ES2598140T3 - Procedimiento para la preparación de sales cuaternarias de alcaloides de N-alquil morfinano - Google Patents

Procedimiento para la preparación de sales cuaternarias de alcaloides de N-alquil morfinano Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un derivado cuaternario de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que tiene un sustituyente C(3)-hidroxi protegido, comprendiendo el procedimiento (i) combinar un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario C(3)-O-protegido con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro, a una presión no inferior a aproximadamente 2 atm., para formar una mezcla producto de reacción que contiene el derivado cuaternario del sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario y cualquier sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que no haya reaccionado, comprendiendo el sistema disolvente un disolvente dipolar aprótico anhidro constituyendo el disolvente dipolar aprótico al menos 25% en peso del sistema disolvente y (ii) añadir un disolvente no solubilizante a la mezcla producto de reacción para precipitar el derivado cuaternario, teniendo el derivado cuaternario menos solubilidad en el disolvente no solubilizante que el disolvente aprótico dipolar, en donde el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario C(3)-O-protegido tiene la estructura de Fórmula 111 y el derivado cuaternario tiene la estructura de Fórmula 111A: en donde A es -C(O) -, -C(S) -, -C(>=CH2)-, -CH(A1)- o -C(A1)>=, A1 es hidroxi, alcoxi, o aciloxi, R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, X1 es un haluro, sulfato, sulfonato, fluoroborato, fluorosulfonato, metilsulfato, etilsulfato, trifluorometanosulfonato, hexacloroantimonato, hexafluorofosfato, o tetrafluoroborato; Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o aciloxi, y las líneas de trazos entre los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan (i) enlaces sencillos carbonocarbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono entre las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si hay un doble enlace entre los carbonos en las posiciones 8 y 14.

Description

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Para inhibir la reacción secundaria (es decir, la C(3)-O-alquilación), el grupo fenólico (C(3)-OH) del alcaloide terciario morfinano se puede proteger primero para generar el alcaloide de morfinano terciario C(3)-OH-protegido. Se puede 5 llevar a cabo una sola reacción de protección, o se puede llevar a cabo una serie de reacciones de protección con el fin de efectuar una conversión más completa del derivado C(3)-O-protegido de la sustancia de partida de C(3)hidroxi morfinano. En una realización, se lleva a cabo una sola etapa de protección para convertir al sustancia de partida C(3)-hidroxi morfinano en el derivado C(3)-hidroxilado protegido. En otra realización, se llevan a cabo dos etapas de protección para convertir la sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano en el derivado C(3)-hidroxi 10 protegido. En otra realización, se llevan a cabo tres etapas de protección para convertir el sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano en el derivado C(3)-hidroxi protegido. En otra realización, se llevan a cabo tres o más etapas de protección para convertir el sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano al derivado C(3)-hidroxi protegido. Independientemente del número de reacciones de protección empleadas, el sustrato protegido es N-alquilado a continuación para producir un alcaloide cuaternario de morfinano protegido. El grupo protector se elimina
15 posteriormente para producir la sal cuaternaria de alcaloide de morfinano deseada.
De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, la base terciaria de alcaloide de morfinano puede poseer un C(3)-OH protegido en donde el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario tiene la estructura de Fórmula 111 y el derivado cuaternario tiene la estructura de Fórmula 111A:
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en donde A, A1, R1, R2, X1, E Y se han definido anteriormente; y en donde PG es un grupo protector de hidroxi. En estas realizaciones, se produce un compuesto de Fórmula 111B después de la eliminación del grupo protector de hidroxi.
Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen opcionalmente hidrocarbilo sustituido, alquilo C1-C6; alquiloxialcoxi C2-C10; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; alquilo C3-C6 saturado cíclico; alquenilo C4-C16 (saturado cíclico); alquinilo C4-C16 (saturado cíclico); arilalquilo C7-C16; arilalquenilo C8-C16; arilalquinilo C8-C16; alcanoilo C2-C6; alquenoilo C3-C6; alquinoilo C3-C6; arilalcanoilo C8-C16; arilalquenoilo C9-C16; arilalquinoilo C9-C16; sulfonilo o fosfonilo.
Una variedad de grupos protectores de hidroxi que se pueden utilizar comprenden éteres (alcoxi) y ésteres (aciloxi); (Véase T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición), J. Wiley & Sons In., Nueva York 1999, capítulo 3). Los grupos protectores éteres comunes comprenden metilo, metoximetilo, propargilo, bencilo, tritilo, sililo, tris-(alquil C1-C6)sililo o tris-(arilalquil C7-C16)sililo. Los grupos protectores ésteres comunes comprenden, formiato, acetato, carbonato de alquilo, carbonato de arilo, arilo carbamato alquilsulfonato, arilsulfonato, triflato, fosfonato o fosfinatos. Los grupos protectores de hidroxi ilustrativos incluyen metoximetilo, 1etoxietilo, benciloximetilo, (β-trimetilsililetoxi) metilo, tetrahidropiranilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, t-butil(difenil)sililo, trialquilsililo, triclorometoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo.
La introducción de un grupo protector tal como bencilo, tritilo o sililo en el grupo C(3)-hidroxi se consigue mediante C(3)-O-bencilación, C(3)-O-tritilación o C(3)-O-sililación de los compuestos de morfinano utilizando halogenuros de bencilo, halogenuros de tritilo, o trialquil halogeno silanos. Tal derivatización se efectúa en un disolvente tal como tolueno, cloroformo, clorometano, clorobenceno, acetona, dimetilformamida, o combinaciones de los mismos, y en presencia de una base que comprende bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, bicarbonato de potasio, o piridina. Alternativamente, se pueden introducir grupos protectores ésteres en forma del haluro de acilo o anhídrido correspondiente en medios acuosos o en dimetilformamida en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, piridina o trietilamina. Más aún, la reacción de protección de hidroxi se puede llevar a cabo en mezclas disolventes acuosas-orgánicas que son combinaciones de los disolventes mencionados anteriormente en presencia de una base mencionada anteriormente. En una realización concreta, el grupo protector es un radical acilo, tal como un grupo acetilo, introducido mediante tratamiento del C(3)-hidroxi morfinano con un precursor del grupo protector acilo. Después de la etapa de protección de hidroxi y las etapas de lavado/filtración/cambio de disolvente opcionales mencionadas a continuación, se cuaterniza el morfinano protegido (véase el Esquema 1).
El C(3)-hidroxi morfinano puede estar en forma de base libre o sal; típicamente, sin embargo, el C(3)-hidroxi morfinano está en la forma de base libre. En cualquier caso, el morfinano se combina preferiblemente con agua y una base (p. ej., hidróxido de sodio) para ayudar en la formación de una mezcla de reacción sustancialmente homogénea (p. ej., para solubilizar el compuesto). Típicamente, el sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano se combina con el agua en el recipiente de reacción antes de la adición de la base. Alternativamente, sin embargo, el agua y la base pueden combinarse y después añadirse al recipiente de reacción que contiene el sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano. Se entenderá que cuando se emplean las formas de sal de C(3)-hidroxi morfinano, la cantidad de agua y base para solubilizar el morfinano puede variar. Por ejemplo, cuando la sal de C(3)-hidroxi morfinano es la sal de ácido clorhídrico pueden ser necesarios dos o más equivalentes de la base para solubilizar completamente el compuesto.
Después de la solubilización, el compuesto solubilizado se combina con un disolvente no miscible con agua, lo que da como resultado la formación de un sistema de disolvente bifásico; la capa orgánica de la mezcla bifásica incluye el disolvente no miscible con agua (y cualquier agua que se combine con el disolvente en forma de una emulsión), y la capa acuosa de la mezcla bifásica incluye la sustancia de partida de C(3)-hidroxi morfinano y agua. Los ejemplos de los disolventes no miscibles con agua que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de propilo, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, combinaciones de los mismos, y similares. En una realización concreta, el disolvente no miscible con agua es tolueno.
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presencia de carbonato de sodio, sin embargo, otras bases (NaHCO3, K2HPO4, i-Pr2Net, 2,6-lutidina, y 1,8-bis (dimetilamino)naftaleno), también proporcionan el producto deseado, aunque típicamente con rendimientos más bajos.
En otro aspecto de la presente descripción, el grupo protector de hidroxi es el grupo acetato cuando el sustrato alcaloide es la naltrexona y una secuencia típica de reacciones se muestra en el Esquema 2 a continuación, en donde R2 y X se definen como se han definido en relación con las Fórmulas 1 y 1A.
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En esta realización, la protección de C(3)-OH se efectúa en un medio alcalino que comprende i-Pr2Net, 2,6-Lutidina,
o disoluciones acuosas de NaOH, NaHCO3, Na2CO3, o K2HPO4. Adicionalmente, en esta realización, el agente alquilante (es decir, R2X) comprende una sal de metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo, propargilo o bencilo de un anión tal como un haluro, sulfato, sulfonato, fluorosulfonato, metilsulfato, etilsulfato, trifluorometano-sulfonato, hexacloroantimonato, hexafluorofosfato, o tetrafluoroborato. Los ejemplos representativos incluyen bromuro de metilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, fluorosulfonato de metilo, fluoroborato de trimetiloxonio, fluoroborato de trietiloxonio, hexacloroantimonato de trimetiloxonio, trifluorometanosulfonato de n-propilo o n-octilo, hexafluorofosfato de trimetiloxonio, trifluorometanosulfonato de metilo, y trifluorometanosulfonato de alilo. Típicamente, el agente alquilante es un haluro o sulfato de alquilo. Preferiblemente, el agente alquilante es MeBr. Alternativamente, la oximorfona puede ser sustituida por naltrexona y un agente alquilante de ciclopropilmetilo puede ser sustituido por el agente de metilación en el Esquema de Reacción 2 para producir S-metilnaltrexona.
La cuaternización de la sustrato alcaloide de morfinano C(3)-OH protegido se lleva a cabo típicamente a una presión baja (≤ 2 atm) en el intervalo de temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 105°C. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente 60 a 85°C. Típicamente, la reacción tiene una duración de aproximadamente 6h -24h; preferiblemente, la duración es de aproximadamente 16h -22h. En una realización preferida, la N-alquilación del sustrato alcaloide de morfinano C(3)-OH-protegido se lleva a cabo con MeBr en NMP; a aproximadamente 60 -85°C; para una duración de entre 16h -22h. Por lo general, se logran diferencias de presión moderadas de aproximadamente 0,28 kg/cm2 tras la adición de MeBr. Al término de la reacción de cuaternización, el metobromuro de naltrexona se genera mediante hidrólisis ácida para eliminar el grupo protector de C(3)-O y precipitación en alcohol.
Con el fin de proporcionar el C(3)-O-protegido morfinano en el disolvente deseado para la cuaternización (p. ej., NMP), ciertas realizaciones emplean técnicas de intercambio de disolvente en la mezcla de productos de reacción resultantes de la reacción o reacciones de protección simple o múltiple (es decir, la fase orgánica que contiene el derivado C(3)-hidroxi protegido). Generalmente, en el intercambio de disolvente, el primer disolvente preferido en las reacciones de protección (p. ej., el disolvente inmiscible con agua) se retira y se sustituye por un segundo disolvente
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anteriormente, la mezcla se enfría a aproximadamente 50-55°C y se añade una cantidad óptima de metanol (1,0 equiv. peso sobre la base de NMP inicial) para la precipitación de metobromuro de naltrexona. Finalmente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y después se agita durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0-5°C para la precipitación completa del producto (verificada mediante análisis de HPLC). El producto se filtra, se lava con metanol frío (aproximadamente 1-2 ml/g de C(3)-acetoxi naltrexona), y se aísla en forma de una torta húmeda. El producto se recristaliza de manera óptima utilizando condiciones optimizadas (aproximadamente 1,5-2,0 mL agua/g de metobromuro de naltrexona, aproximadamente 3,0-4,0 mL de metanol/g de metobromuro de naltrexona, y aproximadamente 12-24% en moles de HBr basándose en metobromuro de naltrexona) para proporcionar metobromuro de naltrexona purificado con altos rendimientos y pureza.
Las etapas de protección, cuaternización, purgado, e hidrólisis se pueden llevar a cabo en el orden descrito, y/o se pueden intercalar diversas etapas de extracción/separación y lavado entre estas diversas etapas como se ha descrito anteriormente.
En una realización, el procedimiento de la invención comprende (a) una primera etapa de protección, (b) una etapa de extracción/separación del disolvente, (c) una etapa de secado, (d) una segunda etapa de protección, (e) una etapa de concentración, (f) una etapa de disolución, (g) una etapa de cuaternización, y (h) una etapa de desprotección, con lo cual cada una de las etapas (a)-(h) se describe sustancialmente como antes. En otra realización, el procedimiento de la invención comprende (a) una primera etapa de protección, (b) una etapa de extracción/separación del disolvente, (c) una segunda etapa de protección, (d) una etapa de concentración, (e) una etapa de disolución, (f) una etapa de cuaternización, y (g) una etapa de desprotección, con lo cual cada una de las etapas (a)-(g) se describe sustancialmente como antes. En otra realización, el procedimiento de la invención comprende (a) una primera etapa de protección, (b) una etapa de ajuste del pH, (c) una etapa de extracción/separación del disolvente, (d) una etapa de secado, (e) una segunda etapa de protección, (f) una etapa de concentración, (g) una etapa de disolución, (h) una etapa de cuaternización, y (i) una etapa de desprotección, con lo cual cada una de las etapas (a)-(i) se describen sustancialmente como antes. De acuerdo con cada una de estas realizaciones, por ejemplo, el procedimiento puede comprender adicionalmente una o más de las siguientes etapas:
(1) repetir la etapa de protección y la etapa de ajuste de pH (si estuviera presente); (2) una etapa de purgado antes de la etapa de desprotección; y (3) una etapa de lavado con tampón antes de la etapa de secado. En otra realización, el procedimiento de la invención comprende (a) una primera etapa de protección, (b) una segunda etapa de protección, (c) una etapa de filtración, (d) una etapa de extracción/separación del disolvente, (e) una etapa de lavado con tampón, (f) una etapa de reducción del agua; (g) una tercera etapa de protección, (h) una etapa de concentración, (i) una etapa de cuaternización, (j) una etapa de purgado, y (k) una etapa de hidrólisis, con lo cual cada una de las etapas (a)-(k) se describen sustancialmente como antes.
La secuencia de pasos etapas la preparación de metobromuro de naltrexona de acuerdo con algunos de los aspectos antes mencionados del procedimiento de la presente invención se han descrito anteriormente. Ventajosamente, estas etapas conducen a la conversión de la base de naltrexona en metobromuro de naltrexona con un alto rendimiento, con alta estereoselectividad para el isómero R (con respecto al átomo de nitrógeno) sobre el isómero S (con respecto al átomo de nitrógeno) de metobromuro de naltrexona y niveles relativamente los bajos de derivados C(3)-O-metilo de metobromuro de naltrexona (en cualquiera de sus formas isoméricas R o S (es decir, R-MNTX y S-MNTX, respectivamente)), correspondiendo R-MNTX y S-MNTX a las siguientes estructuras:
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y correspondiendo los derivados C(3)-O-metilo de R-MNTX y S-MNTX a las estructuras anteriores siendo remplazado el grupo C(3)-hidroxi fenólico por un grupo C(3)-O-metilo. Por ejemplo, la mezcla producto de reacción contendrá típicamente al menos 70% (p/p) de R-metobromuro de naltrexona, al menos 1% (p/p) de S-metobromuro naltrexona, al menos 1% (p/p) de naltrexona, pero no más de 0,2% (p/p) de derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona (en cada una de sus formas isoméricas), sobre la base del peso combinado del Rmetobromuro naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en la mezcla producto de reacción (es decir, en la composición). Más típicamente, la mezcla producto de reacción incluye típicamente de 2% a 5% (p/p) de naltrexona, más típicamente de 2% a 4% (p/p) de naltrexona, sobre la base del peso combinado de R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en la mezcla producto de reacción (es decir, en la
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composición). La mezcla producto de reacción también incluye típicamente de 5% a 10% (p/p) de S-metobromuro de naltrexona, más típicamente de 6% a 7% (p/p), sobre la base del peso combinado de R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en la mezcla producto de reacción. En una realización preferida, la mezcla producto de reacción contiene menos de 0,15% (p/p) de derivado C(3)-O-metil de metobromuro de naltrexona (en cada una de sus formas isoméricas), más preferiblemente menos de 0,1% (p/p) de derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona (en cada una de sus formas isoméricas), y aún más preferiblemente de aproximadamente 0,05% a 0,10% (p/p) de derivado C(3)-Ometílico de metobromuro de naltrexona (en cada una de sus formas isoméricas), sobre la base del peso combinado de R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en la mezcla producto de reacción (es decir, en la composición). La mezcla producto de reacción comprende preferiblemente al menos 75% (p/p) de R-metobromuro de naltrexona, más preferiblemente al menos 80% (p/p) de R-metobromuro de naltrexona, y aún más preferiblemente al menos 85% de R-metobromuro de naltrexona, sobre la base del peso combinado de R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en la mezcla producto de reacción (es decir, en la composición). Dicho de otra manera, en ciertas realizaciones, la razón en peso del isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 150:1. Más preferiblemente, en estas realizaciones, la razón en peso del isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 250:1 (isómero R: C(3)-O-metilo). Así, por ejemplo, la razón en peso del isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción puede ser de al menos 500:1, o al menos 750:1, o al menos 1000:1 (isómero R:C(3)-O-metilo). Del mismo modo, la razón en peso del isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es típicamente al menos
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(isómero S:C(3)-O-metilo). Más típicamente, la razón en peso de isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 10:1 (isómero S:C(3)-O-metilo). Aún más típicamente, la razón en peso de isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 50:1 (isómero S:C(3)-O-metilo). Finalmente, la razón en peso de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es típicamente al menos
5:1
(naltrexona:C(3)-O-metilo). Más típicamente, la razón en peso de la naltrexona con respecto al derivado C(3)-Ometílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 10:1 (naltrexona:C(3)-Ometilo). Aún más típicamente, la razón en peso de la naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 50:1 (naltrexona:C(3)-O-metilo). Combinadas, en una realización, la razón en peso de isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 150:1 (isómero R:C(3)-O-metilo), la razón en peso de isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 5:1 (isómero S:C(3)-O-metilo), y la razón en peso de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 5:1 (naltrexona:C(3)-O-metilo). Más típicamente, la razón en peso de isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 250:1 (isómero R:C(3)-O-metilo), la razón en peso de isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 10:1 (isómero S:C(3)-O-metilo), y la razón en peso de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 5:1 (naltrexona:C(3)-O-metilo). Aún más típicamente, la razón en peso de isómero R de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 500:1 (isómero R:C(3)-O metilo), la razón en peso de isómero S de metobromuro de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 50:1 (isómero S:C(3)-O metilo), y la razón en peso de naltrexona con respecto al derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona en la mezcla producto de reacción es de al menos 5:1 (naltrexona:C(3)-O-metilo).
La mezcla producto de reacción final está generalmente en forma de una disolución o una suspensión (que pueden incluir material precipitado) que contiene las especies descritas anteriormente. Debido a que la mezcla de productos de reacción (p. ej., la suspensión o la disolución) contiene estos bajos niveles de derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, se simplifican las etapas de purificación. Por lo tanto, un producto de cristalización obtenido a partir de la mezcla producto de reacción contendrá niveles relativamente bajos del derivado C(3)-Ometílico de metobromuro de naltrexona con respecto a R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, y naltrexona. Por ejemplo, el producto de cristalización contendrá no más de 0,25% (p/p) de derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona (en cada una de sus formas isoméricas), sobre la base del peso combinado de Rmetobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona, derivado C(3)-O-metílico de metobromuro de naltrexona, y naltrexona en el producto de cristalización (es decir, en la composición). Más típicamente, el producto de cristalización incluye típicamente de 0,25% a 1% (p/p) de naltrexona, más típicamente de 0,5% a 0,75% (p/p) de naltrexona, sobre la base del peso combinado de R-metobromuro de naltrexona, S-metobromuro de naltrexona,
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