CN1233645C - 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途 - Google Patents

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CN1233645C CNB011421495A CN01142149A CN1233645C CN 1233645 C CN1233645 C CN 1233645C CN B011421495 A CNB011421495 A CN B011421495A CN 01142149 A CN01142149 A CN 01142149A CN 1233645 C CN1233645 C CN 1233645C
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Abstract

本发明公开了式(I)所示的东罂粟碱衍生物或其非毒性的药学上可接受的盐，式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基，环丙甲基、环丁甲基或烯丙基，R3为噻吩乙基3～6碳的环烷基甲基。这些化合物可用于制备镇痛药或阿片类成瘾的戒毒药。

Description

新的东罂粟碱衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的东罂粟碱衍生物及其在制备镇痛药或阿片类成瘾的戒毒药中的应用。
背景技术
英国专利1136214公开了下列化合物：
Figure C0114214900041
式中，R1是氢或甲基；R2是环丙甲基或烯丙基；R3是烷基、苯基或苯烷基；这些化合物具有强效中枢镇痛活性和吗啡拮抗剂的特性。
其中，丁丙诺啡(R1是氢，R2是环丙甲基，R3是叔丁基)是一个成瘾性极低而又具有较强镇痛活性的镇痛药。其镇痛强度为吗啡的25-30倍，而依赖性潜力较低。临床已广泛用于镇痛和戒毒。但是，丁丙诺啡镇痛效能不高，只有40％；口服生物利用度不高，必须注射或舌下含服。
Figure C0114214900042
                 丁丙诺啡
以后美国专利3931189公开了R2为芳香杂环烷基取代的类似物，中国专利CN1168377A公开了R3是环丁基或环丙基取代的类似物。
本发明的一个目的是提供镇痛效能强、口服生物利用度高和躯体依赖潜能小的新的东罂粟碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供这些新的东罂粟碱衍生物作为镇痛药或用于戒毒的用途。
发明内容
本发明的东罂粟碱衍生物的结构如下式(I)所示，
Figure C0114214900051
式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基、环丙甲基、环丁甲基或烯丙基，R3是噻吩乙基或3～6碳的环烷基甲基。
优选的化合物是以下结构式所代表的化合物，
Figure C0114214900052
Figure C0114214900061
其中化合物I1的镇痛强度与丁丙诺啡相当，镇痛效能比丁丙诺啡强，最大镇痛效能可达80％，而丁丙诺啡只有40％；口服吸收好，有效时间长，小动物躯体依赖潜能比丁丙诺啡小，精神依赖性与丁丙诺啡相似。
本发明中的化合物可通过以下合成路线来制备：
Figure C0114214900071
当R3为3～6碳的环烷基甲基时，本发明的化合物可通过以下合成路线来制备：
Figure C0114214900081
附图简要说明
图1为化合物I1口服与皮下注射镇痛量效曲线比较
具体实施方式
下面结合附图用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。
实施例1.7α-乙酰基-6，14-乙烯桥四氢蒂巴因(III)的合成
将蒂巴因(II)49.8g和甲基乙烯酮140ml投入反应瓶中，加热回流1小时，减压蒸除甲基乙烯酮，加入60ml甲醇，加热溶解，冷却，滤集固体，甲醇洗两次，干燥，得化合物III 56.3g。熔点118-120℃，产率89％。
实施例2.7α-乙酰基-6，14-乙基桥四氢蒂巴因(IV)的合成
将19.2g化合物III，4g 10％的钯碳和200ml无水乙醇置于氢化釜中，通入氢气40-50kg/cm2，于50-60℃氢化反应8-12小时，反应完毕，滤除催化剂，减压浓缩，冷却，滤集固体，无水乙醇洗两次，干燥，得IV 15.4g，熔点135-137℃，产率80％。
实施例3.7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-乙基桥四氢蒂巴因(V)的合成
将β-溴乙基噻吩6.38g(0.03mol)、镁屑4.9g(0.2mol)和无水乙醚100ml制成格氏试剂。在回流搅拌下，滴加化合物IV 4.9g(0.013mol)的无水苯溶液100ml，加毕，继续反应3小时，冷却，加入饱和的氯化氨溶液，再以乙醚提取，水洗，无水硫酸镁干燥。除溶剂，所得粗品用甲醇重结晶，得V4.54g，熔点183-185℃，产率62％。元素分析C29H37NO4S理论值％  C70.30 H 7.47 N 2.83  实验值％  C 70.18 H 7.56 N 2.74
实施例4.N-氰基-7α-乙酰基-6，14-内乙桥四氢去甲蒂巴因(V′)的制备
取溴化氰1.6g溶于50ml氯仿中，加入化合物Ⅳ5g，回流反应12小时。减压蒸除溶剂，将剩余物用无水乙醇重结晶，得V′3.2g，熔点198-200℃，产率62.3％。
实施例5.N-氰基-7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-乙基桥四氢去甲蒂巴因(VI)的合成
将溴化氰4.07g(0.0385mol)溶于18ml无水二氯甲烷中，在回流搅拌下，滴加4.54g化合物V(0.0092mol)的无水二氯甲烷溶液18ml，继续反应4小时，蒸除溶剂，将剩余物用无水乙醇重结晶，得VI 4.23g，熔点171-173℃，产率91.1％。元素分析C29H34N2O4S理论值％ C 68.77 H 6.72 N 5.53实验值％  C 68.81 H 6.72 N 5.40。
实施例6.7α-乙酰基-6，14-内乙桥四氢去甲蒂巴因(VI′)的制备
取化合物V′3.82g和2N盐酸45ml，回流2小时，冷却到0℃，慢慢滴加0.78g亚硝酸钠水溶液至气体停止释放。将反应液用浓氨水碱化至pH 8-9，氯仿提取，无水硫酸镁干燥，除溶剂后用甲醇重结晶，得VI′1.46g，熔点＞300℃，产率40.8％。
实施例7.7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-内桥亚乙基四氢去甲东罂粟碱盐酸盐(VII)的合成
取化合物VI 4g，氢氧化钾10g和缩二甘醇50g，在氮气流下，于190-200℃加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，干燥，用甲醇重结晶，得2.9g，熔点268-270℃，产率72％。游离碱以盐酸乙醚成盐，得固体，熔点286-287℃。元素分析C27N33NO4S.HCl.H2O理论值％ C 62.18 H 6.91 N 2.69  实验值％  C 62.30 H 6.87N 2.38。
实施例8.N-环丙甲基-7α-乙酰基-6，14-内乙桥四氢去甲蒂巴因(VII′)的制备
将化合物VI′11.82g，环丙甲基溴5.43ml，碳酸氢钠6.4g，DMF 275m1置于三口瓶中，在氮气流下，于70℃反应16小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物以二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，除溶剂。剩余物以甲醇重结晶，得VII′8.2g，mp 104-106℃，产率60.74％。
实施例9.N-环丙甲基-7α-[(s)-1-羟基-1-甲基-2-环丙基-乙基]-6，14-乙基桥四氢去甲蒂巴因(VIII)的合成
在三口瓶中加入镁屑0.6g，无水乙醚20ml。于搅拌下滴加1.2g环丙甲基溴的无水乙醚溶液30ml。加入颗粒碘引发反应，回流至碘颜色消退。继续反应2小时。然后滴加0.88g化合物VII′的无水乙醚溶液30ml。加毕，回流反应4小时，冷却，加入饱和的氯化氨溶液。分出乙醚层，水层再以乙醚提取2次。合并提取液，以无水硫酸钠干燥。除溶剂，将剩余物以硅胶柱层析分离，收集所需组分，蒸干后以氯化氢乙醚溶液成盐，得0.55g，直接用于下步反应。
实施例10.N-环丙甲基-7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-内桥亚乙基四氢去甲东罂粟碱盐酸盐(I1)的合成
取化合物VII 7g(0.015mol)，环丙甲基溴4.1g(0.03mol)，碳酸氢钠3.95g(0.047mol)和N，N-二甲基甲酰胺210ml，在氮气流下，于70℃反应16小时，过滤，减压蒸除溶剂。将剩余物以二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，除溶剂，粗品用硅胶柱分离，固体用甲醇重结晶，得3.79g，产率48.4％，熔点170-172℃。取1.4g以无水乙醇溶解，滴加氯化氢的无水乙醚溶液。收集析出的固体，以无水乙醇重结晶，得1.21g，mp 255-257℃，产率78.7％。元素分析C31H38NO4S.2HCl.0.5H2O    理论值％  C 65.61 H 7.17N 2.47 S 5.64  实验值％  C 65.53 H 7.18 N 2.07 S 5.41。红外吸收光谱：3406cm-1(w)，vasC19-OH；3224cm-1(w)，vasC3-OH；2989，2926cm-1(m)，γ，C1，2-H，；1634，1609cm-1(w)，δ，ph-H，噻吩基；1080，1023cm-1(s)，δ，C-N，C-O；1023cm-1(s)，δ，环丙甲基；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl4)：7.12-6.90(dd，2H，Ar-H)；6.85-6.50(ddd，3H，噻吩基)；5.17(s，1H，3-OH)；3.56(s，1H，5β-H)；3.55(s，3H，6-OCH3)；3.00-1.61(m，15H，C20，21，15，16，9，10，C1’，2’，C19-OH)；1.40(m，3H，19-CH3)；1.10-0.09(m，11H，C17，18，7，8，C3’，4’)；核磁共振碳谱：δ(ppm，CDCl4)：119.471(1C，C1)；116.511(1C，C2)；117.352(1C，C3)；145.547(1C，C4)；97.370(1C，C5)；80.506(1C，C6)；47.188(1C，C7)；31.599(1C，C8)；58.254(1C，C9)；43.636(1C，C10)；123.944(1C，C11)；132.211(1C，C12)；45.686(1C，C13)；35.880(1C，C14)；35.607(1C，C15)；75.771(1C，C16)；17.726(1C，C17)；29.763(1C，C18)；75.771(1C，C19)；43.454(1C，C20)；23.494(1C，C21)；23.236(1C，C19-CH3)；52.759(1C，C6-OCH3)；146.004(1C，C22)；122.734(1C，C23)；128.047(1C，C24)；126.666(1C，C25)；59.787(1C，C1)；9.393(1C，C2’)；3.974，3.484(2C，C3’，4’)
实施例11.N-环丁甲基-7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-内桥亚乙基四氢东罂粟碱盐酸盐(I2)的合成
取化合物VII 1g(0.002mol)、环丁甲基溴0.64g(0.0043mol)、碳酸氢钠0.53g，碘化钠0.1g加于25ml二甲基甲酰胺，在氮气流下，于70℃反应16小时，过滤，减压蒸除溶剂。将剩余物以二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，除溶剂，粗品用硅胶柱分离。收集所需组分，减压蒸干。将残留物以无水乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液至酸性。析出固体用甲醇重结晶，得0.59g，产率50.4％，熔点241-3℃。元素分析C32H40NO4S.HCl.1.5H2O理论值％C 64.27 H 7.36 N 2.34 S 5.35实验值％  C 65.10 H 7.41 N2.06  S 5.01
实施例12.N-烯丙基-7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-内桥亚乙基四氢去甲东罂粟碱盐酸盐(I3)的合成
取化合物VII 1.5g(0.003mol)、烯丙基溴0.6g(0.004mol)、碳酸氢钠0.53g，加于20ml二甲基甲酰胺，在氮气流下，于70℃反应16小时，过滤，减压蒸除溶剂。将剩余物以二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，除溶剂，粗品用硅胶柱分离。收集所需组分，减压蒸干。将残留物以无水乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液至酸性。析出固体用甲醇重结晶，得0.35g，产率22.0％，熔点228-30℃。元素分析C30H36NO4S.HCl理论值％  C 66.23 H 7.00N 2.58 S 5.89  实验值％  C 66.40 H 7.14 N 2.36 S 5.80。
实施例13.7α-[(S)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基)-丙基]-6，14-乙基桥东罂粟碱盐酸盐(I4)的合成
取化合物V 4g、氢氧化钾10g和缩二甘醇50g，在氮气流下，于190-200℃加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，干燥，用甲醇重结晶。得2.9g，熔点268-270℃，产率72％。游离碱以盐酸乙醚成盐，得固体3.1g，mp＞300℃，分解。元素分析C28H34NO4S.HCl理论值％  C 64.86 H 6.95 N 2.70 S 6.18  实验值％  C 64.42H 7.22 N 2.54 S 5.20。
实施14.N-环丙甲基-7α-[(s)-1-羟基-1-甲基-2-环丙基-乙基]-6，14-乙基桥四氢去甲东罂粟碱盐酸盐(I5)的合成
氢氧化钾1.8g和缩二甘醇8ml，在氮气流下，于205-6℃加热，温度恒定后加入0.55g的化合物VIII；继续搅拌反应2小时。然后将反应液倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液，中和至pH 8-9，滤集固体。然后以硅胶柱层析分离，收集所需组分。减压蒸除溶剂，将残留物以氯化氢乙醚溶液成盐，得0.16g，熔点185-190℃，产率30.0％。C29H40NO4.HCl理论值％ C 69.25 H 7.96N 2.79  S 6.37  实验值％  C 69.24  H 7.72  N 2.45  S 6.68
按照制备I5的类似方法，由化合物VII′与环戊甲基氯经格氏加成反应和脱甲基反应制得N-环丙甲基-7α-[(s)-1-羟基-1-甲基-2-环戊基-乙基]-6，14-乙基桥四氢去甲东罂栗碱盐酸盐(I6)，mp 270℃，分解。化合物VII′与环己甲基氯经格氏加成反应和脱甲基反应制得N-环丙甲基-7α-[(s)-1-羟基-1-甲基-2-环戊基-乙基]-6，14-乙基桥四氢去甲东罂粟碱盐酸盐(I7)，mp 241-6℃。
生物学评价
用小鼠和大鼠热板、热甩尾和扭体等方法对本发明的化合物进行了初步的生物学评价，结果如下。
一、镇痛作用
1、实验方法：
(1)小鼠热板试验(皮下/口服)
雌性小鼠，放置55℃热板上，立刻计时，至第一次出现舔或跺后足时止，所得时间为给药前基础痛阈。然后给药(皮下/口服)，每剂量组8只动物，再测痛阈。以60秒内不出现舔足或跺后足为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率(计算公式如下)，用logit软件测ED50值。
(2)热甩尾法
将大鼠尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后给药，每组8只动物，再测痛阈。以15秒内不甩尾为镇痛100％。镇痛％和ED50值计算同上。
(3)醋酸扭体法
小鼠，雌雄各半。待测样品皮下给药30min或口服给药60min后，腹腔注射0.6％醋酸，0.4ml/每只，5min后连续记录15min内扭体发生次数。镇痛百分率(组间比较)用下列公式计算，ED50值用Logit软件程序计算。
2、实验结果
                       表1.化合物的镇痛活性
  化合物   扭体实验   热板实验
  ED50(ug/kg)   最大效应％   ED50(ug/kg)   最大效应％
  I1   116   100.0   860   81.7
  I2   未测   未测   159   71.2
  I4   未测   未测   15   100
化合物I1在小鼠热板法上的镇痛量效反应曲线与丁丙诺啡相似，呈钟罩形，最大效应低于100％，呈部分激动剂性质。在所有致痛模型上I1的镇痛效能都比丁丙诺啡强，特别在强致痛模型上尤为突出。
在小鼠醋酸扭体法上，化合物I1的镇痛效能达100％，丁丙诺啡为92.5％。在小鼠热板法上，化合物I1的最大镇痛效能为81.7％，而丁丙诺啡只有40.3％(表1)。在大鼠甩尾法和甲醛注射法上，化合物I1的镇痛率或镇痛效能都比丁丙诺啡强(表2)。恒河猴肌注(im)化合物I11-6μg/kg，在热辐射甩尾法上能剂量依赖性的延长甩尾潜伏期；口服6-24μg/kg也能延长甩尾潜伏期，但较弱(见表4)。说明化合物I1具有较好的镇痛作用。
                  表2.化合物的镇痛活性
  化合物           扭体实验            热板实验
  ED50(ug/kg)   最大效应％   ED50(ug/kg)   最大效应％
  I5   6.39   100   200   71.2
  I6   55.9   100   50   54.2
  I7   未测   未测   159.1   94
  Bup   7.3   90   1100   40
化合物I5～I7在小鼠热板法试验中显示出比丁丙诺啡强的镇痛强度和效能，最大效应低于100％，呈部分激动剂性质。
             表3化合物I1和丁丙诺啡对大鼠的镇痛作用比较
  药物          热甩尾法          甲醛注射法
ED50(mg/kg)   最大镇痛率(％)   ED50(mg/kg)   最大镇痛率(％)
  丁丙诺啡   8.75   64.7   0.34   97.7
  化合物I1   3.48   79.3   0.15   100.0
              表4、化合物I1对恒河猴热辐射甩尾的镇痛作用
  剂量μg/kg   给药途径   甩尾潜伏期(X±SD，秒)   剂量μg/kg   给药途径   甩尾潜伏期(X±SD，秒)
  0   im   3.5±0.2   0   po   4.0±0.7
  1   im   4.8±2.1   6   po   5.1±1.8
  2   im   6.5±3.6   12   po   6.0±1.9
  4   im   7.9±2.5*   24   po   6.7±2.3*
  6   im   9.2±3.1*   48   po   5.7±0.5*
注：与0剂量组比较*p＜0.05；n＝5
用小鼠热板法比较化合物I1口服(po)和皮下注射(sc)的镇痛作用。从图1量效反应曲线分析，po曲线比sc曲线略有右移，ED50值po比sc大2.5倍，但两种途径的最大镇痛效能无显著差别。在同样实验中丁丙诺啡po和scED50值相差12.4倍。在其它致痛模型上，化合物I1的po与sc ED50的比值均比丁丙诺啡小(表4)。这些结果表明化合物I1po吸收的生物利用度比丁丙诺啡强，在两种模型上的化合物I1口服有效剂量均在1-3mg/kg。
二、躯体依赖性试验
1、实验方法
雄性小鼠，每组10只。吗啡24mg·kg-1，丁丙诺啡3.6mg·kg-1和化合物I15.0mg·kg-1，均为最大镇痛剂量(sc)。对照组给生理盐水sc，每日3次，连续给药14天。最后一次给药后4h，纳洛酮10mg·kg-1ip。记录每只动物15min内的跳跃次数和1h后的体重丢失。
雄性大鼠，每组10只，给药方法同上，纳洛酮10mg·kg-1ip，立即记录每只动物15min内跳跃、湿狗运动、扭体、激惹、摇头、打哈欠和咬尾等戒断症状，按强弱程度或出现的次数评分。记录1h后体重下降值。
2、实验结果
用最大镇痛剂量(约ED95)，每日3次，连续给药14天，再用纳洛酮催促戒断。无论大鼠或小鼠，均以吗啡依赖组动物的戒断症状最明显，丁丙诺啡依赖动物的戒断反应也较对照组强，以小鼠跳跃反应较明显。但化合物I1组动物均无戒断反应出现(表5、6)，与盐水对照组无显著差别。说明化合物I1的躯体依赖性很小
             表5.口服与皮下注射镇痛作用比较
实验方法 药物             ED50(mg/kg)
  S.C   P.O   P.O/S.C
  小鼠醋酸扭体法   丁丙诺啡化合物I-1   0.020.08   0.370.64   17.68.2
  小鼠热板法   丁丙诺啡化合物I-1   1.010.57   12.523.10   12.45.4
  大鼠甩尾法   丁丙诺啡化合物I-1   8.751.75   ---*2.61   测不出1.5
*最大镇痛率＜30％
                 表6小鼠躯体依赖性试验结果比较
  药物   剂量(mg·kg-1)   跳跃(％)   跳跃(次数)   体重丢失(g)
  生理盐水   -   20   2.1±3.0   0.4±0.4
  吗啡   24.0×Tid×14d   100   49.5±56.0**   1.6±0.2**
  丁丙诺啡   3.6×Tid×14d   80   14.6±27.4*   0.8±0.2
  化合物I1   5.0×Tid×14d   0   0±0   0.5±0.2
2.精神依赖性
(1)小鼠位置偏爱实验
雄性小鼠，每组10只。采用“有倾向性程序”，即以白盒为伴药盒，动物上午给药后放入白盒训练，下午给生理盐水后放入黑盒训练，每次训练40min，训练周期5天。第六天测试，以15min内动物在伴药盒内停留的时间判断精神依赖潜能的强弱。
结果结果见表7。由表7可见吗啡和丁丙诺啡在一定剂量范围内，都能使小鼠形成明显的位置偏爱行为。化合物I1也能形成，从已观察的3个剂量组分析，其依赖强度不比丁丙诺啡强(表7)。
                表7.大鼠躯体依赖性试验结果比较
  药物   剂量(mg·kg-1)   戒断症状积分   体重丢失(g)
  生理盐水   -   1.8±1.3   1.4±0.6
  吗啡   30×Tid×7d   8.0±2.2**   12.0±2.6**
  丁丙诺啡   5×Tid×7d   4.0±2.0   4.2±2.5
  化合物I1   3×Tid×7d   2.2±1.3   0.4±0.6
  生理盐水   -   1.8±1.3   2.8±1.3
  吗啡   30×Tid×14d   6.4±2.2**   4.2±1.2
  丁丙诺啡   5×Tid×14d   3.6±1.1   4.2±1.3
  化合物I-1   3×Tid×14d   2.8±0.8   2.0±1.9
        表8.小鼠位置偏爱试验结果
药物   剂量(mg/kg)   在伴药盒内停留时间(sec.)
  生理盐水   ---   316.2±119.6
  吗啡   10   566.6±131.1**
  丁丙诺啡   0.3   547.5±175.0**
  化合物I1   1310   415.3±119.2452.3±66.6*474.0±136.4*
(2)自身给药形成实验
方法：雄性大鼠，350-400g；恒河猴4-6kg，戊巴比妥钠(40mg·kg-1ip)麻醉，无菌行股静脉插管植入术。一端插入右心房，另一端经皮下从背部肩胛中位穿出，接自动给药装置。手术后3天开始实验，化合物I1剂量为每次注射0.1mg·kg-1。开始每天人为踏板注射药物，训练踏板行为，直至能自主踏板止。强化程序为固定比率1∶1(FR1)。实验期为6h，每天两次(8:30-14:30；18:00-24:00)，记录每个实验期内的踏板次数及药物注射量，并以有效踏板时间计算出踏板频率。实验期内动物禁食，自由饮水。
试验结果表明，Wistar大鼠，从静脉导管自身给药，三个剂量(0.05、0.08、0.1mg/kg/inj)，连续试验35～40天，均未发现主动的觅药行为，日均觅药次数＜10次。其中有一只大鼠发现有不稳定的踏板觅药行为，但不能形成稳定的平台，即不能形成稳定的自身给药行为。阿片受体部分激动剂丁丙诺啡也不能形成稳定的自身给药行为。
恒河猴，静脉导管自身给药0.025-0.05mg/kg inj，FR1-8hr/session。实验进行了45天，均未能发现主动的觅药行为，日均踏板次数＜10次。与丁丙诺啡相似，数据符合阿片受体部分激动剂在自身给药形成实验中的特征。说明化合物I1精神依赖性很弱。
3、替代实验
(1)试验方法
同自身给药试验，大鼠先用海洛因(每次注射量0.4mg·kg-1)形成稳定的自身给药行为之后，用化合物I10.1mg·kg-1剂量替换，以踏板次数和频率的变化评估精神依赖性。
恒河猴用盐酸吗啡0.25mg/kg/inj、FR1形成稳定的平台，然后用化合物I10.025mg/kg/inj、盐酸吗啡0.25mg/kg/inj、丁丙诺啡0.05mg/kg/inj、盐酸吗啡0.25mg/kg/inj、化合物I10.05mg/kg/inj逐次替代，每次替代条件为前一个药的日TDD离散度＜1/4SD。
(2)试验结果
当大鼠形成海洛因依赖之后，用化合物I1替代。初步结果观察到有6只大鼠能完成替代实验，但反应不一致。3只大鼠在开始替代时未发现有明显的踏板次数增加，而另外3只有明显增加。但多数动物随给药时间延长而踏板次数减少。证明化合物I1有阿片受体激动效应和类似激动剂样的强化作用。
在恒河猴，化合物I10.025mg/kg/inj可以稳定替代盐酸吗啡0.25mg/kg/inj，与丁丙诺啡0.05mg/kg/inj的反应率相似；但是化合物I10.05mg/kg/inj不能替代盐酸吗啡0.25mg/kg/inj或丁丙诺啡0.05mg/kg/inj，日踏板次数在10次以下。说明化合物I1具有一定的精神依赖性潜力，反应类型与丁丙诺啡相似，但比丁丙诺啡弱。在大剂量下已有的操作条件反射在换药后突然停止，反应呈现拮抗作用。
4、Na+指数测定
(1)实验方法
大鼠断头取脑，弃小脑后用Tris-HCl缓冲液(50mmol·L-1，pH7.4)制备脑匀浆，20000xg离心20min，重复两次。沉淀悬浮于Tris-HCl缓冲液中，调整蛋白浓度至5mg·ml-1。每管加蛋白0.5mg，3H-Naloxone 5nmol·L-1(比放53.7Ci/mmol)，药物浓度1-100,000nmol·L-1，非特异结合管加非标纳洛酮(Naloxone)10μmol·L-1。含Na+管加NaCl 100mmol·L-1，总反应体积0.5ml。25℃温育60min，经4.9型玻璃纤维滤纸负压抽滤，用冰冷的Tris-HCl缓冲液冲洗三次，每次6ml。凉干后加含0.5％PPO和0.03％POPOP的二甲苯4ml，避光放置过夜，用液闪仪(LKB1215)记录放射活性，用logit法计算IC50。
(2)实验结果
化合物I-1与吗啡和丁丙诺啡一样，均能竞争性抑制3H-Nal与大鼠脑膜阿片受体的结合。它对阿片受体的亲合力也比吗啡约大100倍，与丁丙诺啡相似。Na+指数为0.42，为典型的拮抗剂特性(见表9)。
           表9Na+(100mmol·L-1)对不同阿片类药物与
                大鼠脑膜阿片受体亲和力的影响
药物   IC50(nmol·L-1)   Na+指数
  无Na+   含Na+
  吗啡丁丙诺啡化合物I-1   180.450.19   1700.300.08   9.440.670.42

Claims (8)

1.式(I)所示结构的东罂粟碱衍生物或其非毒性的药学上可接受的盐，
Figure C011421490002C1
式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基、环丙甲基、环丁甲基或烯丙基，R3是噻吩乙基。
2.根据权利要求1的东罂粟碱衍生物，其特征在于该化合物的结构式为：
3.根据权利要求1的东罂粟碱衍生物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure C011421490002C3
4.根据权利要求1的东罂粟碱衍生物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure C011421490003C1
5.根据权利要求1的东罂粟碱衍生物，其特征在于该化合物的结构式为：
6.药物组合物，含有根据权利要求1-5任一项所述的东罂粟碱衍生物。
7.根据权利要求1-5任一项的东罂粟碱衍生物在制备镇痛药中的应用。
8.根据权利要求1～5任一项的东罂粟碱衍生物在制备阿片类成瘾的戒毒药中的应用。
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