ES2560877T3

ES2560877T3 - Procesos para la alquilación de norbuprenorfina con menor formación de impurezas

Info

Publication number: ES2560877T3
Application number: ES09789380.4T
Authority: ES
Inventors: Esa T. Jarvi; James R. Meyer
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2016-02-23
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: CA2738758C; EP2342207A1; AU2009300386A1; WO2010039216A1; US20100081820A1; US8293906B2; CA2738758A1; PL2342207T3; AU2009300386B2; EP2342207B1

Abstract

Un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (II), comprendiendo el proceso: (a) formar una mezcla de reacción combinando un compuesto de Fórmula (I) con MCO3, un aditivo catalítico seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro potásico, yoduro de sodio y yoduro de cesio, y R1X1, siendo la cantidad de impureza de alquenilo que comprende R1X1menor de un 0,15 % en peso, donde la relación molar del compuesto de Fórmula (I) con respecto al aditivo catalítico es de 1:1 a 1:1,5; la relación molar del compuesto de Fórmula (I) con respecto a R1X1 es de 1:1 a 1:1,35 y la relación molar del compuesto de Fórmula (I) con respecto a MCO3 es de 1:1 a 1:2,5; y (b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura menor de 60 ºC para formar el compuesto de Fórmula (II) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: donde: R1 es ciclopropilmetilo; R2 y R3 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR11 y {-}OR11; R6 y R7 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R9, R10 y R11 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; M está seleccionado entre el grupo que consiste en un catión metálico que tiene una carga de +2 y un grupo de catión metálico que tiene una carga de +2; X es un heteroátomo; X1 es un halógeno; y la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.

Description

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DESCRIPCION

Procesos para la alquilacion de norbuprenorfina con menor formacion de impurezas Campo de la invencion

La presente invencion generalmente se refiere a procesos para la smtesis de buprenorfina y derivados de buprenorfina. En particular, la presente invencion proporciona procesos para la formacion de estos compuestos opioides que minimizan la formacion de impurezas.

Antecedentes de la invencion

El clorhidrato de buprenorfina y los productos que lo contienen son tratamientos eficaces de adicion a opioides. Los metodos para sintetizar buprenorfina se conocen desde finales de la decada de los anos 60. Por ejemplo, buprenorfina se puede sintetizar por medio de una reaccion de alquilacion a partir de norbuprenorfina utilizando bromometilciclopropano. El bromometilciclopropano normalmente contiene una impureza de alquenilo que tambien puede participar en la reaccion de alquilacion. Esto conduce a la formacion de la Impureza A, conocida como (2S)-2- [l7-(but-3-enil)-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6a-14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol. La impureza A es diffcil de retirar a partir del producto final de buprenorfina por medio de tecnicas de purificacion conocidas, dando como resultado productos con mayores impurezas que las aceptables segun las recomendaciones actualmente prescritas establecidas por parte de International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) y United States Pharmacopeial Convention (USP). Ademas, la smtesis normal usa cromatograffa de preparacion para purificar el producto de buprenorfina bruto, lo cual puede resultar costoso y laborioso. Por consiguiente, es necesario en la materia un proceso eficiente para producir buprenorfina con niveles de impurezas que cumplan o superen los requisitos de ICH. El documento WO 2007/081506 va destinado a un metodo para la smtesis de norbuprenorfina, y finalmente buprenorfina, que utiliza oripavina como material de partida.

Sumario de la invencion

Un aspecto de la presente invencion engloba un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (II). Este proceso normalmente comprende formar una mezcla de reaccion por medio de la combinacion de un compuesto de formula (I) con MCO3, un aditivo catalttico seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro potasico, yoduro de sodio y yoduro de cesio y R1X1. La cantidad de impureza de alquenilo que comprende R1X1 es menor de un 0,15 % en peso, donde la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto al aditivo catalftico es de 1:1 a 1:1,5, la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto a R1X1 es de 1:1 a 1:1,35, y la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto a MCO3 es de 1:1 a 1:2,5. La mezcla de reaccion se calienta a una temperatura menor de 60 °C para formar el compuesto de Formula (II) de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

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donde:

R1 es ciclopropilmetilo;

R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

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R4 y R5 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR11 y {-}OR11;

R6 y R7 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8 esta seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R9, R10 y R11 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

M esta seleccionado entre el grupo que consiste en un cation metalico que tiene una carga de +2 y un grupo de cation metalico que tiene una carga de +2;

X es un heteroatomo;

XI es un halogeno; y

la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.

El proceso comprende formar una mezcla de reaccion combinando un compuesto de Formula (I) con MCO3, un aditivo catalttico y bromuro de ciclopropilmetilo. El bromuro de ciclopropilmetilo comprende menos de un 0,15 % en peso de 4-bromo-1-buteno. La mezcla de reaccion se calienta a una temperatura de menos de 60 °C para formar el compuesto que comprende la Formula (IIa) de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

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donde:

X es un heteroatomo;

Otras realizaciones e iteraciones de la invencion se describen mas minuciosamente a continuacion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona un proceso para producir buprenorfina y derivados de buprenorfina, tal como un compuesto de Formula (Il), que tiene como resultado igual o menos de un 0,15 % de cualquier impureza individual sencilla relacionada. En particular, se ha descubierto que la alquilacion de norbuprenorfina, o derivados de norbuprenorfina, tal como el compuesto de Formula (I), a una temperatura por debajo de 60 °C en presencia de un aditivo catalftico tiene como resultado un compuesto de Formula (II) que comprende menos de un 0,15 % en peso de la Impureza A. Ademas, se ha descubierto un metodo para purificar el agente alquilante, un compuesto que comprende R1X1, de manera que contenga menos de un 0,15 % de una impureza de alquenilo. Esto inhibe ademas la formacion de Impureza A durante la reaccion de alquilacion. Ademas, se ha descubierto que los compuestos tanto de Formula (I) como de Formula (II) se pueden cristalizar para reducir mas impurezas. Estas mejoras permiten la fabricacion de un compuesto de Formula (II), tal como buprenorfina, o sus derivados, para cumplir las recomendaciones tanto USP como ICH.

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Smtesis de compuestos que comprenden la Formula (II)

El proceso de la invention comprende la alquilacion de un compuesto opioide de formula (I) para formar un compuesto opioide de formula (II). La alquilacion se lleva a cabo en presencia de R1X1, siendo la cantidad de impureza de alquenilo que comprende R1X1 menor de un 0,15 % en peso, MCO3 y un aditivo catalrtico seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro potasico, yoduro de sodio y yoduro de cesio. Con fines de ilustracion, el Esquema de Reaction 1 muestra la production de un compuesto de Formula (II) de acuerdo con el aspecto de la invencion:

Esquema de Reaccion 1

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donde:

R1 es ciclopropilmetilo;

R , R y R estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

X es un heteroatomo;

XI es un halogeno; y

la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.

En una realization, el compuesto de formula (II) es buprenorfina, o un derivado de buprenorfina de formula (IIa):

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donde:

R9, R10 y R11 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X es un heteroatomo;

En otra realizacion a modo de ejemplo, un compuesto de formula (la), es decir norbuprenorfina, se alquila para formar un compuesto opioide de formula (Ilb), es decir, buprenorfina. La alquilacion se lleva a cabo en presencia de bromuro de ciclopropilmetilo, carbonato potasico y yoduro potasico de aditivo catalftico. Con fines de ilustracion, el Esquema de Reaccion 2 muestra la produccion de un compuesto de Formula (Ilb) de acuerdo con una realizacion de la invencion:

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(a) mezcla de reaccion

El proceso de la invencion comienza con la formacion de una mezcla de reaccion combinando un compuesto de Formula (I), R1X1, MCO3, un aditivo catalftico y un disolvente. Una variedad de compuestos que tienen la Formula (I) son apropiados para su uso en el proceso. En una iteracion del proceso, para el compuesto de Formula (I), X es oxfgeno. En otra iteracion, R7, R9 y R10 son alquilo o alquilo sustituido. En otra iteracion, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son

hidrogeno. En algunas iteraciones, X es oxfgeno; y R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno. En otras iteraciones, X es oxfgeno; R7, R9 y R10 son alquilo o alquilo sustituido; y R2 R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno. En otras iteraciones, X es oxfgeno; R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno; R7 y R10 son metilo; y R9 es butilo terciario. En una realizacion del proceso a modo de ejemplo, el compuesto de Formula (I) engloba la Formula (la), conocido como norbuprenorfina.

Los metodos para preparar un compuesto de Formula (I) se conocen en la materia. En una realizacion, un compuesto de Formula (Ia) se puede sintetizar hidrolizando 6,14-etenomorfinan-17-carbonitrilo, 4,5-epoxi-18,19- dihidro-7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil)-3,6-dimetoxi-, [5a, 7a(S)]- (9Cl) hasta norbuprenorfina. La reaccion de hidrolisis pueden comprender calentar 6,14-etenomorfinan-17-carbonitrilo, 4,5-epoxi-18,19-dihidro-7-(1-hidroxi-1,2,2- trimetilpropil)-3,6-dimetoxi-, [5a, 7a(S)]- (9Cl) en KOH y dietilen glicol a 180-200 °C. La norbuprenorfina resultante se puede recristalizar para reducir impurezas, como se describe en los ejemplos.

Ademas de un compuesto de Formula (I), la mezcla de reaccion tambien comprende el compuesto R1 X1. X1 es un halogeno. En una realizacion, X1 puede ser bromuro. En otra realizacion, X1 puede ser cloro. R1 es ciclopropilmetilo. En una realizacion a modo de ejemplo, X1 esta seleccionado entre el grupo que consiste en bromuro y cloruro. Normalmente, la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto a R1X1 es de 1:1 a 1:1,35. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relacion molar es 1:1, 1:1,05, 1:1,1, 1:1,15, 1:1,2, 1:1,25, 1:1,3 o 1:1,35.

Como se ha detallado anteriormente, el compuesto R1X1 comprende menos de un 0,15 % en peso de impureza de alquenilo. En algunas realizaciones, el compuesto R1X1 comprende menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso de impureza de alquenilo. Generalmente hablando, cuanto menor es la impureza de alquenilo, menor es el nivel de Impureza A en el producto del proceso. La impureza de

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alquenilo es una impureza de butenilo. Por ejemplo, si X1 es bromuro, la impureza de alquenilo puede ser 4-bromo- 1-buteno. Si X1 es cloro, la impureza de alquenilo puede ser 4-cloro-1-buteno. En cada una de las realizaciones, X es oxfgeno; R7, R9 y R10 son alquilo o alquilo sustituido; y R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno.

Si el compuesto R1X1 comprende mas de un 0,15% por ciento de una impureza de alquenilo, el compuesto R1X1 puede tratarse para reducir el porcentaje de la impureza de alquenilo. El metodo seleccionado para reducir la impureza depende, en parte, del compuesto R1X1 y de la impureza de alquenilo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la mezcla que comprende el compuesto R1X1 se puede destilar para reducir la impureza. Un metodo para reducir el porcentaje de impureza de alquenilo se detalla en los ejemplos siguientes.

La mezcla de reaccion comprende ademas un aditivo catalftico seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro potasico, yoduro de sodio y yoduro de cesio. Generalmente hablando, el aditivo catalftico es miscible en el disolvente de reaccion y tiene un punto de ebullicion por debajo de 60 °C. En una realizacion, el aditivo catalftico es KI (es decir, yoduro potasico). En otra realizacion, el aditivo catalftico es Nal (es decir, yoduro de sodio). En otra realizacion, el aditivo catalftico puede ser Csl (es decir, yoduro de cesio). Normalmente, la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto al aditivo catalftico es de 1:1 a 1:1,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relacion molar es de 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4 o 1:1,5.

La mezcla de reaccion tambien comprende MCO3. En algunas realizaciones, M es el mismo cation metalico usado en el aditivo catalftico. Por ejemplo, si el aditivo catalftico es KI, entonces MCO3 puede ser K2CO3. Por el contrario, si el aditivo catalftico es Nal, entonces MCO3 puede ser NaHCO3 o Na2CO3. En otras realizaciones, MCO3 puede ser Cs2CO3 o CaCO3. Normalmente, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto a MCO3 es de 1:1 a 1:2,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relacion molar es de 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1.4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4 o 1:2,5.

Adicionalmente, la mezcla de reaccion comprende un disolvente. Generalmente hablando, el disolvente debena tener una polaridad similar a acetona, y las moleculas inorganicas de la mezcla de reaccion debenan ser solubles en el disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente puede estar seleccionado entre el grupo que comprende acetona, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metil etil cetona, clorobenceno y fluorobenceno. En una realizacion particular, el disolvente es acetona. En otra realizacion particular, R X es ciclopropilmetilbromuro, MCO3 es bicarbonato potasico, el aditivo catalftico es yoduro potasico, el disolvente es acetona y la impureza de alqueno comprende 4-bromo-1-buteno.

Una vez que se ha formado la mezcla de reaccion, normalmente la mezcla de reaccion se calienta, como se ha descrito en los ejemplos. Generalmente hablando, la mezcla se calienta a una temperatura menor de aproximadamente 60 °C pero mayor de aproximadamente 50 °C. Por ejemplo, la mezcla se puede calentar hasta una temperatura menor de 59 °C, 58 °C, 57 °C, 56 °C, 55 °C, 54 °C, 53 °C, 52 °C o 51 °C. Manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 60 °C se reduce la formacion de Impureza A. La mezcla se puede calentar durante un penodo entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 15 horas. En algunas realizaciones, la mezcla se puede calentar durante aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 horas. En otras realizaciones, la mezcla se puede calentar durante un penodo de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 horas.

Tras calentar, el producto se puede precipitar por medio de la adicion de agua. El precipitado se puede filtrar y lavar. En algunos casos, el precipitado se puede lavar con acetonitrilo. En determinadas realizaciones, el producto se puede recristalizar como se ha descrito con mas detalle en la seccion (b) y en los ejemplos siguientes. En algunas realizaciones, no es necesario lavar el precipitado antes de la recristalizacion.

Generalmente hablando, el rendimiento de un compuesto de Formula (II) a partir del proceso de la invencion esta entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 100 %. En determinadas realizaciones, el rendimiento esta entre aproximadamente un 84 % y aproximadamente un 95 %. En algunas realizaciones, el rendimiento es de al menos un 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.

En cada una de las realizaciones anteriores, el producto formado en un proceso de la invencion comprende menos de un 0,15 % en peso de una impureza individual relacionada. Los ejemplos no limitantes de posibles impurezas pueden incluir Impureza A, Impureza D o Impureza E. En una realizacion, el producto comprende menos de un 0,15 % en peso de Impureza A. La Impureza A, tambien conocida como (2S)-2-[17-(but-3-enil)-4,5a-epoxi-3-hidroxi- 6-metoxi-6a,14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetil-butan-2-ol tiene la siguiente estructura:

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En algunas realizaciones, el producto comprende menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso de Impureza A.

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En otra realizacion, el producto comprende menos de un 0,15 % en peso de Impureza D. La Impureza D, tambien denominada 6,14-etenomorfinan-7-metanol, 17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-a- metil- (aS, 5a, 7a), tiene la siguiente estructura:

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La union que contiene el doble enlace tiene qmmica cis. En algunas realizaciones, el producto comprende menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso de Impureza D.

15 En otra realizacion, el producto comprende menos de un 0,15 % en peso de Impureza E. La Impureza E, tambien denominada (2S)-2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3,6-dihidroxi-6a,14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetil-butan- 2-ol (6-O-desmetilbuprenorfina), tiene la siguiente estructura:

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Impureza E

En algunas realizaciones, el producto comprende menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso de Impureza E. En determinadas realizaciones, el producto comprende

cualquier combinacion de Impureza A, D o E.

(b) proceso de recristalizacion para reducir impurezas

Para reducir mas impurezas, el producto del proceso descrito anteriormente se puede recristalizar. La recristalizacion, al contrario que la separacion cromatografica, se puede usar para reducir mas las impurezas, debido a que el proceso de la invencion, como se ha descrito anteriormente, tiene como resultado un producto con bajos niveles de impurezas. Evitar las separaciones cromatograficas disminuye el tiempo y el coste necesarios para la produccion de buprenorfina.

El compuesto de Formula (II) o (IIa) se puede precipitar a partir de la mezcla de reaccion con agua, como se ha descrito en los ejemplos. Brevemente, se anade agua a la mezcla de reaccion enfriada. La mezcla resultante se calienta para contribuir a disolver cualesquiera impurezas solubles en agua. La mezcla se calienta a menos de 60 °C. En algunas realizaciones, la mezcla se calienta a menos de 60 °C pero mas de 50 °C. Despues la mezcla se enfna para precipitar el producto. En determinadas realizaciones, la mezcla se puede enfriar hasta una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C y despues se filtra. El reactor y el solido se pueden lavar despues, por ejemplo, con agua o acetonitrilo. Este producto filtrado se puede recristalizar despues para reducir impurezas.

El proceso de recristalizacion comprende generalmente disolver el producto filtrado en un disolvente de recristalizacion. Los disolventes de recristalizacion apropiados pueden incluir acetonitrilo solo o en combinacion con un alcohol, tal como metanol o etanol. En una realizacion a modo de ejemplo, el disolvente de recristalizacion es acetonitrilo. La solucion se puede calentar para contribuir a la disolucion del producto filtrado. Generalmente hablando, la solucion se puede calentar hasta el punto de ebullicion del disolvente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la solucion se puede calentar a una temperatura entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 85 °C. En otras realizaciones, la solucion se puede calentar hasta aproximadamente 65, 66, 67, 68, 69, 70. 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 o 85 °C. En otras realizaciones, la solucion se puede calentar hasta una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 80 °C. En determinadas realizaciones, la solucion se puede clarificar. Generalmente hablando, si la solucion se clarifica, el conjunto de filtracion se debe aclarar con un disolvente caliente para recuperar cualquier producto restante.

Una vez que el producto se ha disuelto en el disolvente de recristalizacion, se destila la solucion para retirar una cantidad de disolvente. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la solucion se destila para retirar aproximadamente un 50, 55, 60, 65, 70 o 75 % del disolvente. En otras realizaciones, la solucion se destila para retirar aproximadamente de un 60 % a aproximadamente un 70 % del disolvente. En una realizacion a modo de ejemplo, se retira aproximadamente un 68 % del disolvente. Tras la destilacion, la solucion se enfna hasta menos de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, o 4 °C y se agita durante 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 minutos.

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Despues la solucion se filtra y se lava con disolvente fno.

Normalmente, el rendimiento de recristalizacion es mayor de un 50 %. En algunas realizaciones, el rendimiento es de al menos un 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o mas de 95%. En otras

realizaciones, el rendimiento es de aproximadamente un 90 % a aproximadamente un 94 %. El producto

recristalizado generalmente tiene al menos aproximadamente un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o mas de 99 % de pureza. Tras la recristalizacion, el porcentaje de Impureza A es generalmente menor de un 0,15%. En algunas realizaciones, el porcentaje de Impureza A es menor de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso. Similarmente, tras la recristalizacion, el porcentaje de Impureza E es

normalmente menor de un 0,15%. En determinadas realizaciones, el porcentaje de Impureza E es menor de un

0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 % en peso. Ademas, el porcentaje de Impureza D puede ser menor de un 0,15 %.

Los compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, que comprenden cualquiera de las Formulas (I), (II) o (IIa)) o cualquiera de los intermedios detallados en la presente memoria pueden tener configuracion estereoqmmica (-) o (+) con respecto a la rotacion de luz polarizada. Mas espedficamente, C-5 y C-6 tienen normalmente configuracion R, mientras que C-7, C-9, C-13 y C-14 pueden tener configuracion R o S. Los compuestos formados por medio de los procesos de la invencion comprenden morfinanos. Con fines de ilustracion, los atomos de anillo de un compuesto de morfinano estan numerados como se muestra en el diagrama siguiente.

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En particular, los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender centros quirales en las posiciones C-7, C-9, C-13 y C-14. Para estos compuestos, la estereoqmmica para C-7, C-9, C-13 y C-14 puede estar seleccionada entre el grupo que consiste en RRSS, SSRR, SRSS y RSRr. En esta iteracion, los carbonos C15 y C16 estan ambos sobre la cara alfa de la molecula o sobre la cara beta de la molecula. En una realizacion a modo de ejemplo, un compuesto de Formula (II) es (-)buprenorfina.

La invencion tambien engloba el uso de sales farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria. Los cationes farmaceuticamente aceptables incluyen iones metalicos e iones organicos. Los iones metalicos mas preferidos incluyen, pero sin limitarse a, sales de metal alcalino apropiadas, sales de metal alcalino terreo y otros iones de metal fisiologicamente aceptables. Los iones a modo de ejemplo incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc en sus valencias normales. Los iones organicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternarios, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los acidos farmaceuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen, sin limitacion, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido formico, acido tartarico, acido maleico, acido malico, acido dtrico, acido isodtrico, acido sucdnico, acido lactico, acido gluconico, acido glucuronico, acido piruvico, acido oxalacetico, acido fumarico, acido propionico, acido aspartico, acido glutamico y acido benzoico.

Definiciones

El termino "acilo", segun se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, indica el resto formado por medio de retirada del grupo hidroxilo en el grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo, RC(O)-, donde R es R1, R1O-, R1R2N- o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El termino "aciloxi", segun se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo como se ha descrito anteriormente ligado a traves de un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo, RC(O)O- donde R es como se definido en conexion con el termino "acilo".

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El termino "alquilo" segun se usa en la presente memoria describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El termino "alquenilo" segun se usa en la presente memoria describe grupos que son preferentemente alquenilo

inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono.

Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclica e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.

El termino "alquinilo" segun se usa en la presente memoria describe grupos que son preferentemente alquinilo

Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.

El termino "aromatico" segun se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo indica grupos aromaticos homo- o heterodclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromaticos son preferentemente monodclicos, bidclicos o tridclicos que contienen de 6 a 14 atomos en la parte de anillo. El termino "aromatico" engloba los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuacion.

El termino "arilo" o "Ar" segun se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo indica grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la parte de anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son arilos mas preferidos.

Los terminos "halogeno" o "halo" segun se usan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.

El termino "heteroatomo" significa atomos diferentes de carbono e hidrogeno.

Los terminos "heterociclo" o "heterodclico" segun se usan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo indican grupos aromaticos o no aromaticos, monodclicos o bidclicos, completamente saturados o insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o un heteroatomo. Los grupos heterociclo a modo de ejemplo incluyen heteroaromaticos como se describen a continuacion. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o mas de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

El termino "heteroarilo" segun se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo indica grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroarilo preferentemente tiene 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono. Los heteroarilos a modo de ejemplo incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

Los terminos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" segun se usa en la presente memoria describen compuestos organicos o radicales que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos tambien incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos de hidrocarburos alifaticos o dclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos preferentemente comprenden de 1 a 20 atomos de carbono.

La expresion "grupo protector" segun se usa en la presente memoria indica un grupo capaz de proteger un oxfgeno que, tras la reaccion para la cual se emplea proteccion, se puede retirar sin perturbar el resto de la molecula. Los grupos protectores a modo de ejemplo incluyen eteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), etoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (mTm), 2-metoxi-2-propilo (mOp), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), esteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), eteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t- butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores y sus smtesis se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

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Los restos "hidrocarbilo sustituidos" descritos en la presente memoria son restos de hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo diferente de carbono, incluyendo restos en los cuales un atomo de cadena carbonada se sustituye por un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre o un atomo de halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

Cuando se introducen los elementos de la presente invencion o su(s) realizacion(es) preferida(s), se pretende que los artfculos "un", "una", "el" y "la" signifiquen que existe uno o mas elementos. Se pretende que los terminos "comprender", "incluir" y "tener" sean inclusivos y signifiquen que pueden existir elementos adicionales diferentes de los elementos listados.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran diversas iteraciones de la invencion.

Ejemplo 1: Alquilacion de buprenorfina en acetona

La Tabla 1A siguiente muestra los reaccionantes para la reaccion de alquilacion.

Tabla 1A

Reactivo: PM g volumen moles equivalentes

Norbuprenorfina: 413,6 8,00 0,0193 1,0

KHCO3: 100,12 4,25 0,0425 2,2

(Bromometil)ciclopropano: 135,0 3,39 0,0251 1,30

Acetona: 100 ml

KI: 166,01 4,58 0,0276 1,1 hasta CPM-Br

Agua desionizada: 0,8 0,8 ml

Agua de tratamiento: 160 ml

Una mezcla de 8,0 g de norbuprenorfina, 4,25 g de KHCO3, 4,58 g (1,1 eq. a bromuro) de KI y 95 ml de acetona mas 0,8 ml de agua se introducen en un matraz de 500 ml con un agitador mecanico y un condensador. Despues, 3,39 g de bromometilciclopropano (d 1,392) se miden fuera en el interior de un recipiente tapado y se lavan en un matraz de reaccion con 5 ml restantes de acetona. La mezcla se pone a reflujo bajo nitrogeno durante 6-8 horas. Si TLC indica reaccion incompleta, se pone a reflujo durante 2 horas adicionales, despues se enfna hasta temperatura ambiente.

A una mezcla de reaccion agitada se anaden 160 ml de agua gota a gota durante 15-40 minutos. La mezcla se calienta a 55-58 °C. Se agita a esa temperatura durante 20 minutos y despues se deja enfriar hasta 20-30 °C. La mezcla se filtra. El reactor y el solido se lavan con agua (2 x 30 ml, aproximadamente 4 ml por g de norbuprenorfina de partida en cada lavado). El vado se desconecta y se 30 ml de acetonitrilo se vierten sobre el solido y se deja reposar durante un minuto. Se aplica vado al embudo de nuevo y se permite que el aire pase a traves del mismo durante cinco minutos. La muestra se seca hasta un peso constante. El rendimiento es de un 90 %, con un intervalo de 89-91 % en los ejemplos de laboratorio. Con este metodo de aislamiento, la pureza del producto bruto ha sido de mas de un 93 % en peso/peso. Despues, se recristaliza para retirar cualesquiera impurezas restantes. El producto bruto, secado al aire, se puede llevar a la etapa del Ejemplo 4 sin secado, con tal de que la perdida tras secado se calcule y se use para el procedimiento del Ejemplo 4. Los productos brutos tuvieron estas impurezas cuando se uso bromuro de ciclopropilmetilo (CPM-Br) con suficiente pureza (tres purezas mostradas):

Tabla 1 B: Resultados de alquilacion en acetona

Muestra N.°: Buprenorfina % en peso/peso Norbuprenorfina % en peso/peso Nivel de 4-bromo- 1-buteno Impureza A % en peso/peso

2*: 74,15 0,70 0,33 % 0,17

3: 81,53 0,08 0,14 % 0,03

4: 96,00 0,42 0,07 % 0,017

* = Con fines unicamente de comparacion

Se llevaron a cabo ejemplos adicionales con el lote de bromuro de ciclopropilmetilo que contema un 0,07 % de 4- bromo-1-buteno:

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Tabla 1 C: Ejemplos adicionales de alquilacion en acetona

Muestra N.°: Ensayo de Buprenorfina Impureza A Rendimiento bruto

5: 99,46 % 0,04 % 90,5 %

6: 99,65 % 0,05 % 89,0 %

7: 96,82 % 0,03 % 89,5 %

8: 93,51 % 0,014 % 89,8 %

9: 97,08 % 0,010 % 89,7 %

10: 101,13% 0,009 % 88,5 %

11: 96,09 % 0,02 % 91,0 %

En otro ejemplo, usando extraccion, es como se muestra a continuacion: una mezcla de 4,04 g de norbuprenorfina, 2,14 g de KHCO3, 2,24 g de KI, 1,2 ml de bromometilciclopropano y 60 ml de acetona se coloco a reflujo durante 6,5 horas y despues se agito durante la noche. A la mezcla se anadieron 80 ml de agua para proporcionar un precipitado. Se destilo acetona a una temperatura de cabecera de 70 °C. El recipiente se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 80 ml de diclorometano con agitacion. Las fases se separaron. El agua se extrajo con 10 ml de diclorometano. A los extractos de diclorometano combinados en cada matraz se anadieron 55 ml de acetonitrilo. La mezcla se destilo a una temperatura de cabecera de 74 °C, recogiendo 80 ml. En este momento, se aprecio un solido. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se filtro. El matraz y el solido se lavaron con 5 ml de acetonitrilo. El solido se seco a vado hasta 3,19 g (70-71 %). El analisis de HPLC indico un 99,2 % de buprenorfina, un 0,05 % de Impureza A y un 0,39 % de norbuprenorfina. El licor madre en acetonitrilo tuvo un 4 % de norbuprenorfina y un 60 % de buprenorfina. Es necesario recristalizar este material una vez mas por medio del metodo del Ejemplo 4 para proporcionar un material pasante con todas las impurezas por debajo de un 0,15 %.

Ejemplo 2: Alquilacion de buprenorfina en DMF

Este ejemplo muestra el mejor producto obtenido a partir de la reaccion en DMF, que fue de pureza similar al Ejemplo 1 anterior. El bromuro de ciclopropilmetilo fue el mismo tanto en el Ejemplo 1 como en este ejemplo (impureza de un 0,07 %). La reaccion completa se obtuvo unicamente a 85 °C. Los reactivos se muestran en la Tabla 2A siguiente.

Tabla 2A

Reactivo: PM g volumen moles equivalentes

Norbuprenorfina: 413,5 5,05 0,0122

NaHCOa: 84,0

(Bromometil)ciclopropano: 135,0 2,23 1,6 ml 0,0165 1,35

DMF: 20 ml

Agua: 200 ml

Una mezcla de 5,05 g de norbuprenorfina, 20 ml de DMF y 2,00 g de NaHCO3 se agito y se calento a 62 °C. En este momento, los solidos se mezclaron y se disolvieron de forma parcial. Se anadio bromuro de ciclopropilmetilo, 1,6 ml, (d 1,392). La mezcla se llevo a 85 °C y se mantuvo durante 5,5 horas. Se permitio el enfriamiento y se vertio lentamente en un matraz separado, se agito mecanicamente, con 75 ml de agua. Parte del producto puede ser un solido ligeramente gomoso, especialmente sobre la cuchilla del agitador. El matraz de reaccion se lavo con 1 ml de DMF dos veces en el interior del mismo. El solido obtenido se filtro y se lavo con 50 ml de agua. [En algunos otros ensayos, el material seco despues de este lavado se puede poner en contacto directamente con el clorhidrato, si parece ser un buen solido]. Este lote se vacio en el mismo matraz y se coloco a ebullicion con 75 ml de agua de forma breve, despues se permitio la agitacion y el enfriamiento, para retirar cualquier DMF residual. La filtracion proporciono un solido marron, 5,42 g (rendimiento de un 94 %) tras el secado a vado. La pureza en % de area fue de un 89,5 %, la Impureza A fue de un 0,16 % y norbuprenorfina fue de un 0,48 %. El material no se recristalizo.

Existen ejemplos adicionales de reaccion en DMF con niveles variables de impureza de butenilo que dan como resultado una cantidad variable de Impureza A. Estos se muestran en la tabla siguiente.

Tabla 2B: Resultados de alquilacion en dimetilformamida

Muestra N.°: % de Area de Buprenorfina % de Area de Norbuprenorfina Nivel de 4-bromo- 1-buteno % de Area de Impureza A

12*: 89,08 % 2,22 0,33 % 0,19 %

13*: 82,34 % 2,05 % 0,33 % 0,59 %

14*: 90,40 % 0,16 % 0,33 % 0,34 %

15: 99,9 % ninguno 0,14 % 0,12 %

16: 98,13 % 0,36 % 0,14 % 0,12 %

* = Con fines unicamente de comparacion

Ejemplo 3: Comparacion de los niveles de Impureza A

5 Las alquilaciones de buprenorfina se llevaron a cabo con diversos lotes de bromometilciclopropano (CPMB). Los diferentes lotes tuvieron niveles variables de 4-bromo-1-buteno con impureza de alquenilo. La impureza de los CPMB se alquila en una reaccion secundaria y tiene como resultado niveles variables de Impureza A en la buprenorfina, como se muestra en el esquema de reaccion siguiente:

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imagen14

Los datos experimentales mostraron que la cantidad de Impureza A producida esta estadfsticamente relacionada con el nivel de impureza de butenilo en el agente alquilante (por ejemplo, CPMB). Niveles menores de la impureza de butenilo tienen como resultado niveles menores de Impureza A, como en los datos que se muestran en la Tabla 15 3. En particular, cuando se uso un Lote 26, y comprendio un nivel de impureza de butenilo de un 0,14%, las

alquilaciones de acetona dieron como resultado niveles de Impureza de A entre un 0,05 y un 0,06 %. Por el contrario, usando el mismo lote, pero llevando a cabo la alquilacion en DMF, el rendimiento fue de un nivel de Impureza A mas elevado de un 0,12 %.

20 Tabla 3

Alquilaciones en Acetona

Bromuro: Nivel de 4-bromo-1-buteno Nivel de Impureza A

*Lote 2003: 0,32 % 0,19


: 0,12


: 0,05


: 0,2


: 0,10

Lote 26: 0,14 % ND


: 0,05


: 0,05


: 0,06

*Lote 117: 0,33 % 0,16


: 0,11


: 0,10

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Alquilaciones en Acetona

Bromuro: Nivel de 4-bromo-1-buteno Nivel de Impureza A


: 0,13


: 0,15

*Lote 9520: 0,69 % 0,26


: 0,21

Alquilaciones en DMF

*Lote 117: 0,33 % 0,19


: 0,59


: 0,34

Lote 26: 0,14 % 0,12


: 0,12

* = Con fines unicamente comparativos

Ejemplo 4: Recristalizacion de buprenorfina

El proceso de alquilacion da lugar a un producto bruto de un 97-99 % de pureza que contiene un 0,1 % o menos de Impureza A con un agente alquilante aceptable. Este producto bruto relativamente limpio permite la recristalizacion del solido bruto y por tanto evita la necesidad de separaciones cromatograficas. Evitar una separacion cromatografica reduce por un lado los costes de fabricacion y por otro, el tiempo. La recristalizacion implica la disolucion de buprenorfina en acetonitrilo seguido de destilacion para optimizar la recuperacion. La recuperacion tras la recristalizacion normalmente es de un 90-92 %. La recristalizacion de buprenorfina bruta puede retirar un 17-20 % de Impureza A. Si se lleva a cabo una segunda recristalizacion, el nivel de Impureza A se puede reducir en otro 6 %. Ademas, la Impureza A se puede retirar por medio de recristalizacion.

Un ejemplo de recristalizacion de una base de buprenorfina bruta que tema un nivel de Impureza A de un 0,02 % es el siguiente. La base (45,05 g) se anade a 1295 ml de Acetonitrilo introducidos en un reactor de 2 l con camisa, agitador magnetico y condensador. La mezcla se calienta a 75-80 °C para disolver los solidos. La clarificacion puede resultar necesaria. Si es asf, tambien se requiere un aclarado de acetonitrilo caliente para recuperar la buprenorfina en el conjunto de filtracion. Despues la solucion se coloca para destilacion con el fin de retirar un 60-70 % del disolvente usado con un objetivo deseado de un 68 % para una recuperacion optima. Para este ejemplo se destilaron 890 ml a partir del lote. El lote se enfna despues hasta < 10 °C y se agita durante 30 minutos. El lote se filtra y se lava con 75 ml de Acetonitrilo (fno). La muestra se seca hasta peso constante. El rendimiento es de un 94 %, con un intervalo de un 90-94 % en los ejemplos de laboratorio. El ensayo de peso de buprenorfina es de un 99,77 % con una Impureza A de un 0,014 %. La suma de todas las impurezas restantes es 0,37 en porcentaje en area. Los resultados se muestran en la Tabla 4A siguiente.

Tabla 4A: Resultados de recristalizacion de buprenorfina

Muestra: Nivel de Partida de Impureza A Impureza A tras 1a Recristalizacion Impureza A tras 2a Recristalizacion

18: 0,19 % 0,16 % 0,15 %

19: 0,04 % 0,03 % 0,03 %

20: 0,18 % 0,10 % 0,10 %

Los resultados de recristalizaciones adicionales se muestran a continuacion en las Tablas 4B y 4C.

Tabla 4B

Gramos de partida (como tal): Ensayo (% en peso/peso) Gramos a 100% Gramos Recuperados Ensayo (% en peso/peso) Gramos a 100 % Porcentaje de Recuperacion

53,92: 98,67 53,20 46,40 99,28 46,06 86,58

52,52: 98,11 51,53 44,92 98,39 44,19 85,77

50,96: 96,82 49,34 43,90 99,11 43,51 88,19

51,03: 93,51 47,72 44,76 99,36 44,47 93,20

50,98: 95,52 48,70 44,45 98,26 43,67 89,69

: 97,29 (media) 98,89 (media) 88,68 (media)

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Tabla 4C

Norbuprenorfina (% en peso): Buprenorfina (% en peso) Impureza A (% en peso) Compuesto (% de Area)

0,050: 99,28 0,013 0,02

0,044: 98,39 0,015 0,02

0,001: 99,15 0,015 0,02

0,001: 99,36 0,015 0,02

0,001: 98,26 0,015 0,02

0,019 (media): 98,89 (media) 0,015 (media) 0,02 (media)

Ejemplo 5: Destilacion de CPMB

La smtesis de CPMB se lleva a cabo normalmente a temperaturas reducidas para obtener selectividad frente al producto deseado. La smtesis tiene como resultado la formacion de 2 productos secundarios, mostrados en el esquema de reaccion siguiente:

imagen15

El producto secundario bromociclobutano no es reactivo, mientras que el producto secundario 4-bromo-1-buteno debena estar por debajo de un 0,5 % durante el uso en las alquilaciones descritas anteriormente. Si el CPMB no es suficientemente puro (generalmente menor de un 0,5 % de la impureza de butenilo) se puede purificar el CPMB. El CPMB y la impureza de butenilo tienen un intervalo estrecho de punto de ebullicion, ademas se uso destilacion fraccionada para separar los dos. El sistema de destilacion utilizo una columna de destilacion Oldershaw de > 5 placas con un aparato separador controlado. La destilacion se lleva a cabo a presion reducida y baja temperatura en un proceso por lotes. La recuperacion es normalmente de un 45-64 %, operado a 39-40 °C y 47-52 milibares. El bromuro de butenilo se destila y el CPMB con mayor pureza permanece en el recipiente de destilacion. Se pueden usar relaciones de separacion de 1,5:1 a 4:1. La Tabla 5 siguiente muestra los resultados del proceso de destilacion.

Tabla 5

Carga Inicial: Purificado Impureza Inicial Impureza Final Pureza Recuperacion

(g)
(g): (%) (%) (%) (%)

306,24: 130,89 2,29 0,25 98,67 42,74

451,71: 202,24 0,55 0,13 99,49 44,77

208,80: 102,17 1,18 0,70 97,91 48,93

584,33: 374,09 0,69 0,16 99,33 64,02

4176: 1785 0,84 0,15 99,2 42,74

5568: 2728 0,89 0,14 99,2 48,99

6264: 3065 0,92 0,15 98,9 48,93

Ejemplo 6: Recristalizacion de norbuprenorfina

Debido a las condiciones severas (elevada temperatura y entorno caustico) de la reaccion de hidrolisis que produce norbuprenorfina, se puede recristalizar la norbuprenorfina. El proceso implica la disolucion del producto bruto en un sistema de dos componentes (metanol y acetonitrilo) seguido de la destilacion para optimizar la recuperacion. La recuperacion normal esta entre un 89-92 %. El alcano que ultimamente forma la impureza D se retira parcialmente del licor madre durante esta recristalizacion. La recristalizacion aumenta la pureza de norbuprenorfina hasta > 96 %. La recristalizacion tambien puede retirar una cantidad elevada de 3-O-metilnorbuprenorfina hasta menos de < 1 % (inicialmente un 13 % de porcentaje en area). Los resultados se muestran en la Tabla 6 siguiente.

Tabla 6

Reaccion de hidrolisis (g) @ 100 %: Aislado (g) % en peso Recuperacion (%) Observaciones

27,76: 26,10 95,04 89,36 Pureza de partida = 85,14 %

36,34: 35,82 94,09 92,74 Pureza de partida = 88,23 %

43,98: 40,74 93,80 86,89 Pureza de partida = 71,01 %

54,03: 53,32 97,04 95,73 Pureza de partida = 92,47 %

19,06: 19,49 96,08 97,19 Pureza de partida = 89,49 %

19,42: 19,38 96,87 93,21 Pureza de partida = 90,60 %

Claims

5

10

15

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso de preparacion de un compuesto de Formula (II), comprendiendo el proceso:

(a) formar una mezcla de reaccion combinando un compuesto de Formula (I) con MCO3, un aditivo catalttico seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro potasico, yoduro de sodio y yoduro de cesio, y R1X1, siendo la cantidad de impureza de alquenilo que comprende R1X1menor de un 0,15 % en peso, donde la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto al aditivo catalftico es de 1:1 a 1:1,5; la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto a R1X1 es de 1:1 a 1:1,35 y la relacion molar del compuesto de Formula (I) con respecto a MCO3 es de 1:1 a 1:2,5; y

(b) calentar la mezcla de reaccion a una temperatura menor de 60 °C para formar el compuesto de Formula (II) de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

imagen1

R1 es ciclopropilmetilo;

R2 y R3 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R4 y R5 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, {-}Oh, {-}NH2, {-}SH, {-}SR11 y {-}Or11;

R6 y R7 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8 esta seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R9, R10 y R11 estan seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

M esta seleccionado entre el grupo que consiste en un cation metalico que tiene una carga de +2 y un grupo de cation metalico que tiene una carga de +2;

X es un heteroatomo;

XI es un halogeno; y

la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.
2. El proceso de la reivindicacion 1, donde X1 es un halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en bromuro y cloruro.
3. El proceso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde R1X1 es bromuro de ciclopropilmetilo.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es oxfgeno; R7, R9 y R10 son alquilo o alquilo sustituido; y R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde:

R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son hidrogeno;

R7 y R10 son metilo;

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R9 es butilo terciario; y X es oxfgeno.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que ademas comprende llevar a cabo la reaccion en presencia de acetona como disolvente.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde MCO3 es bicarbonato potasico y el aditivo catalftico es yoduro potasico.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde bromuro de ciclopropilmetilo comprende menos de un 0,05 % en peso de 4-bromo-1-buteno.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el producto formado comprende menos de un 0,15 % en peso de una impureza seleccionada entre el grupo que consiste en (2S)-2-[17-(but-3-eni1)-4,5a-epoxi-3- hidroxi-6-metoxi-6a, 14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol, 6,14-Etenomorfinan-7-metanol, 17- (ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil, (aS, 5a, 7a), (2S)-2-[17-(ciclopropilmetil)- 4,5a-epoxi-3,6-dihidroxi-6a, 14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol (6-0-desmetilbuprenorfina) y sus combinaciones.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el producto comprende menos de un 0,15 % en peso de (2S)-2-[17-(but-3-eni1)-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6a, 14-etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que ademas comprende precipitar el compuesto de Formula (II) a partir de la mezcla de reaccion en la etapa (b) y despues recristalizar el precipitado para proporcionar el compuesto de Formula (II).
12. El proceso de la reivindicacion 11, donde el precipitado de Formula (II) se disuelve en acetonitrilo como disolvente.
13. El proceso de la reivindicacion 12, donde al menos un 60 % en peso del acetonitrilo se retira por medio de destilacion antes de la recristalizacion del compuesto de Formula (II).
14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el rendimiento del compuesto de Formula (II) esta entre un 70 % y un 99 % en peso del producto formado.