt omdannet til forbindelsen med formel (IO); i en annen ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført til minst ca. 95 mol% av forbindelsen med formel (II) har blitt omdannet til en forbindelse med formel (IO); og i en annen ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført i minst ca. 99 mol% av forbindelsen med formel (IT) har blitt omdannet til en forbindelse med formel (IO).
Fremskrittet i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet kan overvåkes ved anvendelse av vanlige analyseteknikker sammenlignbare med de som er beskrevet tidligere. Morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utføres i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IO). I en utførelsesform varierer i en tidsperiode tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (HI) fra ca. 1 time opp til 50 timer; i en annen utførelsesform varierer en tidsperiode tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IO) fra ca. 5 timer opp til ca. 30 timer; og i en annen utførelsesform varierer en tidsperiode tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (111) fra ca. 5 timer til ca. 25 timer.
I en utførelsesform varierer en temperatur tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (HI) fra ca. -78°C til ca. kokepunktet til det organiske løsemiddelet, hvis anvendt; i en annen utførelsesform varierer en temperatur tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IO) fra ca. -78°C til ca. 130°C; i en annen utførelsesform varierer i en temperatur tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (HI) fra ca. 0°C til ca. opp til 100°C; og i en annen utførelsesform varierer en temperatur tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IO) fra ca. 20°C til ca. 75°C.
Morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet kan utføres ved redusert trykk, atmosfæretrykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir
morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført ved atmosfæretrykk.
I en utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført under en inert atmosfære, slik som for eksempel N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe eller en hvilken som helst kombinasjon derav. I en annen utførelsesform blir
morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført under N2-atmosfære.
I morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet kan rekkefølgen av tilsetting av forbindelsen med formel (IT), acyleringsmiddel, førstebase og organisk løsemiddel, hvis til stede, variere.
I en ikke-begrensende utførelsesform blir morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført ved tilsetting av forbindelsen med formel (IT), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter et acyleringsmiddel og en første base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir
morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført ved tilsetting av en blanding som
innbefatter et acyleringsmiddel og en første base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en forbindelse med formel (TI), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir
morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet utført ved tilsetting av en første base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel (II), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av et acyleringsmiddel, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en annen ikke-begrensende utførelsesform blir
morfinondienolkarboskylatdanningstrinnet utført ved tilsetting av et acyleringsmiddel, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, til en blanding som innbefatter en forbindelse med formel (II), eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel, fulgt av tilsetting av en første base, eventuelt under nærvær av et organisk løsemiddel.
I en utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) fremstilt ved anvendelse av morfinondanningstrinnet, og blir ikke isolert før anvendelse i
morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet.
I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) ikke isolert etter morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet og acyleringsmidlet og den første basen tilsettes til forbindelsen med formel (IT), dvs. en "en kolbe" fremgangsmåte.
I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) ikke isolert etter morfinondanningstrinnet og acyleringsmidlet og den første basen tilsettes simultant til forbindelsen med formel (IT).
I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) ikke isolert etter morfinondanningstrinnet og acyleringsmidlet tilsettes først til forbindelsen med formel (II), fulgt av tilsetting av den første basen.
I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) ikke isolert etter morfinondanningstrinnet og den første basen tilsettes først til forbindelsen med formel (IT), fulgt av tilsetting av acyleringsmidlet.
I en annen utførelsesform innbefatter morfinondanningstrinnet ytterligere en andre base; forbindelse med formel (II) blir ikke isolert etter morfinondanningstrinnet og acyleringsmidlet tilsettes til forbindelsen med formel (IT) fulgt av tilsetting av den første basen.
I en annen utførelsesform innbefatter morfinondanningstrinnet ytterligere en andre base; forbindelse med formel (II) blir ikke isolert etter morfinondanningstrinnet; og acyleringsmidlet og den første basen tilsettes simultant til forbindelsen med formel (IT); hvori den andre basen og den første basen er lik.
I en utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) ikke isolert etter morfinondanningstrinnet og morfinondanningstrinnet innbefatter anvendelse av en første base og en andre base. Når morfinondanningstrinnet innbefatter anvendelse av en første base og en andre base kan den første basen og den andre basen være like eller forskjellige. I en utførelsesform er den første basen og den andre basen like. I en annen utførelsesform er den første basen og den andre basen begge trietylamin.
I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel (II) isolert før dens anvendelse i morfinondienolkarboksylatdanningstrinnet. Fremgangsmåter for å isolere forbindelsen med formel (IT) inkluderer de som er diskutert tidligere for ketonet eller aldehydene dannet i karbonyldanningsfremgangsmåten.
Hvis ønskelig kan forbindelsen med formel (IO) isoleres og renses ved fremgangsmåten sammenlignbar med de som er diskutert tidligere for isolering og rensing av ketoner og aldehyder dannet i karbonyldanningsfremgangsmåten og/eller fremgangsmåter beskrevet nedenfor.
I en utførelsesform innbefatter en fremgangsmåte for isolering av en forbindelse med formel (IO) å bringe forbindelsen med formel (IO) i kontakt med et organisk løsemiddel og vann.
For eksempel kan forbindelsen med formel (IO) isoleres ved å bringe en sammenblanding ("kontakttrinnet") som innbefatter forbindelsen med formel (IO) og et organisk løsemiddel med vann som eventuelt er surgjort. Når vannet som anvendes i kontakttrinnet ikke er surgjort, blir den organiske fasen samlet opp, vannfasen kan ytterligere bringes i kontakt med organisk løsemiddel og den resulterende to-fase blandingen kan eventuelt ytterligere behandles med en base slik som 25% vandig NaOH for å øke pH til vannfasen til området ca. 7,0 til ca. 9,0.
Når vannet som anvendes i kontakttrinnet er surgjort, blir vannfasen samlet opp, vannfasen blir brakt i kontakt med en organisk fase; den resulterende to-fase blandingen blir ytterligere behandlet med baser slik som 25% vandig NaOH for å øke pH i vannfasen til området ca. 7,0 til ca. 9,0 og den organiske fasen samles opp.
De kombinerte organiske fasene konsentreres til et residu under redusert trykk og det resulterende residuet kan ytterligere isoleres og renses ved fremgangsmåter sammenlignbare med de som er beskrevet tidligere slik som for eksempel destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi.
Ikke-begrensende eksempler på anvendelige organiske løsemidler for å bringe en forbindelse med formel (IO) i kontakt under nærvær av vann inkluderer vann-ikke-blandbare organiske løsemidler slik som rettkjedede og forgrenede, alifatiske (C4-Cio)hydrokarboner slik som butaner, pentaner, heksaner, heptaner, oktaner, nonaner, dekaner; sykliske, alifatiske (C4-C7)hydrokarboner slik som syklobutan, syklopentan, sykloheksan og sykloheptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen, hvor disse kan være substituert med en eller flere -halo eller -hydroksygrupper; (Ci-C3)hydrokarboner substituert med to eller flere -halogrupper slik som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid; dialkyletere slik som dietyleter, diisopropyleter, dibutyletere og metylbutyletere; etylacetat og en hvilken som helst blanding derav. I en utførelsesform er det organiske løsemiddelet diklormetan.
Forbindelser med formel (III) er anvendelige for fremstilling av morfinalkaloider slik som nalokson, naltrekson og oksykodon ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (se for eksempel US patentnr. 6 013 796 til Huang et al.).
Hvis ønskelig kan den R3-beskyttende gruppen i forbindelse med formel (HI) fjernes og erstattes med en gruppe slik som -H ("avbeskyttingstrinnet"). Typisk blir avbeskyttingstrinnet ikke utført før andre kjemiske prosesser som kan på en uheldig måte påvirkes av tilstedeværelsen av en hydroksylgruppe på benzylringen til morfinalkaloidet er ferdig. Fremgangsmåter for å fjerne spesifikke beskyttende grupper fra morfinalkaloider er for eksempel beskrevet i US patentnr. 4 472 253 til Schwartz (hvori R3er -alkyl); US patentnr. 5 112 975 til Wallace (hvori R3er -karbonat); og US patentnr. 6 008 355 til Huang et al. (hvor R3er -acyl); eller ved fremgangsmåter kjente i litteraturen for avbeskyttelse av fenoler (se for eksempel Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 143-170 (1991).
Det beskrives også nye forbindelser med formel (HI), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3, - Si(aryl)(Ci-Cio)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl; og R4er -(Ci-Cio)alkyl.
I en utførelsesform beskrives nye forbindelser med formel (IO), hvori R3er -Si((Ci-Cio)alkyl)3.
I en annen utførelsesform beskrives også nye forbindelser med formel (III), hvori R3er
-Si(CH3)2(C(CH3)3).
I en annen utførelsesform beskrives også nye forbindelser med formel (III), hvori R4er
-CH3.
Forbindelsene med formel (HI) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IT), hvori R3er-Si((Ci-Ci0)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Ci0)alkyl)2eller-Si(aryl)2(Ci-Cio)alkyl) med en første base og et acyleringsmiddel under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsene med formel (HI) som beskrevet ovenfor.
Følgende eksempler er fremsatt for å lette forståelsen av oppfinnelsen og skal ikke begrense oppfinnelsen beskrevet heri. Slike variasjoner av oppfinnelsen som inkluderer substitusjon av alle ekvivalenter nå kjent eller senere utviklet, som vil være innenfor fagmannens kunnskap og forandringer i formuleringer eller mindre forandringer i elementdesign, faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Syntese av 3-0-Bis(dimetyl-t-butyl)silylmorfin En løsning av dimetyl-t-butylsilylklorid (0,115 g, 0,76 mmol) i tetrahydrofuran (76 ml)
(Aldrich) ble i løpet av ca. 5 minutter tilsatt til en morfinbase (20,38 g, 71 mmol), imidazol (14,59 g, 214 mmol) og dimetylformamid ("DMF") (100 ml) ved 25°C under en N2-atmosfære. Den resulterende grønne løsningen ble rørt ved 25°C i 24 timer, og konsentrert under redusert trykk og ved 40°C. Den resulterende viskøse blandingen ble tilsatt til deinoisert vann (500 g) ved 25°C og det resulterende hvite presipitatet ble samlet opp ved filtrering. De faste stoffene ble løst i diklormetan (100 ml) og den resulterende organiske fasen ble samlet opp. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det
resulterende residuet ble rekrystallisert fra kokende heptan (75 ml) som ga 3-0-bis(dimetyl-t-butyl)silylmorfin som hvite krystaller. Utbytte: 13,60 g (34 mmol, 48%).
Eksempel 2: En-kolbe syntese av kodeinondienolacetat
Fremstilling av kodeinon: Triklorisocyanursyre (2,30 g, 3,8 mmol) ble tilsatt til en 100 ml rundkolbe utstyrt med destillasjonshode og innholdsstoffene i kolben ble avkjølt til - 30°C under N2-atmosfære. Vannfri diklormetan (15 ml) ble tilsatt til kolben og den resulterende suspensjonen ble rørt i 30 min ved -30°C. En løsning av kodein (2,97 g, 9,9 mol) i vannfri diklormetan (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min til suspensjonen og innholdsstoffene i kolben ble blandet i ca. 30 min ved -30°C. Den resulterende melkeaktige suspensjonen ble holdt ved -30°C og ren trietylamin (6,91 ml, 50 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av ca. 10 min. Den resulterende lyse brune suspensjonen ble varmet opp til 10°C i løpet av 2 timer hvorved omdanning av kodein til kodeinon var fullstendig.
Fremstilling av kodeinondienolacetat: Den brune suspensjonen ovenfor ble varmet opp til romtemperatur og ren eddiksyreanhydrid (4,68 ml, 50 mmol) ble tilsatt. Innholdsstoffene i kolben ble varmet opp til ca. 50°C og ca. 90% av diklormetan ble fjernet ved destillasjon. Den resulterende slurrien ble avkjølt til ca. 25°C og blandet i 17 timer ved 25°C, hvorved omdanning av kodein til kodeinondienolacetat var fullstendig.
Diklormetan (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblåndingen og blandingen ble avkjølt til 0°C. En løsning av 3 ml 88% (vekt/vekt) maursyre i 20 ml ved ca. 0°C ble tilsatt til den avkjølte blandingen og to-fase blandingen ble rørt i 5 min ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med en løsning 1 ml 88% (vekt/vekt) maursyre i 20 ml vann. Vannsjiktene ble kombinert og avkjølt til ca. 0°C. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og deretter ble 25% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksid tilsatt til pH i vannfasen var 8,75. Vannsjiktet ble samlet opp og ekstrahert med diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentret runder redusert trykk ved 30°C. Det resulterende oljeaktige residuet ble ytterligere tørket ved 40 Torr ved 30°C som gir kodeinondienolacetat som et lysebrunt faststoff. Utbytte: 2,82 g (83 mmol; 84%).
Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset i omfang av de spesifikke utførelsesformene beskrevet i eksemplene som er tiltenkt som illustrasjon av noen aspekter av oppfinnelsen og eventuelle utførelsesformer som er funksjonelt ekvivalente er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Helt klart vil forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til de som er vist og beskrevet heri være nærliggende for fagmannen og er tiltenkt å falle innenfor omfanget av vedlagte krav.
Claims (20)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II):
karakterisert vedat den innbefatter å omsetting av en forbindelse med formel (I):
under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel ( IT), hvori: Ri og R2hver uavhengig er -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller -fenyl; og R3er en beskyttende gruppe.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen med formel ( T) er en forbindelse med formel (Ia):
og forbindelse med formel (TI) er en forbindelse med formel (Ila):
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter anvendelse av en base.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat basen er et organisk amin og foretrukket er trietylamin, diisopropyl etyl amin, pyridin, dimetylpyridin eller dimetylaminopyridin, og mer foretrukket trietylamin.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat mengden base varierer fra ca. 1,0 til ca. 15,0, fra ca. 2,0 til ca. 10,0 og fra ca. 2,5 til ca.
7,0 molare ekvivalenter per molar ekvivalent av triklorisocyanursyre.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IO):
karakterisert vedat den innbefatter: (a) å omsette en forbindelse med formel (I):
under nærvær av en forbindelse med formel R1SR2og triklorisocyanursyre under betingelser tilstrekkelig til å fremstille en forbindelse med formel (IT): (b) å omsette forbindelsen med formel (IT) med en første base og et acyleringsmiddel med formel R4C(0)OC(0)R4eller R4C(0)X under betingelser tilstrekkelig til å fremstille forbindelsen med formel (IO), hvori: Ri og R2hver uavhengig er -(Ci-C2o)alkyl, -(C3-C8)sykloalkyl eller - fenyl; R3er en beskyttende gruppe; R4er-(Ci-Cio)alkyl; og X er-Cl,-Br eller-I.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6,karakterisertved atR3 er-(Ci-Cio)alkyl,-benzyl,-C(0)(Ci-Cio)alkyl,-C(0)0(Ci-Cio)alkyl),-Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)((Ci-Cio)alkyl)2, -Si(aryl)2((Ci-Cio)alkyl), -P(0)((Ci-Cio)alkyl)2, -P(S)((Ci-Ci0)alkyl)2eller-S(0)OC6H4-/?-CH3, og foretrukket er R3: (a) -CH3; eller (b) -Si((Ci-Cio)alkyl)3, -Si(aryl)(Ci-Ci0)alkyl)2eller -Si(aryl)2(Ci-Ci0)alkyl), og foretrukket er R3-Si((Ci-Cio)alkyl)3og mer foretrukket er R3-Si(CH3)2(C(CH3)3).
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6,karakterisertv e d at mengden forbindelse med formel (I) varierer fra ca. 1,0 til ca. 9,0, fra ca.
2,0 til ca. 5,0 eller fra ca. 2.0 til ca. 4,0 ekvivalenter per molare ekvivalent av triklorisocyanursyre.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6,karakterisertved at Ri er -CH3og R2er -(Ci-C2o)alkyl og foretrukket er Ri er -CH3og R2er - (Ci2)alkyl.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6,karakterisertved at mengden av forbindelse med formel RiSR2varierer fra ca. 1,0 til ca. 9,0, fra ca. 2,0 til ca. 5,0 eller fra ca. 2,5 til ca. 3,5 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av triklorisocyanursyre.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat trinn (a) ytterligere innbefatter anvendelse av en andre base.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat den andre basen er et organisk amin og et foretrukket trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylpyridin eller dimetylaminopyridin, og mer foretrukket trietylamin.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat mengden av den andre basen varierer fra ca. 1,0 til ca. 15,0, fra ca. 2,0 til ca. 10,0 eller fra ca. 2,5 til ca. 7,0 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av triklorisocyanursyre.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat den første basen er et organisk amin, og er foretrukket trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylpyridin eller dimetylaminopyridin og mest foretrukket trietylamin.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat acyleringsmidlet er (a) R4C(0)OC(0)R4, og foretrukket er -CH3(C(0)OC(0)CH3; og (b) R4C(0)X, og foretrukket er CH3C(0)X og mer foretrukket er CH3C(0)C1.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat mengden av den første basen varierer fra ca. 1 til ca. 10, fra ca. 2 til ca. 7 eller fra ca. 3 til ca. 6 molare ekvivalenter per molare ekvivalent av acyleringsmidlet.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat mengden av acyleringsmidlet varierer fra ca. 1 til ca. 15, fra ca. 1 til ca. 10 eller fra ca. 2 til ca. 7 molar ekvivalent per molar ekvivalent av forbindelsen med formel ( IT).
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat den første basen og den andre basen er like.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat i) trinn (a) ytterligere innbefatter isolering av forbindelsen med formel ( IT) før utføring av trinn (b); eller ii) trinn (b) utføres uten først å isolere forbindelsen med formel ( IT) fremstilt i trinn (a).
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat forbindelsen med formel ( T) er en forbindelse med formel (Ia):
forbindelse med formel ( IT) er en forbindelse med formel (Ila):
og forbindelsen med formel ( ISS) er en forbindelse med formel (Hia):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54271104P | 2004-02-06 | 2004-02-06 | |
| PCT/US2005/003390 WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20150276L NO20150276L (no) | 2006-10-31 |
| NO339083B1 true NO339083B1 (no) | 2016-11-14 |
Family
ID=34860329
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063989A NO20063989L (no) | 2004-02-06 | 2006-09-06 | Fremgangsmater for a produsere 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienol-karboksylater |
| NO20150276A NO339083B1 (no) | 2004-02-06 | 2015-03-02 | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063989A NO20063989L (no) | 2004-02-06 | 2006-09-06 | Fremgangsmater for a produsere 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienol-karboksylater |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8003793B2 (no) |
| EP (3) | EP1864987B1 (no) |
| JP (1) | JP4963968B2 (no) |
| KR (4) | KR20070108956A (no) |
| CN (1) | CN1918168B (no) |
| AP (1) | AP2006003716A0 (no) |
| AT (2) | ATE451374T1 (no) |
| AU (1) | AU2005212258B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0506607B8 (no) |
| CA (2) | CA2808199C (no) |
| CR (1) | CR8590A (no) |
| CY (2) | CY1108506T1 (no) |
| DE (2) | DE602005018265D1 (no) |
| DK (2) | DK1864987T3 (no) |
| EA (2) | EA016062B1 (no) |
| EC (1) | ECSP066824A (no) |
| ES (2) | ES2338054T3 (no) |
| GE (1) | GEP20084454B (no) |
| HK (2) | HK1103071A1 (no) |
| HR (2) | HRP20080618T3 (no) |
| IL (2) | IL177281A (no) |
| MA (1) | MA28346A1 (no) |
| MX (1) | MXPA06008931A (no) |
| NO (2) | NO20063989L (no) |
| NZ (2) | NZ548786A (no) |
| PL (2) | PL1864987T3 (no) |
| PT (2) | PT1711502E (no) |
| RS (2) | RS50663B (no) |
| SG (1) | SG150500A1 (no) |
| SI (2) | SI1864987T1 (no) |
| TN (1) | TNSN06248A1 (no) |
| UA (2) | UA88646C2 (no) |
| WO (1) | WO2005077957A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200606252B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06008931A (es) | 2004-02-06 | 2007-01-26 | Euro Celtique Sa | Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos. |
| RU2009112685A (ru) * | 2006-09-20 | 2010-10-27 | Маллинкродт Инк. (Us) | Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений |
| US9040726B2 (en) * | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| NZ580536A (en) * | 2007-03-06 | 2010-11-26 | Mallinckrodt Inc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| EP2285780B1 (en) | 2008-05-27 | 2015-08-26 | Mallinckrodt LLC | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
| EP2331508B1 (en) * | 2008-09-03 | 2014-11-12 | Mallinckrodt LLC | Substituted berbines and processes for their synthesis |
| MX344846B (es) | 2010-05-10 | 2017-01-10 | Euro-Celtique S A * | Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales. |
| KR101858797B1 (ko) | 2010-05-10 | 2018-05-16 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 |
| KR20130030261A (ko) | 2010-05-10 | 2013-03-26 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조 |
| EA030310B1 (ru) | 2013-11-13 | 2018-07-31 | Эро-Селтик С.А. | Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника |
| EP3357898B1 (en) | 2015-09-30 | 2020-11-25 | FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation | Method for producing organic compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2654756A (en) | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| DE902257C (de) | 1951-07-17 | 1954-01-21 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons |
| GB1495271A (en) * | 1974-04-10 | 1977-12-14 | Macfarlan Smith Ltd | Dehydrohalogenation of codeinone derivatives |
| US4472253A (en) * | 1981-08-17 | 1984-09-18 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative |
| US5112975A (en) * | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
| SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
| GB9116909D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| US5821374A (en) * | 1995-11-21 | 1998-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the oxidation of alcohols |
| GB9713703D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
| US6596877B2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-07-22 | Novartis Ag | Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols |
| MXPA06008931A (es) | 2004-02-06 | 2007-01-26 | Euro Celtique Sa | Metodos para elaborar morfinonas 3-o protegidas y carboxilatos de dienol morfinona 3-o protegidos. |
-
2005
- 2005-02-04 MX MXPA06008931A patent/MXPA06008931A/es active IP Right Grant
- 2005-02-04 GE GEAP20059608A patent/GEP20084454B/en unknown
- 2005-02-04 EA EA200801811A patent/EA016062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 PL PL07014411T patent/PL1864987T3/pl unknown
- 2005-02-04 JP JP2006552236A patent/JP4963968B2/ja active Active
- 2005-02-04 DE DE602005018265T patent/DE602005018265D1/de active Active
- 2005-02-04 AT AT07014411T patent/ATE451374T1/de active
- 2005-02-04 RS RSP-2008/0553A patent/RS50663B/sr unknown
- 2005-02-04 DK DK07014411.8T patent/DK1864987T3/da active
- 2005-02-04 EA EA200601394A patent/EA012905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 UA UAA200704105A patent/UA88646C2/uk unknown
- 2005-02-04 NZ NZ548786A patent/NZ548786A/en unknown
- 2005-02-04 PL PL05712726T patent/PL1711502T3/pl unknown
- 2005-02-04 AU AU2005212258A patent/AU2005212258B2/en active Active
- 2005-02-04 KR KR1020077025207A patent/KR20070108956A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-04 EP EP07014411A patent/EP1864987B1/en active Active
- 2005-02-04 EP EP09015220A patent/EP2194059A3/en not_active Withdrawn
- 2005-02-04 DK DK05712726T patent/DK1711502T3/da active
- 2005-02-04 NZ NZ565355A patent/NZ565355A/en unknown
- 2005-02-04 SG SG200900838-4A patent/SG150500A1/en unknown
- 2005-02-04 RS RSP-2010/0064A patent/RS51317B/sr unknown
- 2005-02-04 CN CN2005800040830A patent/CN1918168B/zh active Active
- 2005-02-04 KR KR1020077025206A patent/KR100921695B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 WO PCT/US2005/003390 patent/WO2005077957A2/en active Application Filing
- 2005-02-04 AP AP2006003716A patent/AP2006003716A0/xx unknown
- 2005-02-04 AT AT05712726T patent/ATE406372T1/de active
- 2005-02-04 CA CA2808199A patent/CA2808199C/en active Active
- 2005-02-04 PT PT05712726T patent/PT1711502E/pt unknown
- 2005-02-04 KR KR1020097016500A patent/KR101011460B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 SI SI200530925T patent/SI1864987T1/sl unknown
- 2005-02-04 ES ES07014411T patent/ES2338054T3/es active Active
- 2005-02-04 EP EP05712726A patent/EP1711502B1/en active Active
- 2005-02-04 SI SI200530468T patent/SI1711502T1/sl unknown
- 2005-02-04 BR BRPI0506607A patent/BRPI0506607B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-04 CA CA2555215A patent/CA2555215C/en active Active
- 2005-02-04 US US10/588,637 patent/US8003793B2/en active Active
- 2005-02-04 DE DE602005009321T patent/DE602005009321D1/de active Active
- 2005-02-04 ES ES05712726T patent/ES2313299T3/es active Active
- 2005-02-04 PT PT07014411T patent/PT1864987E/pt unknown
- 2005-04-02 UA UAA200609622A patent/UA87833C2/uk unknown
-
2006
- 2006-07-28 ZA ZA200606252A patent/ZA200606252B/en unknown
- 2006-08-03 IL IL177281A patent/IL177281A/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 MA MA29240A patent/MA28346A1/fr unknown
- 2006-08-04 TN TNP2006000248A patent/TNSN06248A1/fr unknown
- 2006-09-01 CR CR8590A patent/CR8590A/es unknown
- 2006-09-05 EC EC2006006824A patent/ECSP066824A/es unknown
- 2006-09-05 KR KR1020067018113A patent/KR100921696B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-06 NO NO20063989A patent/NO20063989L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-18 HK HK07104100.2A patent/HK1103071A1/xx unknown
- 2007-04-18 HK HK08106459.3A patent/HK1119160A1/xx unknown
-
2008
- 2008-11-12 CY CY20081101295T patent/CY1108506T1/el unknown
- 2008-11-26 HR HR20080618T patent/HRP20080618T3/xx unknown
-
2010
- 2010-02-25 CY CY20101100178T patent/CY1109838T1/el unknown
- 2010-03-05 HR HR20100123T patent/HRP20100123T1/hr unknown
- 2010-05-06 IL IL205596A patent/IL205596A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-22 US US13/189,228 patent/US8198444B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,227 patent/US8685996B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-24 US US14/188,430 patent/US8975257B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-02 NO NO20150276A patent/NO339083B1/no unknown
- 2015-03-03 US US14/637,129 patent/US9670218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-04 US US15/587,118 patent/US20170233400A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| COREY ET AL.: "New and highly effective method for the oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds" J. AMER. CHEM. SOC., vol. 94, no. 21, 1972, pages 7586-7587 , Dated: 01.01.0001 * |
| SHIN-ICHI OHSUGI et al. "New odorless method for the Corey-Kim and Swern oxidations utilizing dodecyl methyl sulfide (Dod-S-Me)" TETRAHEDRON, vol. 59, 2003, page 8393-8398. , Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339083B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-O-beskyttede morfinoner og 3-O-beskyttede morfinondienolkarboksylater | |
| AU2008201587B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates |