JPS6379857A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は成るフェニルエタノールアミン誘導体の一つの
２体異性体、このような異性体の製法、それらを含む製
薬組成物及び公薬及び農業におけるこのような異性体及
び組成物の用途て関する。 〔従来の技術〕 ヨー−ツバ特許第０．０２３，３８５号明細書は一般式
　（Ａン （Ａ） （式中Ｒ１＆は水素、弗素又は塩素の原子又はヒドロキ
シル、ヒドロキシルチル、メチル、メトキシト ル、アミン、ホルムアミド、アセトアミン、メチルスル
ホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチルスルホ
ニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチル又はｐ−メ
トキシベンジルアミノ基でありｔ　Ｒ”は水素、弗素又
は塩素の原子又はとドロキシル基であり；Ｒ３＆は水素
又は塩素の原子又はヒドロキシル基であり；又はそｎ　
（Ｊｎ独豆して臭素原子を表わし；Ｒ４＆は水素原子又
はメチル基であり；ＲｌｊＬは水素原子又はメチル基で
あり；ｆｌ＠＆は水素、弗素又は塩素の原子又はメチル
、メトキシル又はヒドロキシル基であり；Ｘは酸素原子
又は結合であり；Ｙ４６個以内の炭素原子のアルキレン
基又は結合であり；そして１０個以内の炭素原子ノアル
キレン、アルケニレン又ハアルキニレン基である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミドを開示している。 式（Ａ）の化合物は抗肥満及び／又は抗高血糖性を有す
ると開示されている・ ヨーロッパ特許第０．０２３，３８５号明細書はさらに
式（Ａ）の化合物は２個の不斉中心（Ｉ４ａがＲＩＪＬ
とは異るとき〕を有することを開示し、炭素原子の一つ
は１個の星印でマークされそして炭：＆原子の他は２個
の星印によりマークさｎている０式（Ａ）の化合物はそ
れ故４種の２体異性体の形で存在しうるＯ ヨーロッパ特許第０．０２３，３８５号明細書で特に開
示さｒした一つの化合物はジアステレオ異性体のｓｓ　
：　４２混合物としてのＮ−（２−（４−カルボメトキ
シメトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒ）
”ロキシー２−（３−クロロフェニル〕で中間体として
開示されている。 〔発明の概要〕 式（Ａ）の範囲内に入る特定の化合物の特定の２体異性
体の形が抗高血糖及び／又は抗肥満剤として特に有用で
あることを見い出した。 従って、本発明ｔｊＮ−（２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）　−１−（Ｓ）　−１−メチル−エチル］
　−２−（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
フェニル〕エタンアミン又はそのメチルエステル又はそ
の製薬上許容しうる塩（「ＳＳ−異性体」）が任意に混
合されていてもよいＮ−（２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）−１−（Ｒ）　−１−メチルエチル］　−
２−（Ｒ）　−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ７エ
二ル）エタンアミン又はそのメチルエステル又はその製
薬上許容しうる塩（ｒ　Ｒ，Ｒ−異性体」）（ただしＳ
Ｓ−異性体はＲＲ−及びＳＳ−異性体の混合物の父型量
％より少い量を形成する）な提供する。 適当にはＳＳ−異性体は混合物の０〜４５重ｉｔ＋％、
０〜４０重量％又は０〜３０重量％を形成する。 好ましくはＳＳ−異性体は混合物００〜２０重量％を形
成する。 さらに好ましくはＳＳ−異性体は混合物００〜１０重量
％な形成する。 好適にはＳＳ−異性体は混合物の０〜５重量％を形成す
る。 さらに好適にはＳＳ−異性体は混合物の０〜２重量％を
形成する。 最も好適にはＲＲ−異性体はＳＳ−異性体のできる限り
少量と混合されている。 本発明はＳＳ−異性体と前述の如く混合さｎそしてＮ−
（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−）ｆ
ルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−７０ロフエニ
ル）エタンアミン又はそのメチルエステル又はその製薬
上許容しうる塩の任意の他の豆体異性体即ちＮ−（２−
（４−カルボメトキシフェニル−１−（Ｒ）　−１−メ
チルエテル〕−２−（Ｓ）　−２−ヒドロヤシ−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン又はそのメチルエス
テル又はその製薬上許容しうる塩（ｒｓＲ−異性体」）
及び／又はＮ−（２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）　−１−（Ｓ）　−１−メチルエチル〕−２−（Ｒ
）　−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェール）エ
タンアミン又はそのメチルエステル又はその製薬上許容
しうる塩（ｒＲＳ−異性体」〕と任意に混合されていて
もよいＲＲ−異性体を包含する。 しかし前述の如く本発明の好ましい様相はできる限り少
量のＳＳ−異性体と混合されたＲＲ−異性体を提供する
。従って本発明の一つの特定の様相においてできる限り
少量のＳＳ−異性体と混合さｎそしてＲＳ−異性体又は
ＳＲ−異性体の何れかと任意に混合されていてもよいＲ
Ｒ−異性体を提供する。 適当にはできる限り少量のＳＳ−異性体と混合されたＲ
Ｒ−異性体はＲＳ−異性体が混合物の父型量％以内を形
成するＲＳ−異性体と任意に混合されていてもよい。 適当にはできる限り少量のＳＳ−異性体と混合さｒｔた
ＲＲ−異性体はＳＲ−異性体が混合物の父型量％以内を
形成しているＳＲ−異性体と任意に混合されていてもよ
い〇 適当にはＲＳ−又はＳＲ−異性体は混合物００〜４５チ
、０〜４０％、０〜３０チ、０〜２０ｔＩｂ１０〜１０
チ、０〜５ｆｌＩ−又は特に０〜２９ｂを形成している
。 最も好ましくはＲＲ−異性体はできる限り少量のＲＳ−
異性体又はＳＲ−異性体と混合される。 本発明の特に好ましい様相がＲＲ−異性体ができる限り
少量のＳＳ−異性体又はＲＳ−異性体又はＳＲ−異性体
と混合さｎている場合であることは前述から理解さｎよ
う。 その最も好ましい様相においてそｎ数本発明は光学的に
純粋な形のＲＲ−異性体を提供する０本明細書で用いら
ｎるとき特に示されない限りすべてのチは重量％である
。 好ましい様相においてＲＲ−異性体はＮ−〔２（４−カ
ルボメトキシメトキシフェニル〕−１−（Ｒ）　−１−
メチルエテル］　−２−（Ｒ）　−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフェニル〕−エタンアミン又はその製薬
上許容しうる塩である。 一般にＳＳ−異性体はＮ−（２−（４−カルボメトキシ
メトキシフェニル）　−１−（Ｓ）　−１−メチルエチ
ル）　−２−（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル〕エタンアミン又はソノ製薬上許容しうる
塩であり、ＳＲ−異性体はＮ−（２−（４−カルボ＃Ｉ
メトキシメトキシフェニル）　−１−（Ｒ）　−１−メ
チルエチル］　−２−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（
３−クロロフェニルグー二タンアミン又を１その製薬上
許容しうる塩であり、ＲＳ−異性体はＮ−（２−（４−
カルボメトキシメトキシフェニル）　−１−（Ｓ）　−
１−メチルエテル］　−２−（Ｒ）　−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン又はその製
薬上許容しうる塩であることは上記から理解さｎるだろ
う。 適当な製薬上許容しうる塩は酸付加塩及びカルボキシル
基塩を含む。 適当な製薬上許容しうる塩は酸付加塩を含み特にエステ
ル化された本発明の化合物は酸付加塩として提供さｎう
る。このような塩は有機又は無機の酸のものでありうる
が通常裏薬上許容しうる酸との塩である。適当な酸付加
塩は酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルトりん酸、硫酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン醗、酢酸、７’ロ
ヒオン酸、乳酸、（えん酸、７マール酸、りんご酸、こ
はく酸、サルチル酸、アセチルサルチル酸、などにより
形成されるものを含む。 好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、７−１−ル
酸ｆＸ＆Ｕヘミ７マール［［？にヘミ７マール稙塩であ
る。 適当な製薬上許容しうるカルボキシル基壇は金属塩例え
ばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又は
カリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマ
グネシウムそしてアンモニウム又は置換アンモニウム塩
例えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒ
ドロキシ低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリー

【２−ヒドロキシエチル】−アミン、シクロア
ルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとのもの又
ｔｔプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル
−β−７エネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン
、Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型の塩基例えばピ
リジン、コリジン又はキノリンとのものを含む。 好ましいカルボキシル基塩はナトリウム塩であるＯ 本発明は又ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の混
合物の刃型量％より少い量を形成するＳＳ−異性体と混
合したＲＲ−異性体を製造する方法を提供し、その方法
）Ｓ　ＲＲ−異性体及びＳＳ−異性体のラセミ体混合物
の分割よりなる。 本明細書におい

【用いられる用語「分割」は鏡像異性体
のラセミ体混合物を二つの画分（その中の一つが元の混
合物に関して一つの鏡像異性体には 富む）に分割することに関する。 ＲＲ−異性体及びＳＳ−異性体のラセミ体混合物の分割
は任意の好都合な手段により行われうる。 従ってＲＲ−異性体を製造する方法が提供されその方法
は以下のものを含む０ １〕　キラル誘導ダンだより混合物を誘導体化してジア
ステレオ異性体の混合物を形成し：２〕　例えば分別結
晶によりジアステレオ異性体の混合物を分離してＳＳ−
異性体により形成されるジアステレオ異性体と任意罠混
合されていてもよいＲＲ−異性体により形成されるジア
ステレオ異性体を得その際ＳＳ−異性体により形成さｎ
るジアステレオ異性体が残渣からのＲＲ−異性体により
形成されるジアステレオ異性体及びＳＳ−異性体により
形成さｎるジアステレオ異性体（必要な画分ンの混合物
の父型ｉ−チより少い量を形■し； ３）工程２〕からの必要な両分をＳＳ−異性体と任意に
混合されていてもよいＲＲ−異性体へ転換しその際ＳＳ
−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の混合物の５０１ｉ
量俤より少い量を形成し；４）工程１）、２）及び３〕
を経て残渣を再循環する。 適肖なキラル誘導ダンは光学的に活性な酸例えばアリン
ジャー（ＡｌｌＡｌ１１ｎ　）　Ｎ　、　Ｌ　、及びエ
リエル（Ｅｌｉｅｌ　）Ｗ、　Ｄ　−Ｃ編）「トピック
ズ・イン−ステレオケミストリー（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ
　５ｔｅｒｅｏ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　）　Ｊ　６巻
、ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅ７　Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　）　１９７１年に記載ｇ　ｔｔ　
ｒ、＝ものであり適当な分割条件は当県者により従来用
いられているもの例えば前記の「トピックズΦイン・ス
テレオケ定ストリー」に開示さｎているものである。 前述の工程２）のジアステレオ異性体の混合物の分岐は
必要な両分が結晶状の形であり残渣が母液であるか又は
逆に必要な両分が母液でありそして残液が結晶の形であ
る分離を含むことは理膿さｎよ５゜ 好ましくは必要な画分は結晶状の形である。 任意のＲＲ−異性体及びＳＳ−異性体の２セミ体混合物
は例えばヨーロッパ特許第０．０２３，３８５号明細書
に開示された方法を用いることにより製造さｎうる。 前述の如く本発明の最も好ましい様相はできる限り少量
のＳＳ−異性体と混合されたＲＲ−異性体を提供する。 この最も好ましい様相を達成する適当な手段は二体選択
性合既によってである。 従って最も好ましい様相において本発明は又ＲＳ−異性
体がＲＲ−及びＲＳ−異性体の間の混合物の５０重量％
以内を形成するか又はＳＲ−異性体がＲＲ−及びＳＲ−
異性体の間の混合物の５０重ｉｔＳ以内を形成するＲＳ
−異性体又はＳＲ−異性体と任意に混合されていてもよ
くさらにできる限り少量のＳＳ−異性体と混合されたＮ
−（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）　−１，
−（Ｒ）−１−メチルエテル）　−２−（Ｒ）　−２−
ヒー、ド、ロキシ−２−（３−クロロフェニル）−エタ
ンアミンｌに七のメチルエステル又はその製薬上許容し
うる塩を製造する方法において、 式ＣＩＡ） Ｉ の化合物と式（ＩＢ） Ｈｓ １゜ ＨｌＮ　−ＣＨ−ＣＨｓ の化合物とを反応させ、 〔式中Ｘは水素を表わしそしてＹ　Ｆ’Ｓ　−ＣＨｈＲ
”　（式中ＲＸは脱離基である）であるか又はＸはＹと
一緒罠なって部分＝α富を表わしそしてＲは水ネ原子又
は保護基を表わしさらに星印のついた炭素原子の一つが
Ｒ−配置を有しそして他の星印のついに炭素がラセミ体
炭素であるか又は両方の星印のついた炭素原子がＲ−配
置を有するの何れかである〕 そして次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程
；即ち （１）エピマーの任意の混合物を分離する工程；（１１
〕任意の保護基を除去する工程；（ｌｉｔ）任ｉの基−
０ＣＨＩＣＯ！Ｈのメチルエステルを形成する工程； （１■）形成した生成物の製薬上許容しうる塩を形成す
る工程 を行なう方法を提供する。 適当には星印のついた炭素の両者はＲ−文体配置を有す
る。 適当な保護基Ｒは０１〜．アルキル基である６適当な脱
離基ＲＸはハロゲン原子好ましくは臭素原子、メシルオ
キシ基又はトシルオキシ基好ましくハトシルオキシ基で
ある。 式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物間の反応は低温〜高湛
で任意の適当な溶媒中で行わｎうる。例えばＸが水素で
ありＹが部分−ＣＨＩＲＸである化合物九ついては反応
は１〜４日間例えば３日間美−（資）℃有利には約５０
０の温度でジメチルスルホキシド中で好都合に行われる
か又はＸがＹと一緒になって＝ＣＨＩを表わす化合物に
ついては反応はプロトン性溶媒例えば少くとも２個の炭
素原子を有する低級アルカノール好ましくけエタノール
中で適当には溶媒の還流温度で好都合に行わｎる。 工程（１）は例えばエビ−マーの混合物の分別結晶によ
り好都合に行われうる。 式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は周知の化合物である
か又は周知の化合物を製造するのに用いろｎるのと同様
な方法を用いてｇ！造さｎうる。 本発明は又ＲＳ−異性体がＲＲ−及びＲＳ−異性体の間
の混合物の父型＃チ以内を形成するか又はＳＲ−異性体
がＲＲ−及びＳＲ−異性体の間の混合物の（資）重′ｋ
ｑ６以内を形成するＲＳ−異性体又はＳＲ−異性体と任
意に混合されていてもよくさらにできる限り少量のＳＳ
−異性体と混合されたＮ−［２−（４−カルボキシメト
キシフェニル）−１−（Ｒ）　−１−メチルエチル］　
−２−（Ｒ）　−２ヒドロキシ−２−（３−クロロフェ
ニル）−エタンアミン又ハソのメチルエステル又はその
製薬上許容しうる塩を製造する方法において 式ＣＩり ０ＣＨｓ　Ｒ” 〔式中Ｒｘｋ２カルボキシル基又はその保護された形で
ありそして２４式（ｃ）　＝　（ｄ）　−（ｅ）又は（
ｆ）ＯＨ山 （ｄ） Ｈｓ −Ｃｏ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ− （ｅ） （ｆ） の部分でありそして２が部分（ｅ）である式（ＩＩ）の
化合物において星印のついた炭素原子の一つがＲ−配置
を有しそして他の星印のついた炭素がラセミ体炭素であ
るか又は両方の星印のついた炭素がＲ−配置を有するの
何れかでありさらＩＣＺが部分（ｄ）。 （ｅ）又は（ｆ）である化合物において星印のついた炭
素はＲ−配置を有しそして部分（ｆ）のＲ１が水素又は
保護基例えばベンジル鳩を表わす〕 の化合物を還元し； そして次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程
；即ち （１）エピマーの任意の混合物を分離する工程；（１１
）任意の保護基を除去する工程；（ｉｌｌ）任意の保護
されにカルボキシル基からカルボキメ餐を形成する工程
； 【１ｖ】任意の基−０ＣＨｘＣＯｓＨのメチルエステル
を形成する工程； （Ｖ）形成された生成物の製薬上許容しうる塩を形成す
る工程 を行うことよりなる方法を提供する。 適ｆｉＫは２が部分（ｃ）　−（ｅ）又＆’！　（ｆ）
である式（ＩＩ）の化合物の還元は複合金属とトリット
例えばナトリウムボロヒドリクド又はシボ２ンを用いる
ことにより行われ還元は一般に適当には周囲温度例えば
頭〜（資）℃で任意の適白な溶媒（例えばナト１７クム
ボロヒドリツド還元ハ０１〜６アルカノール溶媒例えば
メタノール中で行われそしてジボラン還元はテトラヒド
ロフラン中で行わｎうる）中で行わｎるＯ 通常２が部分（めである式（ＩＩ）の化合物の還元は接
触水素化により行わｎ５る。適当には触媒は貴金属触媒
例えばパラジウム例えば木炭上のパラジウム又は白金例
えば酸化白金を含む。 しくけ塩化イオンが金属イオン例えばナトリウムイオン
である塩化さｎ７ｚカルボキシル基を含む０式ｃｍ）（
１）化合物の接触水素化のためのカルボキシル基の適当
な保護された形はｃ１〜６アルキルエステル好ましくヲ
エメチルエステルである。 好ましくは２が部分（ｅ）である式（ＩＩ）の化合物に
おいて両方の星印のついた炭素はＲ−配置を有する０ ２が部分（ｃ）である式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉ［［
Ａ）及び（ＩＩＩＢ）の化合物を反応させ、 ＣＩ［［Ｂ） （式中ＢＺ　　は保護基例えばメチル又はベンジル基を
表わし星印のついた炭素の一つはＲ−配置を有し他の星
印のついた炭素はラセミ体炭素であるか又は両方の星印
のついた炭素はＲ−配置を有するかの何れかである〕 そして次に部分−ＣＯＩＲＺを式（Ｉｔ）に関して規定
しはジシクロへキシルカルボジイミド、ｌ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール及びジメチルホルムアミドの存在下
の反応による〇 好ましくは両方の星印のついた炭素はＲ−配置を有する
〇 式（ｆｌ［Ａ）及び（Ｉｌ［Ｂ）の化合物は周知の化合
物であるか又は周知の化合物を製造するのに用いられる
のと同様な方法により製造さｎうる０２が部分（ｄ）で
ある式

【…】の化合物は式（ＩＶＡ）及び（ＮＢ）の化
合物を反応させ、 （式中Ｈｚは式（ＩＢ）に関して規定した通りでありそ
して（ＩＶＡ）の星印のついた炭素はＲ−配置を有する
） そして次にもし必要ならば部分−Ｃ（ｈＲ３を式ＣＩＩ
）に関して規定さｒした基ＨＸへ転換することにより製
造さｎうる。 適当な反応条件は反応中に形成さｆｔり水の除去を含む
もの例えばディーン・アンド−スターク装置を用いて任
意の適当な還流反応溶媒例えばベンゼンからの水の共沸
除去を含むものである。 好ましい形の反応において２が部分（イ）である式（Ｉ
ｔ）の化合物は式（ＭＡ）及びＣＩＶＢ）の化合物間の
反応から単離されずそれはその場で還元されて本発明の
化合物となる。 式（ｆＶＡ　）及びＣＩＶＢ）の化合物は周知の化合物
であるか又は七ｎらは周知の化合物足ついて用いられて
いるのと同様な方法により製造されうる。 ２が部分（ｅ）である式ＣＩりの化合物は（３−クロロ
フェニル）グリオキザール及び前記の式（ＩＩＩＢ）の
化合物の間で反応させ次に部分−ＣＯｓＲ”を式（ＩＩ
）に関して規定した基Ｒｘへ転換することにより製造さ
れうる〇 適当には前記の反応は式ＣＦ／Ａ）及びＣＩＶＢ）の化
合物間の反応に関するのと同じ条件下で行われる０２が
部分０）である式（ＩＩ）の化合物は式（ＭＡ）及び（
ＶＢ）の化合物の間で反応させ、 （ＶＢ）

【式中Ｘはハロゲン原子好ましくは臭素原子を表わし、
ＲＺは式（ＩＩ［Ｂ）　Ｋ関して規定された通りであり
、式（ＶＢ）の星印のついに炭素はＲ−配置を有しそし
てＲ１は式（Ｉｔ）の部分（ｆ）　Ｋ関して規定した通
りである】 そして次に部分−ｃｏｚＲｚを式（ＩＩ）　Ｋ関して規
定さｒｔた基ＨＸへ転換することにより製造さｎうる。 式（ＹＡ）及び（ＶＢ）の化合物間の反応は溶媒例えば
アセトニトリル又はブタノン中で高温度例えば反応溶媒
の還流温度で通常酸受容体例えば１モルより多い式（Ｖ
Ｂ）の化合物の存在下で行われうるＯ 式（ＶＡ）及び（ＶＢ）の化合物は周知の化合物である
か又は周知の化合物を製造するのに用いられるのと同様
な方法を用いて製造されうる＠部分−ｃｏｍＲ”は任意
の好都合な方法により基Ｈ）Ｃへ転換さｎ例えばＲＺ　
がメチルのとき部分ＣＯ，ＣＨ。 は水酸化ナトリウムを用いて塩基性条件下で加水分解さ
ｎてナトリウム塩となるカルボキシル基としてＲＥ　　
を生成しうる〇 本発明の各２体異性体の絶対配置を；従来のＸ線結晶学
的技術を用いて求められうる。 前述の如く本発明の化合物は価値のある薬理学上の性質
を有する。 本発明は活性治療物質として用いられるＳＳ−異性体が
ＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の混合物の５０を量チより
少い量を形成するＳＳ−異性体と任意に混合されていて
もよいＲＲ−異性体を提供する。 一つの様相において本発明はヒト又はヒト以外のほ乳動
物の高血糖の治療に用いろｎる、ＳＳ−異性体がＲＲ−
及びＳＳ−異性体の間の混合物のＩ重量％より少い量を
形成するＳＳ−異性体と任意に混合されていてもよいＲ
Ｒ−異性体を提供するＯ 本発明はさらにヒト又はヒト以外のほ乳動物における肥
満の治療に用いらｎる、ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ
−異性体の間の混合物の■重量％より少い量を形成する
ＳＳ−異性体と任意に混合されていてもよいＲＲ−異性
体を提供する。 本発明の化合物はそれ自体又は好ましくはその他に製薬
上許容しうる担体を含む製薬組成物として投与されうる
。 従って本発明はＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体
の間の混合物の父重食チより少い債を形成するＳＳ−異
性体と任意に混合されていてもよいＲＲ−異性体とさら
に製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供する。 本明細書で用いらｎるとき用語「夷薬上許容しうる」は
ヒト及び獣医学上の用途の化合物、組成物及び成分を含
み例えば用語「製薬上許容しうる塩」は獣医学上許容し
うる塩を含む。 組成物はもし所望ならば手書き又は印刷された使用のた
めの能書を入れたバックの形である。 通例本発明の製薬組成物は経口投与に適合されるが他の
経路例えば注射による投与用の組成物も填剤、崩壊剤、
湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味料又は他の従来の助剤を
含みうる。 経口投与用の特に適当な組成物は単位投与の形例えば錠
剤及びカプセルである。他の固定した単位投与の形例え
ばパックに入れた粉末も又用いられうる。 代表的な担体は例えば微結晶セルロース、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート又はシュクロースヲ含
ｔｒ。 最適には組成物は単位投与の形で処方されよう０このよ
うな単位投与の形は通常０．０１〜１ｏ００ｆｆ。 普通０．１〜５００Ｈ１，さらに普通には０．１〜２５
０ｑ、特に０．１〜１００１１Ｆそしてさらに特に０．
１〜５０１ｑの範囲の分を含むだろ５゜ 本発明はさらにヒト又はヒト以外の動物の高血糖を治療
する方法を提供し、高血糖のヒト又はヒト以外のほ乳動
物へ有効且つ無毒の量の、ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳ
Ｓ−異性体間の混合物のＩ重量％より少い量を形成する
ＳＳ−異性体と任意に混合されていてもよいＲＲ−異性
体を投与することよりなる。 本発明はさらにヒト又はヒト以外の動物の肥満を治療す
る方法を提供し、それを：肥満のヒト又はヒト以外のほ
乳動物にＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体間の混
合物の団重量％より少い量を形成するＳＳ−異性体と任
意に混合されていてもよいＲＲ−異性体を有効且つ無毒
な量で投与することよりなる。 好都合には活性成分は前述した製薬組成物として投与さ
ｎそしてこｒ′Ｌは本発明の特別な様相を形成する。 高血糖又は肥満のヒトを治療するのに本発明の化合物は
投与物例えば前述されたもので１日ｌ〜６回好ましくは
１〜４回投与されて７０ユの成人に対する１日当りの全
投与量は一般に０．１〜６０００岬、通常的１〜３００
０■、さらに１通常約１〜１５００η、特に１〜６００
　ｗｇそしてさらに特に１〜３００　”９の範囲であろ
う。一般に約Ｉ　Ｘ　１０−”　Ｗ□〜１００　■／　
ｋｇ、通常的ｏ、ｘｔｑ／’ｑ〜ｓｏ！、／ｋｙ、３ら
に通常的０．　ｌキ／ゆ〜２５■／ゆ、特に約０．１岬
／ゆ〜１０岬／＋Ｋｇそしてさらに％に約０．１岬／ゆ
〜５キ／ゆの１日当りの全投与量が用いられうる。 高血糖又は肥満のヒト以外のほ乳動物特にイヌを治療す
るのて活性成分は通常１日１〜２回約０．１μｇ／ゆ〜
ｌＴｌ１ｉ／ｋｇ例えば１０μｓ／ゆ〜０．１岬／ゆの
範囲の量で経口投与さ３５る。 他の様相において本発明は又家畜の体重の改善及び／又
は飼料利用効率の改善及び／又はやせた体重の増加及び
／又は出産死亡率の低下及び生後生存率の増大を行う方
法を提供し、その方法はＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ
−異性体の間の混合物の父重量％より少い量を形成する
ＳＳ−異性体と任意に混合されていてもよいＲＲ−異性
体を有効且つ無毒な量で家畜に投与することよりな；る
。 適当には本発明のこの様相を了家畜の体重の増加及び／
又は飼料利用効率の改善及び／又はやせた体重の増加を
行う方法を提供する。 適当には本発明のこの様相は家畜の出産死亡率の低下及
び生後生存率の増大を行う方法を提供する０ 適当な家畜は家禽（特に七面鳥及びニワ）　ＩＪのヒヨ
コ〕、ウシ、ブタ、ヒツジ又はヤギを含む。 の 適当には本発明はこの様相は家禽（特に七面鳥及びニワ
トリのヒヨコ〕、ウシ、ブタ又はヒツジ特にウシ、ブタ
又はヒツジの体重の増加及び／又は飼料利用効率の改善
及び／又はやせπ体の増加を行う方法を提供する〇 出産死亡率の低下及び生後生存率の増大に関する本発明
のこの様相によりもたらさｎる利点はメスの親の家畜又
は新しく生まれに家畜への投与によりもたらされ、出産
死亡率の低下及び生後生存率の増大は主として新しく生
まれに家畜に関する。 他の特別な様相において本発明は家畜の出産死亡率の低
下及び生後生存率の増大を行う方法を提供し、その方法
はＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体間の混合物の
父重量％より少い食を形成するＳＳ−異性体と任意に混
合されていてもよいＲＲ−異性体を有効且つ無毒な食で
妊娠した家畜に投与することよりなる。 適当な妊娠した家畜は妊娠したウシ、ブタ及びヒツジを
含む。 本発明の方法は妊娠したヒツジへの投与によりコヒツジ
の出産死亡率の低下及び生後生存率の増大に特に適して
いる。 前述の方法において本発明の化合物は通常経口で投与さ
れようが非経口の態様の投与例えば注射又は移植も考え
ろｎる。適当には化合物は家畜に提供される飼料又は飲
水で投与される０打部合にはこｎらに＄　１０−”ｍ　
〜５００１Ｐ、ｇらに普通にｔｓＯ，ｏｌ〜２５ＱＩＰ
、適当には１００−以下の１日当りの全摂取量で飼料に
投与さｎる。 用いらｎる特別な処方はもち論投与の態様に依存するが
選択された投与の態様で従来用いられているものであろ
う。 飼料における投与のために本発明の化合物は適当な担体
とともにプレミックスとして好都合に処方さ几る〇 従って本発明は又ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性
体の間の混合物の５０重量％より少い量を形成するＳＳ
−異性体と任意に混合されていてもよいＲＲ−異性体さ
らに獣医学上許容しうる担体を含む獣医学上許容しうる
プレミックス処方を提供する。 適当な担体は不活性な従来の剤例えば粉末状でん粉であ
る。他の従来の飼料プレミックス担体も用いられｊる〇 本発明の化合物がすべての上述の投与範囲で投与される
とき毒性学士の効果は示さ几ない。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明を説明するがそれを全く制限する
ものではない。 実施例１ Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−（Ｒ）−１−メチルエテル〕−２−乾燥ジメチルス
ルホキシド（８０ｍｌ）中の

【Ｒ】−３−クロロフェニ
ルオキシラン（ｏ、９ｇ）　及ヒ（Ｒ）−メチル４−〔
２−アミノプロピル〕フェノキ７アセテー？（Ｌ３１の
混合物を３日間７０℃で攪拌加熱しに。冷した反応混合
物を水に注ぎ酢酸エチルに抽出した。有機相を水洗し乾
燥（ＭＺＳＯａ　）　Ｌ蒸発してシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィにより精製される油を得た。クロロホル
ム中４チメタノールによる溶離によりヘミフマール酸塩
として単離されるＮ−（２−（４−カルボメトキシメト
キシフェニル）　−１−（Ｒ）　−１−メチルエチル〕
−２−（Ｒ）　−２−ヒドロキ、シー２−〔３−クロロ
フェニル〕エタンアミンを得た。融点８０〜８３”（酢
酸エチル）ｏ（αＦｐ　（ＭｅＯＨ）　−３３４””Ｈ
ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ）−ｄａ）　：　０．９６（３Ｈ−ｓ）　
ｉ２゜３２−３．２０（５Ｈ，ｍ）：３．７０（３Ｈ，
ｓ）；４．６８−４．８５（２Ｈ，ｓプラスＬＨ，ｍ）
；６．５０（ＩＩ（−ｓ）；６．６５−７．４３（ＩＩ
Ｈ−ｍｅ３ＨＤｚＯにより置換可能〕体重的２５９のメ
スのＣＦＣＬマウスを研究ス時間前から絶食させた。研
究する化合物を６匹のマウスのそれぞｎに水溶液として
経口投与し７Ｃｏ３０分後血液サンプル（１０μｊ〕を
血糖の分析のために尾から採った。血液採取直後グルコ
ース（ｌ　ｇ／＃体重）を各マウスに皮下投与した。６
匹のマウスにはコントロールとして水を与えに。血液サ
ンプルを次に各マウスから（９）分間隔で１２０分間得
た。 すべての時間間隔で水を与えられたコントロールのマウ
スに比べて血糖の有意な（ｐ＜ｏ、ｏｓ　）低下をもた
らす化合物を活性と考える０グルコースの投与後２時間
にわたる血糖曲線の下の面積を化合物について計算しそ
してコントロールの動物の値と比べた０化合物の結果は
次の通りであった。 ０．０２　　　　　　　　　　　５１ ラツトのエネルギー消費に対する化合物の効果は下記の
やり方で！証された〇 体重１７０〜２００ｇのオスのスプラーグ・ダウレイ種
ラットを実験の１６時間前から実験中に絶食させた。水
はいつも自由に与えた。化合物を３又は４頭のラツ）Ｋ
水中で経口投与した。他の４頭のラットには水を経口投
与した。ラットは空気が抜かｎるボックスに入ｎボック
スを離れる空気の酸素含有量を測つＬｏラットのエネル
ギー消費をＪ、Ｂ、　ド（ｄｏ）Ｖ、ワイヤー（ＷｅＩ
Ｆ　）　ｒ　Ｊ、フィシオル（ｐｈｙｓｉｏｌ　）　Ｊ
　（ロンドン）　１０９．１〜９（１９４９）により記
載さｎｒ原理に従ってボックスを離れる！気の容積及び
その酸素含量から投与３時間及び２１時間後について計
算した。結果を水を投与されにラットのエネルギー消費
の率のチとして表わす。 代理人弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−〔２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
   −１−（Ｓ）−１−メチル−エチル〕−２−（Ｓ）−２
   −ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミ
   ン又はそのメチルエステル又はその製薬上許容しうる塩
   （「ＳＳ−異性体」）が任意に混合されていてもよいＮ
   −〔２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−（
   Ｒ）−−１−メチルエチル〕−２−（Ｒ）−２−ヒドロ
   キシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン又はそ
   のメチルエステル又はその製薬上許容しうる塩（「Ｒ，
   Ｒ−異性体」）（ただしＳＳ−異性体はＲＲ−及びＳＳ
   −異性体の混合物の５０重量％より少い量を形成する）
   。
2. （２）ＳＳ−異性体は混合物の０〜４５重量％、０〜４
   ０重量％又は０〜３０重量％を形成する特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
3. （３）ＳＳ−異性体が混合物の０〜１０重量％を形成す
   る特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。
4. （４）ＳＳ−異性体が混合物の０〜２重量％を形成する
   特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記
   載の化合物。
5. （５）ＲＲ−異性体ができる限り少量のＳＳ−異性体と
   混合している特許請求の範囲第（１）〜（４）項の何れ
   か一つの項記載の化合物。
6. （６）ＲＲ−異性体が光学的に純粋な形である特許請求
   の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合
   物。
7. （７）ＲＲ−異性体がＮ−〔２−（４−カルボキシメト
   キシフェニル）−１−（Ｒ）−１−メチルエチル〕−２
   −（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル
   ）−エタンアミン又はその製薬上許容しうる塩である特
   許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項記載
   の化合物。
8. （８）ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の混合物
   の５０重量％より少い量を形成する、Ｎ−〔２−（４−
   カルボキシメトキシフェニル）−１−（Ｓ）−１−メチ
   ル−エチル〕−２−（Ｓ）−２−；ヒドロキシ−２−（
   ３−クロロフェニル）エタンアミン又はそのメチルエス
   テル又はその製薬上許容しうる塩（「ＳＳ−異性体」）
   が任意に混合されていてもよいＮ−〔２−（４−カルボ
   メトキシフェニル）−１−（Ｒ）−１−メチルエチル〕
   −２−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェ
   ニル）エタンアミン又はそのメチルエステル又はその製
   薬上許容しうる塩（「ＲＲ−異性体」）を製造する方法
   において、ＲＲ−異性体及びＳＳ−異性体のラセミ体混
   合物の分割よりなるか； 又は ＲＳ−異性体がＲＲ−及びＲＳ−異性体の間の混合物の
   ５０重量％以内を形成するか又はＳＲ−異性体がＲＲ−
   及びＳＲ−異性体の間の混合物の５０重量％以内を形成
   するＲＳ−異性体又はＳＲ−異性体と任意に混合されて
   いてもよく、さらにできる限り少量のＳＳ−異性体と混
   合されたＮ−〔２−（４−カルボキシメトキシフェニル
   ）−１−（Ｒ）−１−メチルエチル〕−２−（Ｒ）−２
   −ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）−エタンア
   ミン又はそのメチルエステル又はその製薬上許容しうる
   塩を製造する方法において、 （Ａ）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） の化合物と式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） の化合物とを反応させるか 〔式中Ｘは水素を表わしそしてＹは−ＣＨ＿２Ｒ＾Ｘ（
   式中Ｒ＾Ｘは脱離基である）を表わすか又はＸはＹと一
   緒になつて部分＝ＣＨ＿２を表わしそしてＲは水素原子
   又は保護基を表わしさらに星印のついた炭素原子の一つ
   がＲ−立体配置を有しそして他の星印のついた炭素がラ
   セミ体炭素であるか又は両方の星印のついた炭素原子が
   Ｒ−立体配置を有するの何れかである〕又は （Ｂ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾Ｘはカルボキシル基又はその保護された形で
   ありそしてＺは式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ （ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ） の部分でありそしてＺが部分（ｃ）である式（II）の化
   合物において星印のついた炭素原子の一つがＲ−立体配
   置を有しそして他の星印のついた炭素がラセミ体炭素で
   あるか又は両方の星印のついた炭素がＲ−立体配置を有
   するの何れかでありさらにＺが部分（ｄ）、（ｅ）又は
   （ｆ）である化合物において星印のついた炭素はＲ−立
   体配置を有しそして部分（ｆ）のＲ＾１が水素又は保護
   基を表わす〕の化合物を還元し； そして次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程
   ：即ち （ｉ）エピマーの任意の混合物を分離する工程；（ｉｉ
   ）任意の保護基を除去する工程； （ｉｉｉ）任意の保護されたカルボキシル基からカルボ
   キシル基を形成する工程； （ｉｖ）任意の基−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈのメチルエス
   テルを形成する工程； （ｖ）形成された生成物の製薬上許容しうる塩を形成す
   る工程 を行うことよりなる方法。
9. （９）活性治療物質として用いられる、ＳＳ−異性体が
   ＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の混合物の５０重量％より
   少い量を形成する特許請求の範囲第（１）項に記載され
   たＳＳ−異性体と任意に混合されていてもよい特許請求
   の範囲第（１）項記載のＲＲ−異性体。
10. （１０）ヒト又はヒト以外のほ乳動物における高血糖の
    治療に用いられる、ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異
    性体の間の混合物の５０重量％より少い量を形成する特
    許請求の範囲第（１）項に記載されたＳＳ−異性体と任
    意に混合されていてもよい特許請求の範囲第（１）項記
    載のＲＲ−異性体。
11. （１１）ヒト又はヒト以外のほ乳動物における肥満の治
    療に用いられる、ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性
    体の間の混合物の５０重量％より少い量を形成する特許
    請求の範囲第（１）項に記載されたＳＳ−異性体と任意
    に混合されていてもよい特許請求の範囲第（１）項記載
    のＲＲ−異性体。
12. （１２）ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の
    混合物の５０重量％より少い量を形成する特許請求の範
    囲第（１）項に記載されたＳＳ−異性体と任意に混合さ
    れていてもよい特許請求の範囲第（１）項記載のＲＲ−
    異性体そして又製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物
    。
13. （１３）ＳＳ−異性体が特許請求の範囲第（１）項に規
    定された如くＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の混合物の５
    ０重量％より少い量を形成するＳＳ−異性体と任意に混
    合されていてもよい特許請求の範囲第（１）項記載のＲ
    Ｒ−異性体の有効且つ無毒な量を家畜に投与することよ
    りなる家畜の体重増加を改善し及び／又は飼料利用効率
    を改良し及び／又はやせた体を増やし及び／又は出産死
    亡率を低下させそして出生後の生存率を高める方法。
14. （１４）ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の
    混合物の５０重量％より少い量を形成する特許請求の範
    囲第（１）項記載のＳＳ−異性体と任意に混合していて
    もよい特許請求の範囲第（１）項記載のＲＲ−異性体の
    有効且つ無毒な量を妊娠した家畜に投与することよりな
    る家畜の出産死亡率を低下させそして出生後生存率を増
    大させる方法。
15. （１５）ＳＳ−異性体がＲＲ−及びＳＳ−異性体の間の
    混合物の５０重量％より少い量を形成する特許請求の範
    囲第（１）項記載のＳＳ−異性体と任意に混合されてい
    てもよい特許請求の範囲第（１）項記載のＲＲ−異性体
    及び獣医学上許容しうる担体を含む獣医学上許容しうる
    プレミックス処方。