CN1918168B - 制备3-o-保护吗啡酮和3-o-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法 - Google Patents
制备3-o-保护吗啡酮和3-o-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1918168B CN1918168B CN2005800040830A CN200580004083A CN1918168B CN 1918168 B CN1918168 B CN 1918168B CN 2005800040830 A CN2005800040830 A CN 2005800040830A CN 200580004083 A CN200580004083 A CN 200580004083A CN 1918168 B CN1918168 B CN 1918168B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- alkali
- molar equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 204
- -1 morphinone dienol carboxylates Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 118
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 56
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 21
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 122
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 80
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 72
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 42
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 40
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 6
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- MSFGZHUJTJBYFA-UHFFFAOYSA-M sodium dichloroisocyanurate Chemical compound [Na+].ClN1C(=O)[N-]C(=O)N(Cl)C1=O MSFGZHUJTJBYFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 0 CC(C1)[C@](C(C2(C3)c4c5OC22)C=CC2O)C13c4ccc5O* Chemical compound CC(C1)[C@](C(C2(C3)c4c5OC22)C=CC2O)C13c4ccc5O* 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 3
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C=N1 MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1C VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005675 Corey-Kim oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMDHGHSHYLTKW-KOFBORESSA-N [SiH3]OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O Chemical class [SiH3]OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O XRMDHGHSHYLTKW-KOFBORESSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C([O-])=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 2-Hexanol Natural products CCCC[C@H](C)O QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-M 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC([O-])=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhexan-2-ol Chemical compound CCCC(C)C(C)O IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGQLHZIYFQUIR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclohexene Chemical compound ClC1CCCC=C1 LNGQLHZIYFQUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUBXUKRWLMPIO-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexan-2-ol Chemical compound CCC(C)CC(C)O KZUBXUKRWLMPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVJGWXFXGJSIU-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)CCC(C)O ZDVJGWXFXGJSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYHVODJKXKGA-GPLBXWCQSA-N C1=CC(O)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)C=C[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5.C5=CC(O)=C1C=3[C@@]42[C@@H](O1)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC53)N(C)CC2 Chemical compound C1=CC(O)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)C=C[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5.C5=CC(O)=C1C=3[C@@]42[C@@H](O1)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC53)N(C)CC2 SBVYHVODJKXKGA-GPLBXWCQSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical group OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N icosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical group CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
公开了制备醛和酮的方法,包括使相应的伯醇或仲醇在三氯异氰脲酸、式R1SR2化合物和碱的存在下反应。在一个实施方案中,所述醇是式(I)化合物,其中R3是保护基。还公开了制备3-O-保护吗啡二烯醇羧酸酯的方法,包括使式(I)化合物在含氯化合物和式R1SR2化合物的存在下氧化,和使氧化步骤的产物与酰化剂反应。
Description
1.技术领域
本发明涉及制备3-O-保护吗啡酮(morphinone)和3-O-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法。本发明还涉及分别由相应的伯醇和仲醇制备醛和酮的方法。
2.背景技术
吗啡和吗啡的结构类似物(“吗啡生物碱”)如可待因、二氢可待因酮、氢吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮用于止痛的处方药。其他吗啡类似物例如蒂巴因是制备止痛的吗啡生物碱的有用原料。但是,蒂巴因仅仅是在罂粟属植物的种子中发现的吗啡生物碱的少数组分,并且制备蒂巴因的合成方法成本较高(参见Chiu等人的美国专利6,262,266 B1)。
吗啡酮二烯醇醋酸酯的3-O-甲基衍生物可待因酮二烯醇醋酸酯是可用于制备止痛和对抗性吗啡生物碱如纳洛酮、纳曲酮和羟考酮的吗啡生物碱(参见例如Huang等人的美国专利6,013,796)。可待因酮二烯醇醋酸酯可以通过将可待因氧化成可待因酮并随后酰化来制备(参见例如Huang等人的美国专利6,013,796)。
其他3-O-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯是已知的并且通常通过氧化相应的3-O-保护吗啡并随后酰化来制备。这些3-O-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯中有许多已经用于制备其他有用的吗啡生物碱。
下列段落涉及通过氧化相应的3-O-保护吗啡来制备3-O-保护吗啡酮的已知方法。
可待因是3-O-甲基吗啡且可待因酮是3-O-甲基吗啡酮。
Homeyer等人的美国专利2,654,75描述了可待因与三叔丁氧基铝和甲氧基环己酮在甲苯中反应以形成可待因酮,其中所报道的可待因酮产率小于50%。
Ninan et al.,Tetrahedron 48:6709-6716(1992)描述了25℃下3-O-二甲基叔丁基甲硅烷基吗啡与二氧化锰在氯仿中反应以形成3-O-二甲基叔丁基甲硅烷基吗啡酮。
Ninan等人的文章还描述了在非特定温度下3-O-二甲基叔丁基甲硅烷基吗啡与四丙基过钌酸铵和N-甲基吗啉-N-氧化物在二氯甲烷中反应以形成3-O-二甲基叔丁基甲硅烷基吗啡酮,产率约86%。
Huang等人的美国专利6,013,796描述了-78℃下3-O-乙酰吗啡与由二甲基亚砜(“DMSO”)和草酰氯形成的复合物在碱的存在下反应(Swern氧化法)来提供相应的3-乙酰吗啡酮,产率为73%。美国专利6,013,796还描述了使3-O-苄基吗啡在相似的条件下反应以提供3-O-苄基吗啡酮,产率为65%。然而,所述方法需要至少2.5摩尔当量DMSO/摩尔吗啡,并且产生有恶臭的二甲硫副产物。
尽管已经有了这些所述方法,但是仍然需要改进的制备3-O-保护吗啡酮的方法。
上述Swern氧化法已经成为大量研究的焦点,因为它避免使用侵蚀性的无机氧化剂如MnO2,并且通常可用于分别将伯醇和仲醇氧化成醛和酮。例如,De Luca et al.,J.Org.Chem.66:7907-7909(2001)描述了-30℃下在三乙胺的存在下使伯醇或仲醇与由DMSO和三氯氰脲酸(“TCCA”)形成的配合物在四氢呋喃(“THF”)中反应以分别提供相应的醛和酮。但是,有恶臭的二甲硫作为反应的副产物形成。因此,已经花费了大量努力来改进Swern氧化法或开发更有吸引力的替代方法。
下列段落涉及Swern氧化法的已知改进方法和替代方法。
Nishide et al.,Tetrahedron.Lett.43:5177-5179(2002)描述了利用十二烷基甲基亚砜作为亚砜反应物的低气味Swern氧化法。
Harris et al.,J.Org.Chem.63:2407-2409(1998)描述了利用聚合物结合6-(甲基亚磺酰基)己酸作为亚砜反应物的低气味Swern氧化法,并且所述亚砜反应物可以通过硫化物副产物与NaIO4的反应产生。
Swern反应的替代方法描述在Corey et al.,J.Am.Chem.Soc.94:7586-7587(1972)中,其中使伯醇或仲醇与由二甲硫和N-氯代琥珀酰胺(“NCS”)形成的复合物或Cl2在-25 ℃在碱的存在下反应(“Corey-Kim氧化”)以分别形成相应的醛和酮。然而,Corey的文章公开的是2-环己烯醇反应形成氯代环己烯而不是2-环己烯酮。此外,所述方法使用有恶臭的二甲硫试剂。
Ohsugi et al.,Tetrahedron 59:8393-8398(1992)描述了低气味的Corey-Kim氧化法,其中使伯醇或仲醇在三乙胺的存在下在-40℃与CH3S(C12H25)和NCS反应,但是所述方法使用至少3倍过量的硫化物和NCS/摩尔醇。
尽管已经有了这些所述方法,但是仍然需要改进的将伯醇或仲醇分别氧化成相应的醛或酮的方法。
本申请第2部分所引用的任何文献都不是承认所述文献是本申请的现有技术。
3.发明内容
本发明涉及分别由相应的伯醇或仲醇形成醛或酮的方法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备酮的方法,包括使仲醇在式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的存在下,在足以制备酮的条件下反应,其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基。
在另一实施方案中,本发明涉及制备醛的方法,包括使伯醇在式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的存在下,在足以制备醛的条件下反应,其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基。
本发明还涉及制备3-O-保护吗啡酮的方法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备式(II)化合物的方法:
包括使式(I)化合物:
在式R1SR2化合物和含氯试剂的存在下,在足以制备式(II)化合物的条件下反应,
其中:
R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;和
R3是保护基。
本发明还涉及制备吗啡酮的3-O-保护二烯醇羧酸酯衍生物的方法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备式(III)化合物的方法:
包括:
(a)使式(I)化合物:
在式R1SR2化合物和含氯试剂的存在下,在足以制备包含式(II)化合物的混合物的条件下反应:
和
(b)使式(II)化合物在足以制备式(III)化合物的条件下与第一碱和具有式R4C(O)OC(O)R4或R4C(O)X的酰化剂反应,其中:
R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;
R3是保护基;和
R4是-(C1-C10)烷基;和
X是-Cl、-Br或-I。
本发明还涉及可用于将伯醇或仲醇分别氧化成醛或酮的新组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的组合物,其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基或-(C3-C8)环烷基或苯基。
本发明还涉及吗啡酮的新型3-O-包含二烯醇羧酸酯衍生物。
在一个实施方案中,本发明涉及式(III)化合物,其中:
R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基);和
R4是-(C1-C10)烷基。
更全面地理解本发明可以参照下列详细说明和示例性的实施例,其示出了本发明的非限制性实施方案。
4.具体实施方式
4.1定义
如本文所用,一般短语“3-O-保护吗啡”是指具有式(I)结构的化合物:
其中R3是保护基。
式(Ia)化合物具有结构:
其中R3是保护基。
如本文所用,一般短语“3-O-保护吗啡酮”是指具有式(II)结构的化合物:
其中R3是保护基。
式(IIa)化合物具有结构:
其中R3是保护基。
如本文所用,一般短语“3-O-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯”是指具有式(III)结构的化合物:
其中R3是保护基,且R4是-(C1-C10)烷基。
式(IIIa)化合物具有结构:
其中R3是保护基,且R4是-(C1-C10)烷基。
如本文所用,术语“卤基”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用,术语“-(C1-C10)烷基”是指具有1-10个碳原子的饱和直链或支链烃。代表性的饱和直链-(C1-C10)烷基是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的饱和支化-(C1-C10)烷基是异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用,术语“-(C1-C20)烷基”是指具有1-20个碳原子的饱和直链或支链烃。代表性的饱和直链-(C1-C20)烷基是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基。饱和支化-(C1-C20)烷基的非限制性实例是异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用,短语“保护基”是指除-H之外的可用于保护吗啡、吗啡酮和吗啡酮二烯醇羧酸酯的3-O-位免于发生所不希望的反应的基团。保护基可以根据需要在形成式(III)化合物后被-H或其他基团取代。
如本文所用,短语“无水的”在与有机溶剂相关联使用时,除非在本文中另外指明,是指水含量小于水和有机溶剂总量的约0.01wt%的有机溶剂。
如本文所用,短语“含氯试剂”在与形成吗啡酮的方法或形成吗啡酮的步骤相关联使用时,是指含有可用于促进由式(I)化合物形成式(II)化合物的反应性氯的化合物或复合物。
如本文所用,术语“离析”在与含有式(II)或(III)化合物的混合物相关联使用时,是指将式(II)或(III)化合物与所存在的有机溶剂和所存在的水分离。
4.2氧化伯醇或仲醇的方法
如上所述,本发明涉及将伯醇或仲醇分别氧化形成醛或酮的方法(“羰基形成法”)。与已知方法相比,可以在与传统方法相比更温和的条件下和/或更高效地利用试剂来实施本发明氧化伯醇或仲醇的方法。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用低气味的氧化法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备酮的方法,包括使仲醇在式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的存在下,在足以制备酮的条件下反应,其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基。
可用仲醇的非限制性实例包括直链和支链烷基、烯基和炔基伯醇,包括2-丙醇、2-丁醇、2-戊醇、3-甲基丁-2-醇、2-己醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、3-己醇、2-甲基-3-戊醇、2-庚醇、3-甲基-2-己醇、4-甲基-2-己醇、5-甲基-2-己醇、3-乙基-2-戊醇、3,3-二甲基-2-戊醇、3,4-二甲基-2-戊醇、4,4-二甲基-2-戊醇、3-庚醇、2-甲基-3-庚醇、4-甲基-3-庚醇、5-甲基-3-庚醇、2,2-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-3-戊醇、2-乙基-3-戊醇、4-乙基-3-戊醇、4-庚醇等;环状仲醇如环己醇;式(I)或(Ia)化合物,其中R3是保护基;烷基芳基仲醇如1-苯基-1-乙醇、1-苯基-1-丙醇、1-苯基-1-丙醇等;二烷基仲醇如二苯基甲醇;低聚醇和聚醇如聚乙烯醇的低聚物和聚合物;等等。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是保护基。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用式(Ia)的仲醇。
当羰基形成法包括式(I)化合物时可用的保护基的非限制性实例包括-(C1-C10)烷基;苯甲基;酰基如-C(O)(C1-C10)烷基和-C(O)C6H5;碳酸酯基如-C(O)O(C1-C10)烷基);甲硅烷基如-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2和-Si(芳基)2((C1-C10)烷基);氧膦基如-P(O)(CH3)2;硫膦基如-P(S)(CH3)2;和芳基磺酸酯基如-S(O)OC6H4-p-CH3。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-(C1-C10)烷基、苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基)、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-CH3。
在另一实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)。
在另一实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,羰基形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在另一实施方案中,本发明涉及制备醛的方法,包括使伯醇在式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的存在下,在足以制备醛的条件下反应,其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基。
可用于羰基形成法的伯醇的非限制性实例包括但不限于直链和支链烷基、烯基和炔基伯醇如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-甲基丙醇、正戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基丁醇、正己醇、2-甲基戊醇、3-甲基戊醇、4-甲基戊醇、2,2-二甲基丁醇、2,3-二甲基丁醇、3,3-二甲基丁醇、2-乙基丁醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等。
在一个实施方案中,羰基形成法包括使用式R1SR2化合物,其中R1是甲基,R2是-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基。
在另一实施方案中,羰基形成法包括使用式R1SR2化合物,其中R1是-CH3,R2是-(C1-C20)烷基。
在另一实施方案中,羰基形成法包括使用式R1SR2化合物,其中R1是-CH3,R2是-(C12)烷基。
所述碱是有机碱或无机碱。可用于羰基形成法的有机碱的非限制性实例包括但不限于有机胺如三烷基胺如三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二乙基甲胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺等;芳基二烷基胺如二甲基苯基胺和二乙基苯基胺;吡啶和被一个或多个-(C1-C4)烷基取代的吡啶如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、3,4,5-三甲基吡啶等;被二烷基氨基取代的吡啶如对-N,N-二甲基氨基吡啶;弱酸的碱金属盐如锂、钠、钾、铷和铯的羧酸盐;及其任意组合。
可用于羰基形成法的无机碱的非限制性实例包括碱金属如锂、钠、钾、铷和铯的氢氧化物。
在一个实施方案中,所述碱是有机碱。在另一实施方案中,有机碱是有机胺。在另一实施方案中,有机胺是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或二甲基氨基吡啶。在另一实施方案中,有机胺是三乙胺。
在另一实施方案中,所述碱是无机碱。
式(I)和(Ia)化合物是可以商业购得的或可以通过4.3小节所述的方法制备。
三氯异氰脲酸可以从Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI得到。
式R1SR2化合物可从Lancaster Synthesis,Windham,NH购得,或者可以通过使式R1SH化合物与K2CO3和R2I在二甲基甲酰胺中反应来制备,如Ohsugi et al.,Tetrahedron 59:8393-8398(2003)中所述。
在一个实施方案中,羰基形成法中醇的用量为约1.0-约9.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中醇的用量为约2.0-约5.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中醇的用量为约2.0-约4.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸。
在一个实施方案中,羰基形成法中式R1SR2化合物的用量为约1.0-约9.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中式R1SR2化合物的用量为约2.0-约5.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中式R1SR2化合物的用量为约2.5-约3.5摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸。
在一个实施方案中,羰基形成法中碱的用量为约1.0-约15.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中碱的用量为约2.0-约10.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;在另一实施方案中,羰基形成法中碱的用量为约2.5-约7.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸。
在一个实施方案中,羰基形成法在有机溶剂的存在下实施。可用于羰基形成法的有机溶剂的非限制性实例包括但不限于芳香烃如苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、氯苯;(C1-C4)卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷;醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃;和乙酸乙酯。
在一个实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或其任意组合。
在另一实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂是或者包括二氯甲烷。
在另一实施方案中,有机溶剂是或者包括甲苯。
在一个实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约50重量份,基于式R1SR2化合物的重量。在另一实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约25重量份,基于式R1SR2化合物的重量。在另一实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约10重量份,基于式R1SR2化合物的重量。
在一个实施方案中,当用于羰基形成法中时,有机溶剂是无水的。无水有机溶剂是可以购得的,或者可以通过使有机溶剂与合适的脱水剂如分子筛;反应性金属如Li、Na或K及其混合物;金属氢化物如CaH或LiAlH4;以及金属和非金属氧化物如BaO、CaO和P2O5接触来获得(参见Amarego et al.,Purification of LaboratoryChemicals(4th ed.1996);和Gordan et al.,The Chemist’s Companion 445-447(1972))。有机溶剂中水的量可以通过例如Karl-Fisher滴定来测定(参见ASTME1064-00和ASTM E203-01)。
羰基形成法在足以制备醛或酮的条件下实施。在一个实施方案中,实施羰基形成法,直至至少约80摩尔%的醇被转化成醛或酮;在另一实施方案中,实施羰基形成法,直至至少约95摩尔%的醇被转化为醛或酮;在另一实施方案中,实施羰基形成法,直至至少约99摩尔%的醇被转化为醛或酮。
羰基形成法的进度可以利用传统的分析技术进行监控,所述分析技术包括但不限于薄层色谱(“TLC”)、高效液相色谱(“HPLC”)、气相色谱(“GC”)、气液色谱(“GLC”)、红外光谱(“IR”)和核磁共振谱(“NMR”)如1H或13C NMR。
通常,足以实施羰基形成法的时间为约0.25小时-约20小时;在另一实施方案中,足以实施羰基形成法的时间为约0.5小时-约10小时;在另一实施方案中,足以实施羰基形成法的时间为约1小时-约5小时。
通常,足以实施羰基形成法的温度为约-78℃至约130℃;在另一实施方案中,足以实施羰基形成法的温度为约-50℃至约50℃;在另一实施方案中,足以实施羰基形成法的温度为约-40℃至约50℃。
羰基形成法可以在减压、常压或高压下实施。在一个实施方案中,羰基形成法在常压下实施。
在另一实施方案中,羰基形成步骤在惰性气氛例如N2、He、Ne、Ar、Kr、Xe或其任意组合下实施。在一个实施方案中,羰基形成步骤在N2气氛下实施。
式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、伯醇或仲醇、碱和有机溶剂(如果有的话)的加入次序可以变化。实施例如下所示。
在一个非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的混合物中加入任选地存在有机溶剂的伯醇或仲醇来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的伯醇或仲醇中加入任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的混合物来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的混合物中加入任选地存在有机溶剂的碱,随后加入任选地存在有机溶剂的伯醇或仲醇来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的碱中加入任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的混合物,随后加入任选地存在有机溶剂的伯醇或仲醇来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的混合物中加入任选地存在有机溶剂的伯醇或仲醇,随后加入任选地存在有机溶剂的碱来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的混合物中加入任选地存在有机溶剂的式(I)化合物,随后加入任选地存在有机溶剂的碱来实施。
在另一非限制性实施方案中,羰基形成法通过向任选地存在有机溶剂的包含式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的混合物中加入任选地存在有机溶剂的碱,随后加入任选地存在有机溶剂的式(I)化合物来实施。
羰基形成法中形成的醛或酮可以通过本领域中已知的方法进行离析和纯化。例如,包含醛或酮的反应混合物可以通过分级蒸馏;二氧化硅、氧化铝或FLORISILTM色谱;和/或重结晶进行纯化。在包含醛或酮的反应混合物还包含有机溶剂的情况下,可以任选地除去所有或部分有机溶剂,通常通过在纯化之前蒸发来实现。
可用作色谱洗脱剂的有机溶剂的非限制性实例包括直链和支链脂肪族(C4-C10)烃如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷;脂肪族环(C4-C7)烃如环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷;芳烃如苯、甲苯和二甲苯;其中均可以被一个或多个卤基取代。
可用作色谱洗脱剂的有机溶剂的其他非限制性实例包括(C1-C4)卤代烃如氯代甲烷、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳;(C1-C10)脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等;二烷基醚如二乙醚、二异丙醚、二丁醚和甲基丁基醚;二芳基醚如二苯基醚;环状醚如四氢呋喃和二氧杂环己烷;甘醇二甲醚如乙二醇二甲基醚;乙酸乙酯;二甲基亚砜;N-甲基吡咯烷酮;六甲基磷酰胺;二甲基甲酰胺及其任意混合物。
在一个实施方案中,用作色谱洗脱剂的有机溶剂包括脂肪烃和醚。
本发明还涉及包含伯醇或仲醇、如本文所定义的式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸和碱的组合物。这些组合物可用于制备酮或醛,如上所述。
伯醇或仲醇、式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的非限制性实例包括羰基形成法中所述的那些。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是保护基。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是-(C1-C10)烷基、苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基)、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2(C1-C10)烷基。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸、碱和式(I)化合物的组合物,其中R3是-CH3。
在另一实施方案中,包含伯醇或仲醇、式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的组合物还可包含有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括上述羰基形成法中的那些。
伯醇或仲醇、式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的相对摩尔量和有机溶剂存在时其相对量是上述羰基形成法中的那些。
4.3制备吗啡酮的方法
在另一实施方案中,本发明涉及制备式(II)化合物的方法(“吗啡酮形成法”),包括使式(I)化合物在式R1SR2化合物和含氯试剂的存在下、在足以制备式(II)化合物的条件下反应,其中:
R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;和
R3是保护基。
在一个实施方案中,式(I)化合物是式(Ia)化合物,式(II)化合物是式(IIa)化合物。
在一个实施方案中,吗啡酮形成方法包括使用式(I)化合物,其中R3是-(C1-C10)烷基、苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基)、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法包括使用式(I)化合物,其中R3是-CH3。
可用于吗啡酮形成法的式R1SR2化合物的非限制性实例包括4.2小节中为羰基形成法描述的那些。在一个实施方案中,R1是-CH3,R2是-(C12)烷基。
可用于吗啡形成法中的含氯试剂的非限制性实例包括N-氯胺如三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯异氰脲酸的盐如二氯异氰脲酸钠、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲;Cl2;和次氯酸盐如次氯酸钙。
在一个实施方案中,吗啡酮形成法中所用的含氯试剂是三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯异氰脲酸钠、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、Cl2、次氯酸钙或其任意混合物。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法中所用的含氯试剂是三氯异氰脲酸。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法中所用的含氯试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法中所用的含氯试剂是Cl2。
式(I)化合物可以通过用于保护酚羟基的已知方法制备(参见例如Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991),其通过参考并入本文)。
其中R3是-(C1-C10)烷基的式(I)化合物可以购得,或者可以通过使吗啡与卤代(C1-C10)烷基在二甲氧基乙烷中并且在氟化四乙铵的存在下在20℃下反应来制得,如T.W.Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis 146(1991)和美国专利申请公开2003/0073848 A1中所述。
其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)的式(I)化合物可以通过使吗啡与Na金属或丁基锂反应并使所得配合物与ClSi((C1-C10)烷基)3、ClSi(芳基)((C1-C10)烷基)2或ClSi(芳基)2((C1-C10)烷基)反应来制备,如Ninan et al.,Tetrahedron 48:6709-6716(1992)和Scheinmann等人的美国专利6,046,313中为合成3-O-二甲基叔丁基甲硅烷基吗啡所述。作为替代方案,吗啡的3-O-甲硅烷基衍生物可以通过使吗啡与ClSi((C1-C10)烷基)3、ClSi(芳基)((C1-C10)烷基)2或ClSi(芳基)2((C1-C10)烷基)在极性有机溶剂中并在碱的存在下反应来制备,如5.1小节中为其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)的式(I)化合物所述。
其中R3是-C(O)(C1-C10)烷基的式(I)化合物可以通过使盐酸吗啡与式(C1-C10)C(O)OC(O)(C1-C10)化合物在碳酸氢钠水溶液中反应来制备,如Bundgaard等人的美国专利5,908,846中所述。
其中R3是-苯甲基的式(I)化合物可以通过使吗啡与苯甲基溴和NaOH在甲醇水溶液中在25℃下反应来制备,如Huang等人的美国专利6,013,796中所述。
其中R3是-C(O)O(C1-C10)烷基的式(I)化合物可以通过使吗啡与式ClC(O)O(C1-C10)烷基的化合物在氯仿中并在碳酸氢钠的存在下在回流条件下反应来制备,如Wallace的美国专利5,112,975中所述。
三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯异氰脲酸钠、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲和次氯酸钙可以从Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI得到。
当Cl2是含氯试剂时,Cl2可以为气体或溶液形式。气体形式的Cl2可以从Matheson,Montgomeryville,PA得到,并且可以加入到反应混合物中,例如通过将Cl2吹入混合物中而加入。Cl2加入的速率和量可以通过本领域中已知的方法进行控制,例如利用气流调节器和/或计量表。
溶液形式的Cl2可以通过使气体Cl2溶解在合适的有机溶剂中制备。Cl2在溶液中的浓度可以通过本领域中已知的分析方法测定。
不受理论的限制,申请人认为含氯试剂与式R1SR2化合物反应形成锍阳离子:
然后该锍化合物与伯醇或仲醇的羟基反应形成羰基。
在一个实施方案中,吗啡酮形成法中式(I)化合物的用量为约1.0-约9.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中式(I)化合物的用量为约2.0-约5.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中式(I)化合物的用量为约2.0-约4.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂。
在一个实施方案中,吗啡酮形成法中式R1SR2化合物的用量为约1.0-约9.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中式R1SR2化合物的用量为约2.0-约5.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中式R1SR2化合物的用量为约2.5-约3.5摩尔当量/摩尔当量含氯试剂。
在一个实施方案中,吗啡酮形成法中含氯试剂的用量为约1.0-约9.0摩尔当量/摩尔当量式(I)化合物;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中含氯试剂的用量为约2.0-约5.0/摩尔当量式(I)化合物;在另一实施方案中,吗啡酮形成法中含氯试剂的用量为约2.0-约4.0/摩尔当量式(I)化合物。
在某些实施方案中,吗啡酮形成法还可以包括使用碱。可用碱的非限制性实例包括4.2小节中为羰基形成法所描述的那些有机碱和无机碱。
在一个实施方案中,所述碱是有机碱。在一个实施方案中,所述有机碱是三乙胺或对N,N-二甲氨基吡啶。
在另一实施方案中,所述碱是无机碱。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时碱的量为约1.0-约15.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时碱的量为约2.0-约10.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时碱的量为约2.5-约7.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂。
在某些实施方案中,吗啡酮形成法还可以包括使用有机溶剂。可用有机溶剂的非限制性实例包括上文为羰基形成法所述的那些。在一个实施方案中,有机溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约50重量份,基于式(I)化合物的重量;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约25重量份,基于式(I)化合物的重量;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成法中时有机溶剂的存在量为从约0.1重量份直至约10重量份,基于式(I)化合物的重量。
在一个实施方案中,有机溶剂是无水的。制备无水溶剂的方法描述在4.2小节的羰基形成法中。
吗啡酮形成法在足以制备式(II)化合物的条件下实施。在一个非限制性实施方案中,实施吗啡酮形成法,直至至少约80摩尔%的式(I)化合物被转化成式(II)化合物;在另一非限制性实施方案中,实施吗啡酮形成法,直至至少约95摩尔%的式(I)化合物被转化成式(II)化合物;在另一非限制性实施方案中,实施吗啡酮形成法,直至至少约99摩尔%的式(I)化合物被转化成式(II)化合物。
吗啡酮形成法的进度可以利用类似于4.2小节中监控羰基形成法所述的那些传统分析技术进行监控。
通常,足以实施吗啡酮形成法的时间为约0.25小时-约50小时;在另一实施方案中,足以实施吗啡酮形成法的时间为约0.5小时-约25小时;在另一实施方案中,足以实施吗啡酮形成法的时间为约1小时-约10小时。
通常,足以实施吗啡酮形成法的温度为约-78℃至约130℃;在另一实施方案中,足以实施吗啡酮形成法的温度为约-50℃至约50℃;在另一实施方案中,足以实施吗啡酮形成法的温度为约-40℃至约50℃。
吗啡酮形成法可以在减压、常压或高压下实施。在一个实施方案中,吗啡酮形成法在常压下实施。
在另一实施方案中,吗啡酮形成法在惰性气氛例如N2、He、Ne、Ar、Kr、Xe或其任意组合下实施。在一个实施方案中,吗啡酮形成法在N2气氛下实施。
本发明还涉及包含式(I)化合物、式R1SR2化合物和含氯化合物的组合物;其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;R3是保护基。这些组合物可用于制备式(II)化合物。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式(I)化合物、式R1SR2化合物和含氯化合物的组合物;其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;R3是保护基;所述含氯试剂是三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯异氰脲酸钠、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、Cl2、次氯酸钙或其任意混合物。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式(I)化合物、式R1SR2化合物和含氯化合物的组合物;其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;R3是保护基;所述含氯试剂是三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺、Cl2或其任意混合物。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式(I)化合物、式R1SR2化合物和三氯异氰脲酸的组合物;其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;R3是保护基。
在一个实施方案中,本发明涉及包含如本文所限定的式R1SR2化合物、含氯化合物和式(I)化合物的组合物;其中R3是-(C1-C10)烷基、苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基)、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、含氯试剂和式(I)化合物的组合物;其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、含氯试剂和式(I)化合物的组合物;其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、含氯试剂和式(I)化合物的组合物;其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、含氯试剂和式(I)化合物的组合物;其中R3是-CH3。
在另一实施方案中,本发明涉及包含式R1SR2化合物、含氯试剂和式(Ia)化合物的组合物。
在另一实施方案中,包含式(I)或(Ia)化合物、式R1SR2化合物和含氯试剂的组合物还包含碱。碱的非限制性实例包括4.2小节羰基形成法中所述的那些。
在另一实施方案中,包含式(I)或(Ia)化合物、式R1SR2化合物和含氯试剂的组合物还包含有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括4.2小节羰基形成法中所述的那些。
式(I)或(Ia)化合物、式R1SR2化合物、含氯试剂、碱(如果有的话)和有机溶剂(如果有的话)的相对摩尔量是上文为吗啡酮形成法所述的那些。
4.4制备3-O-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法
如上所述,本发明还涉及制备式(III)化合物的方法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备式(III)化合物的方法,包括:
(a)使式(I)化合物在式R1SR2化合物和含氯试剂的存在下,在足以制备式(II)化合物的条件下反应;和
(b)使式(II)化合物在足以制备式(III)化合物的条件下与第一碱和具有式R4C(O)OC(O)R4或R4C(O)X的酰化剂反应,其中
R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或苯基;
R3是保护基;
R4是-(C1-C10)烷基;和
X是-Cl、-Br或-I。
使式(I)化合物在式R1SR2化合物和含氯试剂的存在下、在足以制备式(II)化合物的条件下反应的步骤(“吗啡酮形成步骤”)可以通过4.3小节吗啡酮形成法中所述的方法实施。
在一个实施方案中,吗啡酮形成步骤在碱(“第二碱”)的存在下实施,如4.3小节中当吗啡酮形成法在碱的存在下实施时所述。可用的第二碱的非限制性实例包括4.2小节羰基形成法中所述的那些碱。当用于吗啡酮形成步骤时,第二碱可以与第一碱相同或不同。在一个实施方案中,在使用时,第一碱和第二碱是相同的。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮形成步骤中时,第二碱是三乙胺或对-N,N-二甲氨基吡啶。
在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成步骤中时,第二碱是三乙胺。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮形成步骤中时,第二碱的量为约1.0-约15.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成步骤中时,第二种碱的量为约2.0-约10.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂;在另一实施方案中,当用于吗啡酮形成步骤中时,第二碱的量为约2.5-约7.0摩尔当量/摩尔当量含氯试剂。
使式(II)化合物在足以制备式(III)化合物的条件下与第一碱和具有式R4C(O)OC(O)R4或R4C(O)X的酰化剂反应的步骤(“吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤”)可以通过下述方法实施。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用式(II)化合物,其中R3是-(C1-C10)烷基、苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基)、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用式(II)化合物,其中R3是-CH3。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用式(II)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用式(II)化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用式(II)化合物,其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用具有式R4C(O)OC(O)R4的酰化剂。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用具有式CH3C(O)OC(O)CH3的酰化剂。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成法包括具有式R4C(O)X的酰化剂。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用具有式R4C(O)X的酰化剂,其中X是-F、-Cl、-Br或-I。
在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤包括使用具有式CH3C(O)Cl的酰化剂。
可用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤的第一碱的非限制性实例包括4.2小节羰基形成法中所述的那些。
在一个实施方案中,第一碱是三乙胺、对-N,N-二甲基吡啶或碱金属羧酸酯。
在另一实施方案中,第一碱是三乙胺。
在另一实施方案中,第一碱是对-N,N-二甲基吡啶。
具有式R4C(O)OC(O)R4或R4C(O)X的酰化剂是可以购得的或者可以通过已知方法制备。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中酰化剂的用量为约1-约15摩尔当量/摩尔当量式(II)化合物;在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中酰化剂的用量为约1-约10摩尔当量/摩尔当量式(II)化合物;在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中酰化剂的用量为约2-约7摩尔当量/摩尔当量式(II)化合物。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中第一碱的用量为约1-约15摩尔当量/摩尔当量酰化剂;在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中第一碱的用量为约2-约7摩尔当量/摩尔当量酰化剂;在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中第一碱的用量为约3-约6摩尔当量/摩尔当量酰化剂。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在存在有机溶剂的情况下实施。可用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤的有机溶剂的非限制性实例包括4.2小节羰基形成法中所述的那些。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中时,有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯或其任意混合物。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中时,有机溶剂的量为从约1重量份直至约100重量份,基于式(II)化合物的重量;在另一实施方案中,当用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中时,有机溶剂的量为从约5重量份直至约50重量份,基于式(II)化合物的重量;在另一实施方案中,当用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中时,有机溶剂的量为从约10重量份直至约25重量份,基于式(II)化合物的重量。
在一个实施方案中,当用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中时,有机溶剂是无水的。制备无水有机溶剂的方法描述在4.2小节羰基形成法中。
吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在足以制备吗啡酮二烯醇羧酸酯的条件下实施。在一个非限制性实施方案中,实施吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤,直至至少约80摩尔%式(II)化合物被转化成式(III)化合物;在另一非限制性实施方案中,实施吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤,直至至少约95摩尔%式(II)化合物被转化成式(III)化合物;在另一非限制性实施方案中,实施吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤,直至至少约99摩尔%式(II)化合物被转化成式(III)化合物。
吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤的进度可以利用类似于4.2小节中描述的那些传统分析技术进行监控。
吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在足以制备式(III)化合物的时间和温度下实施。在一个实施方案中,足以制备式(III)化合物的时间为从约1小时直至约50小时;在另一实施方案中,足以制备式(III)化合物的时间为从约5小时直至约30小时;在另一实施方案中,足以制备式(III)化合物的时间为从约5小时直至约25小时。
在一个实施方案中,足以制备式(III)化合物的温度为从约-78℃直至约有机溶剂的沸点,如果使用有机溶剂的话;在另一实施方案中,足以制备式(III)化合物的温度为从约-78℃直至约130℃;在另一实施方案中,足以制备式(III)化合物的温度为从约0℃直至约100℃;在另一实施方案中,足以制备式(III)化合物的温度为从约20℃直至约75℃。
吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤可以在减压、常压或高压下实施。在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在常压下实施。
在一个实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在惰性气氛例如N2、He、Ne、Ar、Kr、Xe或其任意组合下实施。在另一实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤在N2气氛下实施。
在吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中,式(II)化合物、酰化剂、第一碱和有机溶剂(如果存在的话)的加入次序可以变化。
在一个非限制性实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤通过向任选地存在有机溶剂的包含酰化剂和第一碱的混合物中加入任选地存在有机溶剂的式(II)化合物来实施。
在另一非限制性实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤通过向任选地存在有机溶剂的式(II)化合物中加入任选地存在有机溶剂的包含酰化剂和第一碱的混合物来实施。
在另一非限制性实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤通过向任选地存在有机溶剂的包含式(II)化合物的混合物中加入任选地存在有机溶剂的第一碱,随后加入任选地存在有机溶剂的酰化剂来实施。
在另一非限制性实施方案中,吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤通过向任选地存在有机溶剂的包含式(II)化合物的混合物中加入任选地存在有机溶剂的酰化剂,随后加入任选地存在有机溶剂的第一碱来实施。
在一个实施方案中,式(II)化合物利用吗啡酮形成步骤制备,并且在用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤中之前不分离。
在另一实施方案中,式(II)化合物在吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤之后不分离,并且将酰化剂和第一碱加入到式(II)化合物中,即“一釜”法。
在另一实施方案中,式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且将酰化剂和第一碱同时加入到式(II)化合物中。
在另一实施方案中,式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且将酰化剂首先加入到式(II)化合物中,然后加入第一碱。
在另一实施方案中,式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且将第一碱首先加入到式(II)化合物中,然后加入酰化剂。
在另一实施方案中,吗啡酮形成步骤还包括第二碱;式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且将酰化剂加入到式(II)化合物中,然后加入第一碱。
在另一实施方案中,吗啡酮形成步骤还包括第二碱;式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且将酰化剂和第一碱同时加入到式(II)化合物中;其中第二碱和第一碱是相同的。
在一个实施方案中,式(II)化合物在吗啡酮形成步骤之后不分离,并且吗啡酮形成步骤包括使用第一碱和第二碱。当吗啡酮形成步骤包括使用第一碱和第二碱时,第一碱和第二碱可以是相同的或不同的。在一个实施方案中,第一碱和第二碱是相同的,在另一实施方案中,第一碱和第二碱都是三乙胺。
在另一实施方案中,式(II)化合物在用于吗啡酮二烯醇羧酸酯形成步骤之前分离。用于分离式(II)化合物的方法包括4.2小节中为羰基形成法中形成的酮或醛所述的那些。
根据需要,式(III)化合物可以通过类似于4.2小节中为分离和纯化羰基形成法中形成的酮或醛所述的那些方法和/或通过下述方法进行分离和纯化。
在一个实施方案中,用于分离式(III)化合物的方法包括使式(III)化合物与有机溶剂和水接触。
例如,式(III)化合物可以通过使包含式(III)化合物和有机溶剂的混合物与任选酸化的水接触(“接触步骤”)来分离。当接触步骤中所用的水未被酸化时,收集有机相,水相可以进一步与有机溶剂接触,并且所得两相混合物可以任选地进一步用碱如25%的NaOH水溶液处理来将水相的pH提高到约7.0-约9.0的范围内。
当接触步骤中所用的水被酸化时,收集水相;使水相与有机溶剂接触,所得两相混合物进一步用碱如25%的NaOH水溶液处理来将水相的pH提高到约7.0-约9.0的范围内;并且收集有机相。
将合并的有机相在减压下浓缩成残余物,并且所得残余物可以通过类似于上文4.2小节中所述的那些方法例如蒸馏、结晶和/或色谱进一步分离和纯化。
可用于在水的存在下接触式(III)化合物的有机溶剂的非限制性实例包括与水不混溶的有机溶剂如直链和支链脂肪族(C4-C10)烃如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷;环脂族(C4-C7)烃如环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷;芳烃如苯、甲苯和二甲苯;其中均可以被一个或多个卤基或羟基取代;被两个或多个卤基取代的(C1-C3)烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳;二烷基醚如二乙醚、二异丙醚、二丁醚和甲基丁基醚;乙酸乙酯;及其任意混合物。在一个实施方案中,有机溶剂是二氯甲烷。
式(III)化合物可用于通过本领域已知的方法制备吗啡生物碱如纳洛酮、纳曲酮和羟考酮(参见例如Huang等人的美国专利6,013,796)。
根据需要,式(III)化合物的R3保护基可以除去,并且用基团如-H取代(“去保护步骤”)。通常,直至完成其他化学过程才实施去保护步骤,所述其他化学过程可能会受到在吗啡生物碱的苯甲基环上羟基的存在的不利影响。除去吗啡生物碱上的特定保护基团的方法描述在例如Schwartz的美国专利4,472,253(其中R3是烷基);Wallace的美国专利5,112,975(其中R3是碳酸酯基);和Huang等人的美国专利6,008,355(其中R3是酰基)中;或者利用本领域中已知用于对酚去保护的方法(参见例如Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991,各文献通过参考并入本文))。
如上所述,本发明还涉及式(III)的新型化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基);以及R4是-(C1-C10)烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及式(III)的新型化合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
在另一实施方案中,本发明还涉及式(III)的新化合物,其中R3是-Si(CH3)2(C(CH3)3)。
在另一实施方案中,本发明还涉及式(III)的新化合物,其中R4是-CH3。
式(III)的新化合物可以通过使式(II)化合物与第一碱和酰化剂在如上所述足以制备式(III)化合物的条件下反应来制备,其中式(II)化合物中的R3是-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)。
列出以下实施例来帮助理解本发明,但不限制本文中所描述的和所要求保护的发明。在本领域技术人员能力范围内的本发明的这些变化方案包括所有目前已知的或今后开发的等价方案的替代方案,以及配方的变化或实验设计的微小变化都落在本发明的范围内。
5.实施例
5.1实施例1:合成3-O-双(二甲基叔丁基)甲硅烷基吗啡
25℃下在N2气氛下将二甲基叔丁基甲硅烷基氯(0.115g,0.76mmol)在四氢呋喃(76mL)(Aldrich)中的溶液历时约5分钟加入到吗啡碱(20.38g,71mmol)、咪唑(14.59g;214mmol)和二甲基甲酰胺(“DMF”)(100ml)的溶液中。所得绿色溶液在25℃下搅拌24h并且在40℃下减压浓缩。在25℃下将所得粘稠混合物加入到去离子水(500g)中,并通过过滤收集所得白色沉淀。将固体溶解在二氯甲烷(100ml)中,收集所得有机相。用硫酸钠干燥有机相,过滤,并在40℃下减压浓缩滤液。将所得残余物从沸腾的庚烷(75ml)中重结晶,得到3-O-双(二甲基叔丁基)甲硅烷基吗啡白色晶体。产率:13.60g(34mmol,48%)。
5.2实施例2:可待因酮二烯醇醋酸酯的一釜合成
制备可待因酮:将三氯异氰脲酸(2.30g,3.8mmol)装入到装配有蒸馏头的100ml圆底烧瓶中,将烧瓶的内容物在N2气氛下冷却到-30℃。将无水二氯甲烷(15ml)装入到烧瓶中,在-30℃下搅拌所得悬浮液30分钟。历时约5分钟将可待因(2.97g,9.9mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中的溶液逐滴加入到悬浮液中,并在-30℃下将烧瓶中的内容物混合约30分钟。所得乳状悬浮液保持在-30℃,并且历时约10分钟逐滴加入纯净的三乙胺(6.91ml,50mmol)中。历时2h将所得浅棕色悬浮液温热至10℃,在该时间内完成可待因向可待因酮的转化。
制备可待因酮二烯醇醋酸酯:使上述棕色悬浮液温热至室温,并且加入纯净的乙酸酐(4.68ml,50mmol)。将烧瓶中的内容物温热至约50℃,并通过蒸馏除去约90%的二氯甲烷。使所得浆料冷却至约25℃,并在25℃下混合17h,在该时间内完成可待因酮向可待因酮二烯醇醋酸酯的转化。
将二氯甲烷(20ml)加入到反应混合物中,并将混合物冷却至0℃。将3ml的88%(w/w)甲酸在20ml水中的溶液在约0℃下加入到冷却的混合物中,并将两相混合物在0℃下搅动5分钟。收集所得有机相,并用1ml的88%(w/w)甲酸在20ml水中的溶液洗涤。将水层混合并冷却到约0℃。加入二氯甲烷(20ml),然后加入25%(w/w)氢氧化钠水溶液,直至水相的pH为8.75。收集水层,并用二氯甲烷(20ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤,并在在30℃下减压浓缩。在30℃、40托的压力下进一步干燥所得油状残余物,提供可待因酮二烯醇羧酸酯浅棕色固体。产率:2.82g(83mmol;84%)。
本发明不限于实施例中所公开的具体实施方案和在本发明范围内功能等价的任意实施方案所限定的范围,所述实施例用作对本发明几个方面的说明。事实上,本文中所示和所述的那些实施方案之外的本发明的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的,并且应该落入所附权利要求的范围内。
引用了许多参考文献,其全部内容通过参考并入本文。
Claims (44)
2.权利要求1的组合物,其中式(I)化合物是式(Ia)化合物:
3.权利要求1的组合物,其中R3是-(C1-C10)烷基、-苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
4.权利要求3的组合物,其中R3是
(a)-CH3;或
(b)-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2(C1-C10)烷基。
5.权利要求4的组合物,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
6.权利要求5的组合物,其中R3是-Si(CH3)2C(CH3)3。
7.权利要求1的组合物,还包含碱和/或有机溶剂。
9.权利要求8的组合物,其中R1是-CH3,R2是-(C1-C20)烷基。
10.权利要求9的组合物,其中R1是-CH3,R2是-(C12)烷基。
11.权利要求8的组合物,其中
(i)式R1SR2化合物的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.5-3.5摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(ii)所述碱的量为1.0-15.0、2.0-10.0或2.5-7.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(iii)所述醇的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.0-4.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸。
12.权利要求8的组合物,其中所述碱是有机胺。
13.权利要求12的组合物,其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或二甲氨基吡啶。
14.权利要求13的组合物,其中所述碱是三乙胺。
15.权利要求8的组合物,还包含有机溶剂。
16.权利要求15的组合物,其中所述有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或其任意组合。
17.权利要求16的组合物,其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
18.一种制备酮的方法,包括使式(I)的仲醇
在式R1SR2化合物、三氯异氰脲酸和碱的存在下,在足以制备所述酮的条件下反应,其中R3是保护基,并且其中R1和R2各自独立为-(C1-C20)烷基、-(C3-C8)环烷基或-苯基。
19.权利要求18的方法,其中R1是-CH3,R2是-(C1-C20)烷基。
20.权利要求19的方法,其中R1是-CH3,R2是-(C12)烷基。
21.权利要求18的方法,其中
(i)式R1SR2化合物的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.5-3.5摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(ii)所述碱的量为1.0-15.0、2.0-10.0或2.5-7.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(iii)所述式(I)化合物的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.0-4.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸。
24.权利要求18的方法,其中所述碱是有机胺。
25.权利要求24的方法,其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或二甲氨基吡啶。
26.权利要求25的方法,其中所述碱是三乙胺。
28.权利要求18或27的方法,其中R3是-(C1-C10)烷基、-苯甲基、-C(O)(C1-C10)烷基、-C(O)O(C1-C10)烷基、-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2、-Si(芳基)2((C1-C10)烷基)、-P(O)((C1-C10)烷基)2、-P(S)((C1-C10)烷基)2或-S(O)OC6H4-p-CH3。
29.权利要求28的方法,其中R3是
(a)-CH3;或
(b)-Si((C1-C10)烷基)3、-Si(芳基)((C1-C10)烷基)2或-Si(芳基)2(C1-C10)烷基。
30.权利要求29的方法,其中R3是-Si((C1-C10)烷基)3。
31.权利要求30的方法,其中R3是-Si(CH3)2C(CH3)3。
32.权利要求27的方法,其中式(I)化合物的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.0-4.0摩尔当量/摩尔当量的三氯异氰脲酸。
33.权利要求27的方法,其中R1是-CH3,R2是-(C1-C20)烷基。
34.权利要求33的方法,其中R1是-CH3,R2是-(C12)烷基。
35.权利要求27的方法,其中步骤(a)和/或(b)使用的碱是有机胺。
36.权利要求35的方法,其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或二甲氨基吡啶。
37.权利要求36的方法,其中所述碱是三乙胺。
38.权利要求27的方法,其中所述酰化剂是
e)R4C(O)OC(O)R4或CH3C(O)OC(O)CH3;或
f)R4C(O)X。
39.权利要求38的方法,其中所述酰化剂是
c)CH3C(O)OC(O)CH3;或
d)CH3C(O)X。
40.权利要求39的方法,其中所述酰化剂是CH3C(O)Cl。
41.权利要求27的方法,其中
(i)式R1SR2化合物的量为1.0-9.0、2.0-5.0或2.5-3.5摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(ii)步骤(a)所用碱的量为1.0-15.0、2.0-10.0或2.5-7.0摩尔当量/摩尔当量三氯异氰脲酸;和/或
(iii)步骤(b)所用碱的量为1-10、2-7或3-6摩尔当量/摩尔当量所述酰化剂;和/或
(iv)所述酰化剂的量为1-15、1-10或2-7摩尔当量/摩尔当量式(II)化合物。
42.权利要求27的方法,其中步骤(a)所用的碱和步骤(b)所用的碱是相同的。
43.权利要求27的方法,其中
I.步骤(a)还包括在实施步骤(b)之前分离式(II)化合物;或
II.在不首先分离步骤(a)中制备的式(II)化合物的情况下实施步骤(b)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54271104P | 2004-02-06 | 2004-02-06 | |
US60/542,711 | 2004-02-06 | ||
PCT/US2005/003390 WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1918168A CN1918168A (zh) | 2007-02-21 |
CN1918168B true CN1918168B (zh) | 2011-04-27 |
Family
ID=34860329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800040830A Active CN1918168B (zh) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | 制备3-o-保护吗啡酮和3-o-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8003793B2 (zh) |
EP (3) | EP1711502B1 (zh) |
JP (1) | JP4963968B2 (zh) |
KR (4) | KR20070108956A (zh) |
CN (1) | CN1918168B (zh) |
AP (1) | AP2006003716A0 (zh) |
AT (2) | ATE451374T1 (zh) |
AU (1) | AU2005212258B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0506607B8 (zh) |
CA (2) | CA2555215C (zh) |
CR (1) | CR8590A (zh) |
CY (2) | CY1108506T1 (zh) |
DE (2) | DE602005009321D1 (zh) |
DK (2) | DK1864987T3 (zh) |
EA (2) | EA012905B1 (zh) |
EC (1) | ECSP066824A (zh) |
ES (2) | ES2313299T3 (zh) |
GE (1) | GEP20084454B (zh) |
HK (2) | HK1103071A1 (zh) |
HR (2) | HRP20080618T3 (zh) |
IL (2) | IL177281A (zh) |
MA (1) | MA28346A1 (zh) |
MX (1) | MXPA06008931A (zh) |
NO (2) | NO20063989L (zh) |
NZ (2) | NZ548786A (zh) |
PL (2) | PL1864987T3 (zh) |
PT (2) | PT1711502E (zh) |
RS (2) | RS50663B (zh) |
SG (1) | SG150500A1 (zh) |
SI (2) | SI1864987T1 (zh) |
TN (1) | TNSN06248A1 (zh) |
UA (2) | UA88646C2 (zh) |
WO (1) | WO2005077957A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200606252B (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1864987T3 (da) | 2004-02-06 | 2010-04-12 | Euro Celtique Sa | Fremgangsmåder til fremstilling af 3-O-beskyttede morphinoner og 3-O-beskyttede morphinon-dienol-carboxylater |
EP2099764B1 (en) * | 2006-09-20 | 2011-07-27 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof |
US9040726B2 (en) | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
WO2008109156A2 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
PL2285780T3 (pl) | 2008-05-27 | 2016-02-29 | SpecGx LLC | Sposoby i związki do wytwarzania normorfinanów |
EP2331508B1 (en) * | 2008-09-03 | 2014-11-12 | Mallinckrodt LLC | Substituted berbines and processes for their synthesis |
MX344846B (es) | 2010-05-10 | 2017-01-10 | Euro-Celtique S A * | Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales. |
JP5838199B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-01-06 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性剤を含まない顆粒およびその顆粒を含む錠剤の製造 |
SE1251371A1 (sv) | 2010-05-10 | 2012-12-27 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon |
DE112014005175T5 (de) | 2013-11-13 | 2016-07-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom |
EP3357898B1 (en) | 2015-09-30 | 2020-11-25 | FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation | Method for producing organic compound |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2654756A (en) * | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
DE902257C (de) | 1951-07-17 | 1954-01-21 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons |
GB1495271A (en) * | 1974-04-10 | 1977-12-14 | Macfarlan Smith Ltd | Dehydrohalogenation of codeinone derivatives |
US4472253A (en) * | 1981-08-17 | 1984-09-18 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative |
US5112975A (en) * | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
GB9116909D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
US5821374A (en) * | 1995-11-21 | 1998-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the oxidation of alcohols |
GB9713703D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
US6177567B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
US6596877B2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-07-22 | Novartis Ag | Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols |
DK1864987T3 (da) | 2004-02-06 | 2010-04-12 | Euro Celtique Sa | Fremgangsmåder til fremstilling af 3-O-beskyttede morphinoner og 3-O-beskyttede morphinon-dienol-carboxylater |
-
2005
- 2005-02-04 DK DK07014411.8T patent/DK1864987T3/da active
- 2005-02-04 CA CA2555215A patent/CA2555215C/en active Active
- 2005-02-04 KR KR1020077025207A patent/KR20070108956A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-04 AT AT07014411T patent/ATE451374T1/de active
- 2005-02-04 JP JP2006552236A patent/JP4963968B2/ja active Active
- 2005-02-04 NZ NZ548786A patent/NZ548786A/en unknown
- 2005-02-04 SG SG200900838-4A patent/SG150500A1/en unknown
- 2005-02-04 PT PT05712726T patent/PT1711502E/pt unknown
- 2005-02-04 RS RSP-2008/0553A patent/RS50663B/sr unknown
- 2005-02-04 CN CN2005800040830A patent/CN1918168B/zh active Active
- 2005-02-04 KR KR1020077025206A patent/KR100921695B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 EP EP05712726A patent/EP1711502B1/en active Active
- 2005-02-04 ES ES05712726T patent/ES2313299T3/es active Active
- 2005-02-04 EP EP07014411A patent/EP1864987B1/en active Active
- 2005-02-04 SI SI200530925T patent/SI1864987T1/sl unknown
- 2005-02-04 AU AU2005212258A patent/AU2005212258B2/en active Active
- 2005-02-04 BR BRPI0506607A patent/BRPI0506607B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-04 WO PCT/US2005/003390 patent/WO2005077957A2/en active Application Filing
- 2005-02-04 PT PT07014411T patent/PT1864987E/pt unknown
- 2005-02-04 DK DK05712726T patent/DK1711502T3/da active
- 2005-02-04 KR KR1020097016500A patent/KR101011460B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 DE DE602005009321T patent/DE602005009321D1/de active Active
- 2005-02-04 PL PL07014411T patent/PL1864987T3/pl unknown
- 2005-02-04 AP AP2006003716A patent/AP2006003716A0/xx unknown
- 2005-02-04 SI SI200530468T patent/SI1711502T1/sl unknown
- 2005-02-04 DE DE602005018265T patent/DE602005018265D1/de active Active
- 2005-02-04 CA CA2808199A patent/CA2808199C/en active Active
- 2005-02-04 EP EP09015220A patent/EP2194059A3/en not_active Withdrawn
- 2005-02-04 ES ES07014411T patent/ES2338054T3/es active Active
- 2005-02-04 PL PL05712726T patent/PL1711502T3/pl unknown
- 2005-02-04 NZ NZ565355A patent/NZ565355A/en unknown
- 2005-02-04 UA UAA200704105A patent/UA88646C2/uk unknown
- 2005-02-04 EA EA200601394A patent/EA012905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 GE GEAP20059608A patent/GEP20084454B/en unknown
- 2005-02-04 RS RSP-2010/0064A patent/RS51317B/sr unknown
- 2005-02-04 EA EA200801811A patent/EA016062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 MX MXPA06008931A patent/MXPA06008931A/es active IP Right Grant
- 2005-02-04 AT AT05712726T patent/ATE406372T1/de active
- 2005-02-04 US US10/588,637 patent/US8003793B2/en active Active
- 2005-04-02 UA UAA200609622A patent/UA87833C2/uk unknown
-
2006
- 2006-07-28 ZA ZA200606252A patent/ZA200606252B/en unknown
- 2006-08-03 IL IL177281A patent/IL177281A/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 TN TNP2006000248A patent/TNSN06248A1/fr unknown
- 2006-08-04 MA MA29240A patent/MA28346A1/fr unknown
- 2006-09-01 CR CR8590A patent/CR8590A/es unknown
- 2006-09-05 EC EC2006006824A patent/ECSP066824A/es unknown
- 2006-09-05 KR KR1020067018113A patent/KR100921696B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-06 NO NO20063989A patent/NO20063989L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-18 HK HK07104100.2A patent/HK1103071A1/xx unknown
- 2007-04-18 HK HK08106459.3A patent/HK1119160A1/xx unknown
-
2008
- 2008-11-12 CY CY20081101295T patent/CY1108506T1/el unknown
- 2008-11-26 HR HR20080618T patent/HRP20080618T3/xx unknown
-
2010
- 2010-02-25 CY CY20101100178T patent/CY1109838T1/el unknown
- 2010-03-05 HR HR20100123T patent/HRP20100123T1/hr unknown
- 2010-05-06 IL IL205596A patent/IL205596A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-22 US US13/189,228 patent/US8198444B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,227 patent/US8685996B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-24 US US14/188,430 patent/US8975257B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-02 NO NO20150276A patent/NO339083B1/no unknown
- 2015-03-03 US US14/637,129 patent/US9670218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-04 US US15/587,118 patent/US20170233400A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Corey等.new and highly effective method for the oxidation ofprimaryand secondary alcohols to carbonyl compounds.J.AMER.CHEM.SOC.94 21.1972,94(21),第7586页左栏反应式(I)、右栏反应式. |
Corey等.new and highly effective method for the oxidation ofprimaryand secondary alcohols to carbonyl compounds.J.AMER.CHEM.SOC.94 21.1972,94(21),第7586页左栏反应式(I)、右栏反应式. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1918168B (zh) | 制备3-o-保护吗啡酮和3-o-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法 | |
Chiassai et al. | Approaches for the introduction of fluorinated substituents into [1, 2, 3] Triazolo [1, 5-a] pyridines | |
CN113754674B (zh) | 一种天然产物Pancratinine B和C的合成方法 | |
JP4499847B2 (ja) | ミルベマイシン類の13−エステル誘導体の製造法 | |
US20110034691A1 (en) | Process for the Production of Fused, Tricyclic Sulfonamides | |
AU2008201587B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates | |
JP2001233890A (ja) | スルホニル化ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |