DE3876846T2

DE3876846T2 - Morpholinderivate und deren verwendung.

Info

Publication number: DE3876846T2
Application number: DE8888302048T
Authority: DE
Inventors: Jonathan Robert S Beecham Arch; Norman Harold Rogers
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-03-10
Also published as: PT86919A; HUT49594A; PT86919B; US5082840A; AU1279788A; JPS646262A; EP0290122B1; EP0290122A1; DK123788D0; US4914202A; AU6301990A; AU598644B2; NZ223812A; DK123788A; DE3876846D1; HU199440B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Morpholinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen und Mittel in der Medizin und Landwirtschaft und besonders ihre Verwendung in der Landwirtschaft.
Morpholinderivate sind zum Beispiel in der FR-A-155482, J. Med. Chem. [1986] 29, 740, Yakugaku Zassni [1959] 79, 211, Eur. J. Med. Chem.-Chem. Ther. [1976] 11, 201 und 443, FR-A- 1564792, FR-A-2223007, BE-A-709011, FR-A-2564462, FR-A- 2553411, EP-A-138716, FR-A-2471378, EP-A-27695, J. Med. Chem. [1975] 18, 873, JP 59204190, FR-A-2285886 und FR-A- 2285887 beschrieben. Es ist beschrieben, daß diese Verbindungen inter alia schmerzlindernde und opiatantagonistische Wirkung besitzen. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. EP-A-0,140,359 offenbart Verbindungen der Formel (A):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, in dem W eine durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, oder eine Benzofuran-2-yl-Gruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe oder ein Rest O-Z- CO&sub2;H oder ein Ester oder Amid davon ist; ein Rest O-E-NR³R&sup4; oder ein Rest O-E-OR&sup5; ist, worin
R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, Z eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylenkette ist, n 1 oder 2 bedeutet, a 2 oder 3 ist und E eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, die die zwei Heteroatome in R² trennen, bedeutet.
Es ist beschrieben, daß die Verbindungen der EP-A-140359A antihyperglykämische Wirkung und/oder Wirkung gegen Fettleibigkeit haben.
Die internationale Anmeldungsveröffentlichung Nr. WO 86/05075 weist auch darauf hin, daß die Verbindungen der Formel (A) wachstumsfördernde Wirkung für Zuchtvieh besitzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine besondere Gruppe von Morpholinderivaten eine nützliche Wirkung als Wachstumsförderer für Zuchtvieh besitzt.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung und/oder Vermehrung der mageren Fleischmasse und/oder Verringerung der Geburtensterblichkeit und Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt bei Zuchtvieh bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, umfaßt:
wobei R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein mit einer Phenyl- oder Hydroxylgruppe substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, und
W eine Phenylgruppe, ein heterocyclischer Rest, oder eine Phenoxymethylgruppe, oder eine (an der Phenylgruppe) durch bis zu fünf Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und Trifluormethylgruppen, substituierte Phenyl- oder Phenoxymethylgruppe ist.
R¹ ist typischerweise ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest. Vorteilhaft ist R¹ ein sekundärer oder tertiärer Alkyl- oder Phenalkylrest. Vorzugsweise ist R¹ C(CH&sub3;)&sub3;. Besondere Bedeutung für R¹ hat auch die Isopropylgruppe.
Selbstverständlich kann eine Hydroxyl- oder Aminogruppe auf jede übliche Weise derivatisiert, z.B. acyliert, werden.
W ist vorzugsweise eine mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und der Trifluormethylgruppe, substituierte (an der Phenylgruppe) Phenoxymethyl- oder Phenylgruppe.
Geeigneterweise ist W an der Phenylgruppe durch Halogenatome, vorzugsweise ein Chloratom, substituiert. Vorzugsweise ist W eine 3-Chlorphenyl-, 3,5-Dichlor-4-aminophenyloder 3-Cyano-4-aminophenylgruppe.
Geeigneterweise ist W eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3,5-Dichlor-4-aminophenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2,5-Difluorphenyl- oder 3-Cyano-4-aminophenylgruppe.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze, die mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure, ein.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das in der Formel mit einem Sternchen versehen ist, und R¹ kann auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome einschließen. Diese Verbindungen können deshalb in mindestens zwei stereoisomeren Formen vorkommen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I), ob frei von anderen Stereoisomeren oder in jedem Verhältnis gemischt mit anderen Stereoisomeren, und schließt, zum Beispiel, racemische Gemische von Enantiomeren ein.
Die absolute Konfiguration jeder Verbindung der Formel (I) kann durch übliche Röntgen-Kristallstrukturanalyseverfahren bestimmt werden.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) die Erzeugung von Muskelprotein erhöhen. Folglich stellt eine weitere Seite der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krankheitsbildern, die mit einem erhöhten Proteinabbau zusammenhängen, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon an einen Menschen, der es dringend benötigt, umfaßt. Beispiele solcher Krankheitsbilder schließen Muskeldystrophien und Atrophien und Krebskachexie ein, und sie werden typischerweise nach einem operativen Eingriff angetroffen, wie eine Infektion oder andere Traumen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch verwendet werden, um die Muskelfunktion zu verbessern, besonders in den Fällen, in denen dies nicht auf andere Weise, wie Bewegung, möglich ist. Beispiele schließen periphere Gefäßkrankheiten beim Menschen und das physische in Form bringen für ruhiggestellte Rennpferde ein.
Als weitere Seite der Erfindung können Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung der Fettleibigkeit beim Menschen und nicht-menschlichen Säugern verwendet werden.
Noch eine weitere Seite der Erfindung ist das Bereitstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels, zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheitsbildern, die mit einem erhöhten Proteinabbau bei Menschen zusammenhängen, zur therapeutischen Verbesserung der Muskelfunktion oder der therapeutischen Behandlung der Fettleibigkeit oder einer veterinärmedizinisch verträglichen Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von Zuchtvieh, zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
wobei W wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist, oder eines Säureadditionssalzes davon, mit einer Verbindung der Formel (III):
X - R¹ (III)
wobei R¹ wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist und X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom oder ein Alkylsulfonyloxy- oder Arylsufonyloxyrest ist, hergestellt werden; und anschließend, falls erforderlich, Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (I).
X ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.
R¹ ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, der anders als die C(CH&sub3;)&sub3;-Gruppe ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, in der X ein Halogenatom oder ein Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest ist, wird die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer anorganischen Base in jedem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton unter Erhitzen unter Rückfluß, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon kann auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
wobei W und R¹ wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert sind und entweder:
Y ein Wasserstoffatom und Y¹ eine -(CH&sub2;)&sub2;-OH-Gruppe ist oder
Y eine -(CH&sub2;)&sub2;-X-Gruppe, wobei X eine Abgangsgruppe ist und Y¹ ein Wasserstoffatom ist und anschließend, falls erforderlich, Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (I).
Geeigneterweise bedeutet X ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder eine aktivierte Hydroxylgruppe, wie ein Mesylat, Tosylat oder Triflat.
Geeigneterweise wird die Cyclisierung, wenn Y ein Wasserstoffatom ist und Y' -(CH&sub2;)&sub2;-OH ist, im allgemeinen in Gegenwart eines üblichen Dehydrierungsmittels, wie Schwefelsäure, durchgeführt.
Die Cyclisierungsreaktion wird geeigneterweise, wenn Y -(CH&sub2;)&sub2;-X und Y ein Wasserstoffatom ist, im allgemeinen in Gegenwart einer anorganischen Base in einem organischen Lösungsmittel, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt; zum Beispiel durch Verwenden von Natriumethoxid in Alkohol unter Erhitzen unter Rückfluß oder Kaliumcarbonat in Aceton unter Erhitzen unter Rückfluß.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon kann auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden:
wobei W und R¹ wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert sind; und anschließend, falls erforderlich, Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (I).
Die vorstehend erwähnte Reduktion einer Verbindung der Formel (V) kann durch Anwendung jedes geeigneten, üblichen Reduktionsverfahrens ausgeführt werden.
Die Reduktion kann günstigerweise durch Verwenden von Boranmethylsulfid oder Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (IV), wobei Y ein Wasserstoffatom ist und Y¹ -(CH&sub2;)&sub2;-OH bedeutet, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
wobei W wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VII):
R¹-NH(CH&sub2;)&sub2;OH (VII)
wobei R¹ wie im Zusammenhang mit Formel (IV) definiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel, am stärksten bevorzugt bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel in Butanol unter Erhitzen unter Rückfluß, ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (IV), wobei Y -(CH&sub2;)&sub2;-X ist und Y¹ ein Wasserstoffatom ist, kann durch Verwenden von analogen Verfahren zu den in der EP140359A offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (V) kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
wobei W, R¹ und X wie im Zusammenhang mit Formel (IV) definiert werden.
Die vorstehend erwähnte Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) kann unter analogen Bedingungen zu denen ausgeführt werden, die für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV), wobei Y -(CH&sub2;)&sub2;-X und Y¹ ein Wasserstoffatom ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (II) und (III) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren zu denen, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln der Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die durch die vorstehenden Verfahren hergestellt werden, können nach üblichen Verfahren gereinigt werden.
Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können durch Spaltung eines Gemisches von stereochemischen Isomeren einer Verbindung der Formel (I) durch gebräuchliche Mittel, wie die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Spaltungsmittel oder durch eine geeignete stereoselektive Synthese, hergestellt werden.
Geeignete optisch aktive Säuren, die als Spaltungsmittel verwendet werden können, sind in "Topics in Stereochemistry", Band 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L., und Eliel, W.L. Eds. beschrieben.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon nützliche medizinische Eigenschaften.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon (nachstehend "das Medikament") kann als das reine Medikament verabreicht werden, jedoch ist es vorzuziehen, daß das Medikament als ein Arzneimittel verabreicht wird, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die Ausdrücke "Arzneimittel" und "pharmazeutisch", wie sie hier verwendet werden, umfassen Verbindungen, Mittel und Bestandteile für die Verwendung beim Menschen, als auch die veterinärmedizinische Verwendung.
Gewöhnlich werden die Mittel für die orale Gabe angepaßt, obwohl Mittel für die Verabreichung auf anderen Wegen, wie durch Injektion, auch ins Auge gefaßt sind.
Besonders geeignete Mittel für die orale Verabreichung sind Dosiseinheitformen, wie Tabletten und Kapseln. Andere festgelegte Dosiseinheitformen, wie Pulver, die in kleinen Beuteln dargeboten werden, können auch verwendet werden.
Gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis kann der Träger ein Verdünnungsmittel, einen Füllstoff, ein Zerfallsmittel, ein Netzmittel, ein Gleitmittel, einen Farbstoff oder einen Geschmacksstoff umfassen.
Typische Trägerstoffe können deshalb solche Stoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglykollat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Zucker, umfassen.
Am geeignetsten wird das Mittel in Form einer Dosiseinheit bereitgestellt. Diese Dosiseinheiten werden normalerweise 0,1 bis 1000 mg, üblicher 0,1 bis 500 mg und vorteilhaft 0,1 bis 250 mg des Medikaments umfassen.
Bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheitsbilder im Zusammenhang mit einem verstärkten Proteinabbau kann das Medikament in Dosen, wie vorstehend beschrieben, ein- bis sechsmal am Tag in der Weise genommen werden, daß die gesamte Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im allgemeinen 0,1 bis 6000 mg, und üblicher 1 bis 1500 mg, sein wird.
Wie vorstehend angegeben wurde, besitzen die Verbindungen der Formel (I) auch wertvolle veterinärmedizinische Eigenschaften.
Die Erfindung stellt ein geeignetes Verfahren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder Verbesserung der Futterverwertung und/oder Vermehrung der mageren Fleischmasse von Zuchtvieh bereit.
Die Erfindung stellt auch ein geeignetes Verfahren zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt von Zuchtvieh bereit.
Geeignetes Zuchtvieh schließt Geflügel (besonders Puten und Hühner), Rindvieh, Schweine, Schafe; Rehe, Kaninchen oder Ziegen ein.
Die Erfindung stellt ein geeignetes Verfahren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung und/oder zur Vermehrung der mageren Fleischmasse von Geflügel (besonders Puten und Hühner), Rindvieh, Schweinen oder Schafen bereit; besonders von Rindvieh, Schweinen oder Schafen.
Es wird verständlich sein, daß die Vorteile, die durch die vorliegende Erfindung in bezug auf die Verringerung der Geburtensterblichkeit und die Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt geschaffen werden, durch Verabreichung an das Muttertier von Zuchtvieh oder an neugeborenem Zuchtvieh geschaffen werden, die Verringerung der Geburtensterblichkeit und Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt in erster Linie das neugeborene Zuchtvieh betreffen.
In einer besonderen Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt von Zuchtvieh bereit, das die Verabreichung einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zu trächtigem Zuchtvieh umfaßt.
Geeignetes trächtiges Zuchtvieh schließt trächtige Kühe, Säue und Mutterschafe ein.
Das Verfahren der Erfindung ist besonders zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt von Lämmern, durch Anwendung an trächtigen Mutterschafen, geeignet.
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer veterinärmedizinisch verträglichen Formulierung zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt von Zuchtvieh ein.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch verträgliches Säureadditionssalz davon wird normalerweise oral verabreicht, obwohl nicht-orale Verabreichungsarten, zum Beispiel Injektion oder parenterale, z.B. subcutane, Implantation, auch ins Auge gefaßt werden, wie auch die Verabreichung via eine langzeitwirkende Vorrichtung im Pansen im Fall von Wiederkäuern.
Die speziell verwendete Formulierung wird von der gewählten Art der Verabreichung abhängen, aber im allgemeinen wird sie diejenige sein, die üblicherweise bei der Art der gewählten Verabreichung verwendet wird.
Außerdem wird eine veterinärmedizinisch verträgliche Formulierung zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung und/oder zur Vermehrung der mageren Fleischmasse und/oder zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt von Zuchtvieh bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen veterinärmedizinisch verträglichen Träger dafür umfaßt.
Die Verbindung wird geeigneterweise im Futter oder Trinkwasser, das für das Zuchtvieh bereitgestellt wird, verabreicht. Günstigerweise wird die Verbindung im Futter oder Trinkwasser verabreicht, das die Verbindung in einer Menge von 10&supmin;³ ppm - 500 ppm des gesamten täglichen Futters oder der Wasseraufnahme, üblicher 0,01 ppm bis 250 ppm, geeigneterweise weniger als 100 ppm, zum Beispiel 0,1 bis 10 ppm, enthält.
Zur Verabreichung im Futter wird die Verbindung günstigerweise als ein Vorgemisch, in Vereinigung mit einem geeigneten Träger, formuliert.
Folglich stellt die vorliegnede Erfindung auch eine veterinärmedizinisch verträgliche Vorgemischformulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch verträgliches Säureadditionsalz davon in Vereinigung mit einem veterinärmedizinisch verträglichen Träger dafür umfaßt.
Geeignete Träger sind übliche inerte Stoffe, wie pulverförmige Stärke. Andere übliche Träger für ein Futtervorgemisch können auch angewendet werden.
Geeigneterweise wird die Vorgemischformulierung von 0,001 bis 95 Gew.-% der Verbindung, typischer 0,001 bis 20 Gew.-% der Verbindung, enthalten.
Wenn die Verbindung auf nicht-orale Weise verabreicht wird, zum Beispiel durch Injektion oder Implantation, kann jede übliche Formulierung verwendet werden, um die Verbindungen zu verabreichen; die Erfindung umfaßt geeigneterweise die Verabreichung von 0,1 ug / kg bis 50 mg / kg der Verbindungen, üblicher 1 ug / mg bis 25 mg / kg, vorzugsweise weniger als 10 mg / kg.
Die Formulierungen der Erfindung können nach jedem üblichen Verfahren hergestellt werden; zum Beispiel kann eine Vorgemischformulierung günstigerweise durch Auflösen einer Verbindung in jedem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden; Mischen der erhaltenen Lösung und des Trägers zu den erforderlichen Anteilen und Entfernen des Lösungsmittels durch Trocknen unter geeigneten Bedingungen.
Die veterinärmedizinischen Formulierungen der Erfindung können einen weiteren Wirkstoff außer der Verbindung der Erfindung einschließen, wie Antibiotika, die üblicherweise als Wachstumsförderer verwendet werden.
Innerhalb des vorstehend angegebenen Dosisbereiches wurden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen mit den pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der Erfindung beobachtet.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind der se neu und diese neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalze, die vorstehenden Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und veterinärmedizinische Mittel, die diese enthalten und ihre Verwendung bei den Verfahren der Erfindung und die Herstellung der Medikamente zur Verwendung bei den Verfahren der Erfindung, bilden einen besonderen Gesichtspunkt der Erfindung.
Insbesondere werden die Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1, 4-8, 10 und 12 als neu angesehen.
Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezug auf die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholinhydrochlorid

Boranmethylsulfid (0,5 ml) wurde tropfenweise, unter Stickstoff, zu einer gerührten Lösung von 2-[3-Chlorphenyl]-4- [1,1-dimethylethyl]5-oxomorpholin (0,85 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Methanol (5 ml) behandelt und 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit Salzsäure behandelt und eingedampft, wobei 0,54 g 2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholinhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt 223-8ºC (Ethylacetat).

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,38(9H,s), 3,03-3,14(2H,m), 3,51(2H,t), 4,13-4,23(2H,m bricht mit D&sub2;O zu einer Dublette zusammen), 5,11(1H,d), 7,37-7,45(3H,m), 7,55(1H,s), 11,29(1H verschwindet völlig mit D&sub2;O).

¹³C NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

23,7(CH&sub3;), 44,93(CH&sub2;), 49,88(CH&sub2;), 63,43(CH&sub2;), 63,54(C), 74,01(CH), 125,54(CH), 126,57(CH), 128,55(CH), 130,41(CH), 133,21(C), 140,05(C).

Beispiel X1

N-[1,1-Dimethylethyl]-3-chlor-α-hydroxybenzolacetamid

Dicyclohexylcarbodiimid (11,05 g) wurde in Portionen zu einem gekühlten, gerührten Gemisch von 3-Chlor-α-hydroxybenzolessigsäure (10 g), 1,1-Dimethylethanamin (3,92 g, 5,63 ml) und 1-Hydroxybenzotriazol (7,24 g) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und das Filtrat nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Salzsäure (2N) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingedampft, das an Kieselerde chromatographiert wurde. Nach der Elution mit Chloroform wurde 1,71 g N-[1,1-Dimethylethyl]3-chlor-α-hydroxybenzolacetamid als Öl erhalten, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Schmelzpunkt 93-99ºC.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,25(9H,s), 4,86(1H,d bricht mit D&sub2;O zu einem Singlett zusammen), 6,23(1H,d, verschwindet mit D&sub2;O), 7,29-7,37 (3H,m + 1H, verschwindet völlig mit D&sub2;O), 7,45 (1H,s).

Beispiel X2

3-Chlor-α-[[[1,1-dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanol

Boranmethylsulfid (2,15 g, 2,7 ml, 4 Äquivalente) wurde tropfenweise, unter Stickstoff, zu einer gerührten Lösung von N-[1,1-Dimethylethyl]-3-chlor-α-hydroxybenzolacetamid (1,71 g) in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Methanol (1 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und das Lösungsmittel eingedampft, wobei 1,5 g 3-Chlor-α-[[[1,1-dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanolhydrochloridsalz, Schmelzpunkt 165-175ºC, erhalten wurde. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm (Hydrochlorid)
1,32(9H,s), 2,85(1H,m, bricht mit D&sub2;O zu dd zusammen), 3,05(1H,m, bricht mit D&sub2;O zu dd zusammen), 5,04(1H,ddd, bricht mit D&sub2;O zu dd zusammen), 6,34(1H,d verschwindet mit D&sub2;O), 7,3-7,46(3H,m), 7,50(1H,s), 8,59(1H, breites m, verschwindet mit D&sub2;O), 9,50(1H, breites m, verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel X3

α-Chlor-N-[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N-[1,1- dimethylethyl]acetamid

Chloracetylchlorid (0,21 g, 0,15 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise, unter Stickstoff, zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 3-Chlor-α-[[[1,1-dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanol (0,5 g) und Triethylamin (0,38 g, 0,53 ml) in Dichlormethan (40 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure (2N) gewaschen, das Salzwasser abgetrennt, die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und an Kieselerde chromatographiert. Nach der Elution wurde α- Chlor-N-[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N-[1,1-dimethylethyl]acetamid als farbloses Öl erhalten.

¹H NMR (CDCl&sub3;), ppm

1,47(9H,s), 3,45(2H,d), 3,9(1H, breit), 4,0(1H,d), 4,44(1H,d), 4,85(1H,t), 7,2-7,4(4H,m).

Beispiel X4

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5-oxomorpholin

α-Chlor-N-[2-(3-chlorphenyl)2-hydroxyethyl]-N-[1,1-dimethylethyl]acetamid (1,3 g) in Ethanol (15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid [Natrium (0,1 g) in Ethanol (40 ml)] zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das an Kieselerde chromatographiert wurde. Nach Elution mit Chloroform wurde 0,85 g 2-[3-Chlorphenyl]- 4-[1-1-dimethylethyl]-4-oxo-morpholin als Öl erhalten.

¹H NMR (CDCl&sub3;), ppm

1,38(9H,s), 3,1-3,6(2H,m), 4,15(2H,s), 4,55(1H,dd), 7,15- 7,4(4H,m).

Beispiel 2

4-[1,1-Dimethylethyl]2-phenylmorpholinhydrochlorid

4-[1,1-Dimethylethyl]2-phenylmorpholin wurde aus 4-[1,1-Dimethylethyl]-5-oxo-2-phenylmorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 0 -> 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde das erhaltene Öl zu seinem Hydrochloridsalz umgewandelt. Schmelzpunkt 208-210ºC (Ethylacetat).

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 2,7-3,6(4H,m), 4,0-4,35(2H,m), 5,15(1H,d), 7,4- 7,6(5H,m), 11,2-11,8(1H, breit, verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel 3

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1-methylethyl]morpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 224-5ºC (Methanol-Ethylacetat), wurde aus 2-[3-Chlorphenyl]-4-[1-methylethyl]-5- oxomorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(6H,d), 2,8-3,7(5H, komplex), 4,05-4,2(2H,m), 5,1(1H,d), 7,3-7,65(4H,m), 11,4-12,05(1H, breit, verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel 4

2-[4-Amino-3,5-dichlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 283-4ºC (d) (Methanol-Ethylacetat) wurde aus 2-[4-Amino-3,5-dichlorphenyl]-4-[1,1- dimethylethyl]-5-oxomorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 2,85-3,6(4H,m), 4,0-4,3(2H,m), 4,9(1H,d), 5,6(2H, breites s, verschwindet mit D&sub2;O), 7,35(2H,s), 11,0-11,6(1H, breit, verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel 5

[4-[1,1-Dimethylethyl]-2-[3-trifluormethylphenyl]morpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 227-9ºC (d) (Methanol (Spuren)-Diethylether-Hexan), wurde aus 4-[1,1-Dimethylethyl]-5-oxo-2-[3-trifluormethylphenyl]morpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 2,75-3,85(4H,m), 4,05-4,45(2H,m), 5,3(1H,d), 7,6- 7,95(4H,m), 11,5-12,0(1H, breit, verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel 6

2-[4-Amino-3-cyanophenyl]-4-[1-methylethyl]morpholinmonohydrochlorid

Boran in Tetrahydrofuran (1,0 M Lösung; 7,5 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2- [4-Amino-3-cyanophenyl]-4-[1-methylethyl]-5-oxomorpholin (0,83 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren drei Stunden, unter Stickstoff, unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und Methanol (4 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, Chlorwasserstoffgas durchgeleitet und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Diethylether gewaschen, die wässrige Phase durch Zugabe von verdünntem, wässrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Chromatographie an Silikagel, unter Verwendung von 2-3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel, gereinigt. Nach Umwandlung zu seinem Hydrochloridsalz durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Aceton-Diethylether wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-2ºC, als weißer Feststoff erhalten.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,25-1,35(6H,d), 2,9-3,15(2H,m), 3,25-3,55(3H,m), 3,9- 4,2(2H,m), 4,45-4,55(1H,d), 6,15-6,30(2H,s, tauscht mit D&sub2;O aus), 6,75-6,85(1H,d), 7,3-7,4(1H,dd), 7,45(1H,s), 10,65- 11,00(1H, tauscht mit D&sub2;O aus).

Beispiel 7

2-[2,5-Difluorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 246-7ºC (Methanol-Ethylacetat), wurde aus 2-[2,5-Difluorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5-oxomorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 3,0-3,25(2H,m), 3,35-3,6(2H,m), 4,1-44,(2H,m), 5,5(1H,d), 7,2-7,55(3H,m), 11,75-12,0(1H, breit; verschwindet mit D&sub2;O).

Beispiel 8

4-[1,1-Dimethylethyl]-2-phenoxymethylmorpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 134ºC (Ethylacetat), wurde aus 4-[1,1-Dimethylethyl]-5-oxo-2-phenoxymethylmorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 2,8-3,2(2H,m), 3,3,-3,7(2H), 4,0-4,25(4H,m), 4,4(1H,m), 6,9-7,1(3H,m), 7,25-7,4(2H,m), 11,5(1H, tauscht mit D&sub2;O aus).

Beispiel 9

4-[2-Hydroxyethyl]-2-phenylmorpholinhydrochlorid

Ein Gemisch von α-[[Di-(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-benzolmethanol (40 g) und 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (120 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, im Vakuum eingedampft und zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 10%iger wässriger Natronlauge auf 12 eingestellt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Nach der Reinigung durch Chromatographie an Silikagel durch Verwenden von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (91:8:1) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff, Schmelzpunkt 114-5ºC (Methanol(Spuren)- Ethylacetat), erhalten.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO + D&sub2;O), ppm

2,93-4,3(10H,m), 4,9-5,1(1H,dd), 7,3-7,6(5H,m).

Beispiel X5

4-[1,1-Dimethylethyl]-5-oxo-2-phenylmorpholin

Die Titelverbindung wurde aus α-[[[1,1-Dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 0 -> 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (CDCl&sub3;),ppm

1,5(9H,s), 3,3-3,7(2H,m), 4,3(2H,s), 4,7(1H,dd), 7,3- 7,5(5H,m).

Beispiel X6

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1-methylethyl]-5-oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlor-α-[[[1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 0 -> 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,05-1,25(6H,dd), 3,05-3,75(2H,m), 4,25(2H,s), 4,55- 4,95(2H,m), 7,35-7,7(4H,m).

Beispiel X7

2-[4-Amino-3,5-dichlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5- oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[1,1- dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanolhydrochlorid analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 0 -> 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,45(9H,s), 3,1-3,65(2H,m), 4,1(2H,s), 4,6(1H,dd), 5,5(2H, breit, verschwindet mit D&sub2;O), 7,35(2H,s).

Beispiel X8

4-[1,1-Dimethylethyl]-5-oxo-2-[3-trifluormethylphenyl]morpholin

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 81-3ºC, wurde aus 3-Trifluormethyl-α-[[[1,1-dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanolhydrochlorid analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,4(9H,s), 3,25-3,8(2H,m), 4,2(2H,s), 4,9(1H,dd), 7,6- 7,95(4H,m).

Beispiel X9

2-[4-Amino-3-cyanophenyl]-4-[1-methylethyl]-5-oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-3-cyano-α[[[1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 0 -> 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,1-1,3(6H,d), 3,1-3,5(2H,m), 4,3(2H,s), 4,55-4,9(2H,m), 6,2(2H,s, tauscht mit D&sub2;O aus), 6,8-7,0(1H,d), 7,4- 7,6(2H,m).

Beispiel X10

2-[2,5-Difluorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5-oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde aus 2,5-Difluor-α-[[[1,1-dimethylethyl]amino]methyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d6-CDCl&sub3;), ppm

1,4(9H,s), 3,1-3,7(2H,m), 4,3(2H,d), 4,9(1H,dd), 6,9- 7,4(3H,m).

Beispiel 10

2-[2-Benzofuranyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-morpholinhydrochlorid

2-[2-Benzofuranyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5-oxomorpholin (2,25 g) in trockenem Diethylether (50 ml) wurde tropfenweise, unter Rühren, zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,344 g) in trockenem Diethylether (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und Wasser (0,35 ml), 15%ige wässrige Natronlauge (0,35 ml) und Wasser (0,2 ml) vorsichtig zugegeben. Nach dem Filtrieren, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, erneutem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockene, wurde das zurückgebliebene Öl zu seinem Hydrochloridsalz, duch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff, umgewandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 214-6ºC, als weißer Feststoff erhalten.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,3-1,55(9H,s), 3,1-3,8(4H,m), 4,05-4,5(2H,m), 5,4-5,5(1H, d), 7,15(1H,s), 7,25-7,4(2H,m), 7,55-7,75(2H,m), 11,9(1H, breit; tauscht mit D&sub2;O aus).

Beispiel 11

4-[1-Methyl-2-phenylethyl]2-phenylmorpholinhydrochlorid

4-[1-Methyl-2-phenylethyl]-2-phenylmorpholinhydrochlorid, Schmelzpunkt 193-4ºC (Methanol-Ethylacetat), wurde als ein 45:55 Diastereoisomerengemisch aus 4-[1-Methyl-2-phenylethyl]-5-oxo-2-phenylmorpholin und Boranmethylsulfid analog zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,2(3H,d), 2,5-3,8(7H, komplex), 4,1-4,4(2H,m), 5,15(1H, breites d), 7,15-7,6(10H, m), 12,1(1H, breit, tauscht mit D&sub2;O aus).

Beispiel 12

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethyl-2-phenylethyl]morpholinhydrochlorid

Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 235ºC (Methanol-Ethylacetat), wurde aus 2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethyl-2-phenylethyl]-5-oxomorpholin und Lithiumaluminiumhydrid analog zu dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,30(6H,s), 3,05-3,8(6H,s auf m), 4,15-4,5(2H,m), 5,25(1H, d), 7,2-7,65(9H,m), 11,8(1H, breites s, tauscht mit D&sub2;O aus).

Beispiel X11

2-[2-Benzofuranyl]-4-[1,1-dimethylethyl]-5-oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde aus α-[[[1,1-Dimethylethyl]amino]methyl]benzofuran-2-methanol analog zu dem in den Beispiel X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (CDCl&sub3;), ppm

1,55(9H,s), 3,7(2H,m), 4,3(2H,s), 4,9(1H,t), 6,75(1H,s), 7,2-7,65(4H,m).

Beispiel X12

4-[1-Methyl-2-phenylethyl]-5-oxo-2-phenylmorpholin

Die Titelverbindung wurde aus α-[[[1-Methyl-2-phenylethyl]amino]ethyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt, ein Öl, wurde durch Chromatographie an Kieselerde durch Verwendung von 0 -> 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel hergestellt.

¹H NMR (d&sub6;-DMSO), ppm

1,0-1,25(3H, komplex), 2,65-3,6(4H,m), 4,15(2H,s), 4,5-4,9 (2H,m), 7,05-7,55(10H,m).

Beispiel X13

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethyl-2-phenylethyl]-5- oxomorpholin

Die Titelverbindung wurde, als ein Öl, aus 3-Chlor-α-[[[1,1- dimethyl-2-phenylethyl]amino]methyl]benzolmethanol analog zu dem in den Beispielen X3 und X4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.

¹H NMR (CDCL&sub3;), ppm

1,35(3H,s), 1,60(3H,s), 2,5-3,0(3H,m), 3,35-3,5(1H,d), 4,0- 4,5(3H,m), 6,8-7,5(9H,m).

Biologische Beispiele

Wirkung auf die Muskelgewichte, Gewichtszunahme und Futterverwertung bei jungen Ratten

6 Tage lang wurden die Verbindungen in die Nahrung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (mit anfänglich etwa 50 g Körpergewicht) eingeschlossen. Jede Behandlung wurde mit neun Ratten, die zu dritt untergebracht waren, durchgeführt. Die Ergebnisse sind relativ zu den Werten für die Kontrollgruppen von Ratten ausgedrückt. Die Ergebnisse für die Verbindung des Beispiels 1 sind Mittelwerte aus 12 Versuchen ± SD (Signifikanz der Differenz). Erhöhung über den Kontrollwert Verbindung von Beispiel Nr. Gehalt in der Nahrung (ppm) Gastrocnemius + Plantaris Muskelgewicht Soleus Muskelgewicht Gewichtszunahme Futterverwertung Signifikanz der Differenz vom Kontrollwert (d.h. von 0): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001

Wirkungen auf den Körperlipoidgehalt von Ratten

Die Verbindung des Beispiels Nr. 1 wurde 6 Tage lang in die Nahrung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (mit anfänglich etwa 50 g Körpergewicht) eingeschlossen. Jede Behandlung wurde mit neun Ratten, die zu dritt untergebracht waren, durchgeführt. Die toten Tierkörper wurden getrocknet und das Lipoid in ein Chloroform/Methanol-Gemisch (2:1) zur gravimetrischen Bestimmung extrahiert. Die Ergebnisse sind relativ zu den Werten für die Kontrollgruppen von Ratten ausgedrückt. Versuch Nr. Gehalt in der Nahrung % Verminderung von Körperlipoidgehalt * Signifikante Verminderung von Körperfett relativ zu den Kontrollen, P< 0, 05.

Claims

1. Verfahren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung und/oder zur Vermehrung der mageren Fleischmasse von Zuchtvieh, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:

wobei R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein mit einer Phenyl- oder Hydroxylgruppe substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und

W eine Phenyl-, eine Benzofuran-2-yl- oder eine Phenoxymethylgruppe, oder eine (an der Phenylgruppe) durch bis zu fünf Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und Trifluormethylgruppen, substituierte Phenyl- oder Phenoxymethylgruppe ist,

an Zuchtvieh.

2. Nicht-therapeutisches Verfahren zur Verbesserung der Muskelfunktion oder zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Menschen oder bei nicht-menschlichen Säugern, umfassend die Verabreichung einer wirksamen nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, an diese.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheitsbildern im Zusammenhang mit einem verstärkten Proteinabbau beim Menschen, der therapeutischen Verbesserung der Muskelfunktion, oder der therapeutischen Behandlung von Fettleibigkeit oder einer veterinärmedizinisch verträglichen Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von Zuchtvieh zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt.

4. Veterinärmedizinisch verträgliche Formulierung zur Erhöhung der Gewichtszunahme und/oder zur Verbesserung der Futterverwertung und/oder zur Vermehrung der mageren Fleischmasse und/oder zur Verringerung der Geburtensterblichkeit und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Geburt bei Zuchtvieh oder zur Verwendung bei der Verbesserung der Muskelfunktion oder der Behandlung von Fettleibigkeit bei nicht-menschlichen Säugern, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein veterinärmedizinisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen veterinärmedizinisch verträglichen Träger dafür.

5. Formulierung nach Anspruch 4, umfassend Futtermittel oder Trinkwasser für Zuchtvieh.

6. Formulierung nach Anspruch 4 in Gestalt eines parenteralen Implantats oder einer langzeitwirkenden Vorrichtung im Pansen.

7. Verbindung der Formel (IA) oder ein veterinärmedizinisch oder pharmazeutisches verträgliches Säureadditionssalz davon

wobei R1a ein sekundärer oder tertiärer C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und Wa eine Phenylgruppe oder eine mit bis zu 5 Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und Trifluormethylgruppen, substituierte Phenylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, (a) wenn R1a eine C(CH&sub3;)&sub3;-Gruppe ist, Wa eine substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent (die Substituenten) oder mindestens einer der Substituenten aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und Trifluormethylgruppen ausgewählt ist, und (b) wenn R1a eine CH(CH&sub3;)&sub2;-Gruppe ist, Wa eine substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent (die Substituenten) oder mindestens einer der Substituenten aus Aminogruppen und Cyanogruppen ausgewählt ist.

8. Verbindung, ausgewählt aus

2-[3-Chlorphenyl]-4-(1,1-dimethylethyl]morpholin,

2-[4-Amino-3,5-Dichlorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl)-morpholin,

[4-[1,1-Dimethylethyl]-2-[3-trifluormethylphenyl]-morpholin,

2-[4-Amino-3-cyanophenyl]-4-[1-methylethyl]morpholin,

2-[2,5-Difluorphenyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholin,

4-[1,1-Dimethylethyl]-2-phenoxymethylmorpholin,

2-[2-Benzofuranyl]-4-[1,1-dimethylethyl]morpholin und

2-[3-Chlorphenyl]-4-[1,1-dimethyl-2-phenylethyl]-morpholin

oder ein veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 7 oder eines veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, umfassend (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa)

wobei Wa wie im Zusammenhang mit Formel (IA) definiert ist, oder eines Säureadditionsssalzes davon, mit einer Verbindung der Formel (IIIA)

X-R1a (IIIA)

wobei R1a wie im Zusammenhang mit Formel (IA) definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, oder (b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IVA):

wobei Wa und R1a wie im Zusammenhang mit Formel (IA) definiert sind und entweder Y ein Wasserstoffatom und Y¹ eine -(CH&sub2;)&sub2;-OH-Gruppe ist oder Y eine -(CH&sub2;)&sub2;-X-Gruppe, wobei X eine Abgangsgruppe ist und Y¹ ein Wasserstoffatom ist oder (c) Reduktion einer Verbindung der Formel (VA):

wobei Wa und R1a wie im Zusammenhang mit Formel (IA) definiert sind und anschließend, falls erforderlich, Herstellen eines veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (IA).

10. Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung nach Anspruch 7 oder 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon eine Verbindung nach Anspruch 7 oder 8 ist.

12. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon eine Verbindung nach Anspruch 7 oder 8 ist.

13. Veterinärmedizinische Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein veterinärmedizinisch oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon eine Verbindung nach Anspruch 7 oder 8 ist.

14. Verbindung der Formel (VA) gemäß Anspruch 9.