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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenäthanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen.
Ein Teil der Grundlagenforschung hat sich in letzter Zeit sehr stark auf das Gebiet der ss-Phenyläthylaminderivate konzentriert, von denen manche Catecholamine darstellen. So wurde beispielsweise das in der Natur vorkommende Catecholamin Epinephrin eingehend untersucht.
Epinephrin ist ein starkes sympathomimetisches Arzneimittel und ein sehr gutes Cardialstimulans.
Der Einsatz von Epinephrin ist wegen seiner unerwünschten Nebeneffekte jedoch beschränkt, zu denen Furchtzustände, Angstgefühle, Tremor, Spannungszustände, klopfende Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, Schwindelgefühl, Atmungsschwierigkeiten und Palpitation gehören, wobei Epinephrin zudem auch nur über eine kurze Wirkungsdauer verfügt.
Der Einsatz von Arzneimitteln, die mehr als nur eine biologische Wirkung hervorrufen, ist immer mit einer potentiellen Gefahr verbunden. So kommt es durch Verabreichung der breiten Gruppe an Rezeptoren, die als ss-Rezeptoren bekannt sind, beispielsweise sowohl zu einer Bronchodilation als auch zu einer Cardialstimulierung, so dass ein Arzneimittel, das auf solche ss-Rezeptoren einwirkt, nicht nur die Bronchodilation beeinflusst, sondern zudem auch beobachtbare Effekte auf das Herz hervorruft. In der Tat sollen bereits einige Patienten an Herzkammerflattern gestorben sein, welches durch übermässige 6-Stimulierung nach Anwendung bronchodilatorischer Mittel hervorgerufen wurde (s. Br. Med. J. 1, 563 [1967]).
Die Wirkung von Phenäthylaminderivaten auf das Herz ist seit langem bekannt, und es wird hiezu beispielsweise auf US-PS Nr. 3, 816, 516 verwiesen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die R, S-Enantiomeren bestimmter N-Substituierter-3-phenylpropylamine wirksame Mittel zur Gewichtskontrolle bei unter Fettsucht leidenden Säugetieren sind, indem sie überschüssiges Adipogewebe entfernen, und dass sich diese Verbindungen weiter auch nur minimal auf das Herz auswirken.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthanolaminen der allgemeinen Formel
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worin
R1 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R 2 Methyl oder Äthyl ist, R Hydroxy, C -C-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Cl -C 2 -Alkoxycar- bonyl bedeutet,
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration R * ist und
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration S ** darstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der obigen Formel (I), worin R2 Methyl ist.
Weiter werden solche Verbindungen der obigen Formel (I) bevorzugt, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R Methyl ist und R für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methylaminocar- bonyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, R2 Methyl bedeutet und R, für Hydroxy oder Aminocarbonyl steht, sowie die pharmazeutisch unbe- denklichen Salze hievon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich zwar allgemein als Phenäthylami-
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S-Nomenklatur angegeben. Eine erschöpfend Erörterung dieses Nomenklatursystems geht aus Ex- perientia, Bd. XII, S. 81 bis 124 [1956] hervor. Die stereochemische Konfiguration des durch C * markierten Kohlenstoffatoms, ist die R-Konfiguration, und diese wird bei der Bezeichnung der er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen zuerst angegeben. Das durch C markierte asymmetrische Kohlenstoffatom hat die absolute stereochemische Konfiguration S.
Bei der systematischen Bezeich- nung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, R2 Methyl bedeutet und R, für Aminocarbonyl steht, gelangt dies entsprechend zum Ausdruck, so dass eine derartige Verbindung als R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl)-propylaminbe- zeichnet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen optisch aktiven Phenäthanolamine der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Phenäthanolaminderivat der allgemeinen Formel
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worin R, I und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R, ebenfalls die oben bereits genannte Bedeutung besitzt oder zusätzlich für Benzyloxy steht, reduziert, und, falls sich hiebei Verbindungen ergeben, bei denen R Benzyloxy bedeutet, diese Verbindungen durch Hydrogenolyse der Benzyloxygruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R, für Hydroxyl steht, gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Salz umwandelt oder die Base aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung,
worin R, Cl -C2 -Alkoxycarbonyl bedeutet, durch Umsetzung mit Hydrazin und anschliessende Reduktion in das Aminocarbonylderivat umwandelt.
Die erfindungsgemässe Reduktion lässt sich durch irgendein hiezu geeignetes übliches Reduktionsverfahren erreichen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung dieser Reduktion besteht in einer Umsetzung des jeweiligen Amids mit Diboran. Hienach lässt sich beispielsweise ein Amid, wie R, S-N- [2- (2-Fluorphe-
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solchen Reduktion gegenüber dem Amid am besten in überschüssiger Menge eingesetzt, beispielsweise in einem Überschuss von etwa 1 bis 4 Mol. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol, Dichlormethan, Toluol oder Dioxan. Reduktionsreaktionen dieser Art sind gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 h beendet, wenn man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1000C arbeitet.
Ein im Reaktionsgemisch nach erfolgter Reduktion des Amids eventuell noch vorhandener Überschuss an Diboran- und Borankomplex lässt sich zersetzen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, versetzt. Das hiebei anfallende reduzierte Produkt lässt sich durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isolieren. Das Produkt, nämlich ein Phenäthanolamin der obengenannten allgemeinen Formel (I), besteht im allgemeinen aus einem Feststoff, der sich durch Umkristallisation und/oder Chromatographie weiter reinigen lässt. Wahlweise kann das hiedurch erhaltene Amin auch in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), bei denen R, für Aminocarbonyl steht, können entweder direkt durch Reduktion hergestellt werden, oder sie lassen sich wahlweise auch aus solchen Verbindungen bilden, bei denen R, für C1-C2-Alkoxycarbonyl, nämlich Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, steht. Durch Umsetzen einer erfindungsgemäss hergestellten Cl -C2 -Alkoxy- carbonylverbindung mit Hydrazin über eine Zeitdauer von etwa 2 bis 40 h bei etwa 50 bis 100 C lässt sich die daran vorhandene Alkoxycarbonylgruppe in eine Hydrazinocarbonylgruppe überführen. Durch anschliessende Hydrierung der so erhaltenen Verbindung gelangt man zum entsprechen-
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den Aminocarbonylderivat.
Die hiezu erforderliche Hydrierung wird unter Einsatz herkömmlicher Ka- talysatoren, wie Raney-Nickel, durchgeführt.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen handelt es sich um Amine, die somit ba- sisch sind. Diese Verbindungen können daher ohne weiteres durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Erfindung ge- hört daher auch noch die Herstellung entsprechender pharmazeutisch unbedenklicher Salze der N-Phenylpropylphenäthanolamine der obigen allgemeinen Formel (I).
Die zur Bildung solcher Salze jeweils verwendeten besonderen Säuren sind nicht kritisch, und es gehören daher hiezu Salze, die sich durch Umsetzen eines entsprechenden Amins mit den verschiedensten herkömmlichen Säuren bil- den lassen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die durch Umsetzen eines erfindungsgemäss erhältlichen Amins mit einer Säure, beispielsweise einer oben erwähnten Säure, erhaltenen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze stellen gewöhnlich hochkristalline Feststoffe dar, die sich hiedurch zwangsläufig für entsprechende einfache Reinigungsverfahren durch Umkristallisation aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, eignen. Darüber hinaus lassen sich derartige Salze auch in einfacher Weise zu bequem verabreichbaren Formulierungen verarbeiten, insbesondere zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierungen, welche dann zur Behandlung von Fettsucht entsprechend eingesetzt werden können.
Gewünschtenfalls können derartige Säureadditionssalze auch ohne weiteres in die entsprechenden freien Aminbasen überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten basischen Verbindung umsetzt, beispielsweise mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenäthanolaminderivate der allgemeinen Formel (III) lassen sich herstellen, indem man ein optisch aktives Mandelsäurederivat mit einem Phenylpropylamin unter Bildung eines Amids umsetzt. Diese Verfahrensweise eignet sich insbesondere zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R, für Hydroxy oder Alkoxycarbonyl steht, es wird jedoch nicht zur Bildung von Verbindungen bevorzugt, bei denen R, eine Amidgruppe bedeutet, da im letzten Fall ein Produktgemisch entstehen kann.
Die Umsetzung des Mandelsäurederivates mit dem Phenylpropylamin wird am besten unter Einsatz von Kupplungsmitteln, wie sie bei der Synthese von Peptiden üblich sind, durchgeführt. Zu solchen herkömmlichen Kupplungsmitteln gehören Carbodiimide, wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N. N'-Diisopropylcarbodiimid, sowie N-Äthoxycarbonyl-Z-äthoxy-l. Z-dihydrochinolin (EEDQ). Dicyclohexylcarbodiimid wird im allgemeinen als Kupplungsreagenz bevorzugt. Zur Beschleunigung der Reaktion lässt sich gewünschtenfalls auch substituiertes oder nichtsubstituiertes 1-Hy- droxybenzotriazol einsetzen. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Peptiden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol wird im einzelnen in Chem. Ber. 103, 788 bis 798 [1970] beschrieben.
Gemäss dieser Verfahrensweise kann man entweder R-2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure oder R-2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit einer etwa äquimolaren Menge eines optisch aktiven S-1-Alkyl-3-phenylpropylamins in Gegenwart einer praktisch äquivalenten Menge von entweder Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Hydroxybenzotriazol umsetzen. Die Kupplungsreaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder Dichlormethan. Normalerweise wird hiezu bei verhältnismä-
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von etwa 2 bis 20 h praktisch beendet. Die Anwendung längerer Reaktionszeiten schadet dem gewünschten Produkt jedoch anscheinend nicht, so dass gewünschtenfalls auch unter längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden kann.
Durch Kupplung einer Säure und eines Amins in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung eines Amids wird das Dicyclohexylcarbodiimid in Dicyclohexylharnstoff überführt. Diese Verbindung ist charakteristischerweise in organischen Lösungsmitteln ziemlich unlöslich, so dass sie sich durch einfaches Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abtrennen lässt. Nach erfolgter Abtrennung des Dicyclohexylharnstoffes aus dem Reaktionsgemisch kann das als Produkt gewünschte
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X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht und M eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bei den Hydroxyschutzgruppen handelt es sich gewöhnlich um Acylreste, wie Acetyl, Chloracetyl oder Dichloracetyl, oder um ätherbildende Gruppen, wie Trimethylsilyl.
Beispiele für derartige leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppen werden im einzelnen in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 3, beschrieben.
Beim Substituenten X handelt es sich, wie oben bereits angegeben, um eine leicht entfernbare Gruppe, und hiezu gehören Halogengruppen, wie Chlor oder Brom, sowie Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder Dichloracetoxy. Zur Herstellung eines erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendbaren
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schliessende Umsetzung dieser Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, führt zum entsprechenden Säurechlorid, nämlich zu R-2- (2-Fluorphenyl)-2-dichloracet- oxyacetylchlorid.
Durch Umsetzen dieses Säurechlorids mit einem Phenylpropylamin, wie S-l-Methyl- - 3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin, gelangt man zum entsprechenden Amid, nämlich im vorliegenden Fall zu R, S-N- [2- (2-fluorphenyl) -2-dichloroacetoxy-l-oxoäthyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propyl- amin, aus dem man die daran vorhandene Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, entfernt.
Das optische R-Isomere des Phenäthanolanteiles von Verbindungen der obigen Formel (nämlich von Verbindungen mit C) ist für eine entsprechende biologische Wirksamkeit zwar erforderlich, wo- bei es jedoch keinen wesentlichen Nachteil darstellt, wenn dieses R-Isomere im Gemisch mit dem entsprechenden S-Isomeren (nämlich am C) vorliegt, da das S-Isomere über praktisch keine Wirksam- **
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keit verfügt und bei den erforderlichen therapeutischen Dosen in biologischen Systemen keine unerwünschten Nebeneffekte hervorruft.
Die Erfindung umfasst jedoch selbstverständlich nur die Herstel-
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triezentrum die absolute stereochemische Konfiguration S hat, da die optischen R-Isomeren (am
Asymmetriezentrum C) starke inotrope Mittel sind, die sich nicht ohne gleichzeitige starke Beeinflus- sung des Herzens zur Behandlung von Gelbsucht einsetzen lassen.
Nicht aufgetrennte Phenäthanolamine (am C) können gegebenenfalls dann besonders gut ver- wendet werden, wenn man sie zur Verbesserung der Fleischqualität von Nutztieren, wie Rindern,
Schweinen oder Schafen, verwenden möchte, um hiedurch überschüssiges Adipogewebe zu entfernen oder dessen Bildung zu verhindern. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich dabei insbesondere zur Verbesserung der Fleischqualität von Schweinen und somit von Tieren, die zu einem Fettansatz neigen. Zu diesem Zweck verabreicht man den jeweiligen Tieren das Verbin- dungsgemisch vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis 250 mg/kg/Tag, u. zw. gewöhnlich zusam- men mit dem Futter.
Bei Fettsucht handelt es sich um eine sehr ernste Krankheit, mit der man sich in der heutigen Zeit sehr stark beschäftigt, zumal es bis heute hiegegen keine wirklich wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eine eingehende Diskussion über ernährungsbedingte Krankheiten und Obesität wird von Albrink in Textbook of Medicine, 12. Auflage, 1969, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., S. 1164 bis 1174, und von Salans in Current Therapy, 1977, W. B. Saunders Company, S. 455 bis 460 gegeben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine zeichnen sich nun vor allem durch ihre Fähigkeit aus, dass sie nach ihrer Verabreichung an erwachsene und unter Fettsucht leidende Tiere zu einer tatsächlichen Gewichtsverringerung führen. Eine solche Gewichtsverringerung lässt sich erreichen, ohne dass hiezu gleichzeitig auch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt werden muss.
Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabfolgt, dann kommt es hiedurch im Vergleich zu entsprechenden jungen und unter Fettsucht leidenden Tieren, die mit keinem derartigen Wirkstoff behandelt werden, zu einer starken Erniedrigung des Ausmasses der Gewichtszunahme.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine als Mittel gegen Obesität konnte an Hand einer Reihe biologischer Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Hunden gezeigt werden. Eine der wesentlichen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf ein biologisches System scheint die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipogewebeablagerungen zu sein. Bei einem Versuch zur Demonstration einer solchen Mobilisation verabreicht man einen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff an insgesamt 8 normal fette Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 180 bis 200 g. Unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes entnimmt man jeder Ratte eine Blutprobe, die als Kontrolle für jedes der 8 Tiere dient. Im Anschluss daran verabreicht man jeder Ratte den jeweiligen Wirkstoff subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht.
In Zeitabständen von 30,60, 90 und 120 min nach erfolgter Wirkstoffgabe entnimmt man jedem Tier eine Blutprobe und ermittelt den Gehalt an freier Fettsäure im Serum einer jeden Blutprobe. Die unter Verwendung von zwei erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolaminen bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen die starke Erhöhung des Gehaltes an freien Fettsäuren im Serum, zu der es durch Verabreichung eines erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamins kommt.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> mittlerer <SEP> prozentualer <SEP> Anstieg
<tb> der <SEP> freien <SEP> Fettsäuren <SEP> im <SEP> Serum
<tb> nach <SEP> Wirkstoffgabe
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 425
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy-
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> carbonyl <SEP> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 350
<tb>
Bei einem weiteren Versuch zur Belegung der tatsächlichen Gewichtserniedrigung durch Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine führt man entsprechende Untersuchungen an Hand von genetisch unter Fettsucht leidenden lebenden gelben Mäusen durch. Zu Beginn der Untersuchungen sind alle Tiere 6, 5 Monate alt.
Die Tiere werden während der gesamten Versuche mit Purina-Laborfutter sowie mit Wasser ad libitum gefüttert. Man wählt fünf unter Fettsucht
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Placebo. Am ersten Tag der Untersuchung ermittelt man vor der ersten Injektion das Anfangsgewicht eines jeden Tieres. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Die Versuchsdaten sind als mittleres Körpergewicht der Tiere in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die mit Wirkstoff behandelte Tiergruppe angegeben. Das mittlere Körpergewicht in Gramm geht dabei jeweils aus Spalte I für die jeweils genannte Anzahl von Tagen hervor. In Spalte II ist unter der jeweils angegebenen Anzahl an Tagen der mittlere Futterverbrauch in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die Versuchsgruppe angegeben.
Die in Tabelle II angeführten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine bei reifen und unter Fettsucht leidenden Tieren zu einer tatsächlichen Verringerung des Körpergewichtes führen, ohne dass sie gleichzeitig auch eine Erniedrigung des Futterverbrauches bewirken.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 10 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 30 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 50
<tb> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP>
<tb> Kontrollgruppe, <SEP> die
<tb> Placebo <SEP> erhält <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 51 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Testgruppe, <SEP> die
<tb> Wirkstoff <SEP> erhält <SEP> 48 <SEP> 3,0 <SEP> 43 <SEP> 4,8 <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Ähnliche Untersuchungen werden auch unter Verwendung genetisch unter Fettsucht leidender Zucker-Ratten durchgeführt.
Auch hier ergibt eine Verabreichung von erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolaminen an erwachsene und unter Fettsucht leidende Ratten (6 Monate alt oder älter) wieder eine starke Gewichtsverringerung, ohne dass sich hiedurch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt. Verabfolgt man unreifen und unter Fettsucht leidenden Ratten mit einem Alter von 2 bis 5 Monaten entsprechende erfindungsgemäss erhältliche Phenäthanolamine, dann führt dies zu einer Verhinderung einer gleichen übermässigen Gewichtszunahme wie bei jungen und unter Fettsucht leidenden Ratten, die nicht mit einem erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff behandelt werden.
Aus der folgenden Tabelle III gehen die bei einer derartigen Untersuchung unter Verabreichung von
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R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- ( 4-hydroxypheny1J-propylamin in einer Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich an entsprechende Versuchstiere erhaltenen Ergebnisse hervor. Alle Tiere haben nach Belieben freien Zugang zu Futter und Wasser. Der Futterverbrauch von mit erfindungsgemäss erhältlichem Wirkstoff behandelten Tieren unterscheidet sich dabei nicht wesentlich von dem Futterverbrauch der Kontrolltiere, die lediglich Placebo erhalten. Jedes in der folgenden Tabelle III angegebene Körpergewicht stellt ein mittleres Gewicht von insgesamt 5 Tieren aus jeder Versuchsklasse dar.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 60 <SEP> Tag <SEP> 80
<tb> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht
<tb> in <SEP> g <SEP> in <SEP> 9 <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g
<tb> Unreife <SEP> Zucker-
<tb> - <SEP> Kontrolle <SEP> 490 <SEP> 500 <SEP> 525 <SEP> 550 <SEP> 570
<tb> Unreife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 475 <SEP> 480 <SEP> 482 <SEP> 478 <SEP> 485
<tb> Reife <SEP> Zucker-
<tb> - <SEP> Kontrollen <SEP> 629 <SEP> 631 <SEP> HO <SEP> 625 <SEP> 629
<tb> Reife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 632 <SEP> 625 <SEP> 595 <SEP> 575 <SEP> 560
<tb>
Die Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe zur Verringerung der Fettsucht wird weiter auch durch eine derartige Wirkung bei unter Fettsucht leidenden Hunden belegt. Für diese Untersuchungen werden Pin-Oak-Beagles mit einem Alter von 4 bis 9 Jahren und einem Gewicht von 15,4 bis 29,0 kg verwendet. Die Hunde erhalten über eine Zeitdauer von 6 Monaten vor Beginn der eigentlichen Untersuchungen zur Stabilisierung ihrer Fettsucht ein Eucanuba-Futter mit einem Fettgehalt von 16%. Bei einer derartigen Untersuchung injiziert man den Hunden subkutan R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid in einer Dosis von 3, 2 mg/kg zweimal täglich.
Zur Bestimmung des Wirkstoffeinflusses auf das Körpergewicht der Hunde wird ihr Gewicht in Kilogramm ermittelt. Es lässt sich keine Abnahme im Futterverbrauch beobachten. Die Ergebnisse einer fünf Wochen langen Behandlung gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust <SEP> Prozentualer
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 35 <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust
<tb> Hund <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 8% <SEP>
<tb> Hund <SEP> 2 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Hund <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 12%
<tb> Hund <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
Bei einer ähnlichen Untersuchung werden reife und unter Fettsucht leidende Beagle-Hunde verwendet, die man ad libitum mit einem üblichen Hundefutter füttert und denen man oral R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyä thyl) -1-methyl-3- ( 4-aminocarbonylphenyl)
-propylaminiumchlorid in einer Dosis von 15 mg/kg zweimal täglich über eine Zeitdauer von 27 Tagen verabreicht. Zur Ermittlung des Einflusses des Wirkstoffes auf das Körpergewicht bestimmt man das Körpergewicht in kg und
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den Körperumfang in cm. Zwei Hunde werden als Kontrolltiere ausgewählt und erhalten Futter sowie Wasser ad libitum, jedoch keinen Wirkstoff. Die hiebei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass sich die Kontrolltiere in dem Gewicht und ihrem Körperumfang nicht wesentlich verändern.
Im Gegensatz dazu verringert sich bei den mit Wirkstoff behandelten und unter Fettsucht leidenden Tieren während der 27tägigen Behandlungsdauer das Gewicht um 1, 8 bis 2, 9 kg, wobei der Körperumfang während der gleichen Versuchszeit bei diesen unter Fettsucht leidenden Hunden um bis zu etwa 5 cm abnimmt.
Tabelle V
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 7 <SEP> Tag <SEP> 14 <SEP> Tag <SEP> 21 <SEP> Tag <SEP> 27
<tb> Ge-Körper-Ge-Körper-Ge-Körper--Ge-Körper-Ge-Körperwicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang
<tb> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm
<tb> Kontrolltier <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> M <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Kontrolltier <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 17,
<SEP> 5 <SEP> 65 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 66 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Wie bereits erwähnt, ist die einmalige physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine, nämlich ihre starke Wirksamkeit gegen Fettsucht, mit ihrem physiologisch tolerierbaren Ausmass einer cardiovaskulären Wirksamkeit gekoppelt. Diese einzigartige spezielle Wirksamkeit wird erreicht durch Auswahl der jeweils entsprechenden Stereochemie an beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nämlich durch Auswahl der R, S-Isomeren.
Die besondere physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen R, S-Isomeren im Vergleich zu den entsprechenden R, R-Isomeren (welche starke inotrope Mittel sind) wird ebenfalls durch Untersuchungen an Hunden belegt. Zu diesem Zweck werden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen intravenös Hunden verabreicht, denen Cardiovaskuläsübertrager zur Messung des Derivates des linken Ventrikulardruckes, das den Index der Herzkontraktionsfähigkeit darstellt, implantiert sind. Die einzelnen Hunde erhalten eine solche Wirkstoffdosis, die eine 25%ige Erhöhung der Kontraktionskraft hervorruft. Die zur Bildung einer solchen Erhöhung der Kontraktionskraft erforderliche Dosis geht aus der folgenden Tabelle VI als ED25 in pg/kg hervor.
Die Versuchsergebnisse zeigen, dass für eine 25%ige Erhöhung der Kontraktionskraft eine nur sehr geringe Menge eines
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Tabelle VI
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<tb>
<tb> Kontraktionskraft
<tb> Verabreichte <SEP> Verbindung <SEP> ED2s <SEP> Jlg/kg <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl)-propylamin <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamin <SEP> 100.
<SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-amino- <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamin <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Wegen der überraschend niedrigen inotropen Aktivität der vorliegenden Verbindungen lassen sich diese den jeweiligen Tieren in Dosen verabreichen, die so gross sind, dass es zu einer Freisetzung freier Fettsäuren aus Adipoablagerungen kommt, ohne dass sich hiedurch die Pumpkraft des Herzens wesentlich erhöht. Dieses einmalige biologische Spektrum macht die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Steuerung des Gewichtes von unter Fettsucht leidenden Tieren besonders geeignet.
Unter einer Steuerung des Gewichtes von unter Fettsucht leidenden Tieren wird hiebei die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen verstanden, bei ihrer Verabreichung an reife und unter Fettsucht leidende Tiere eine tatsächliche Gewichtsverringerung zu bewirken, wobei sich die vorliegenden Verbindungen natürlich auch für eine Verringerung einer übermässigen Gewichtszunahme einsetzen lassen, wenn man sie an unreife und unter Fettsucht leidende Tiere verabreicht. Unter den Angaben reif sowie unreif werden vorliegend die allgemein üblichen Definitionen des Alters- und Wachstumsmusters verstanden. Obesität ist ein allgemein geläufiger Begriff.
Die zur Behandlung von Obesität jeweils wirksame Dosis einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ist natürlich abhängig vom jeweiligen Wirkstoff sowie der Stärke des zu behandelnden Zustandes. Normalerweise werden die vorliegenden Phenäthanolamine in Dosen von etwa 1,0 bis 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabfolgung dieser Verbindungen oral in Dosen von etwa 1 bis 5 mg/kg, u. zw. im allgemeinen ein-bis viermal täglich in einzelnen Dosen. Gewünschtenfalls lässt sich das Arzneimittel auch oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder wahlweise auch in einer den Wirkstoff verzögert freigebenden Form verabfolgen.
Eine Behandlung eines reifen und unter Obesität leidenden Tieres mit einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ergibt, wie bereits erwähnt, eine tatsächliche Erniedrigung des Gewichtes, ohne dass hiezu auch die tägliche Futteraufnahme herabgesetzt werden muss.
Das Arzneimittel lässt sich täglich, gewünschtenfalls in steigenden Dosen, so lange verabfolgen, bis es zu der gewünschten Gewichtserniedrigung gekommen ist. Die vorliegenden Phenäthanolamine können auch unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabreicht werden, um auf diese Weise die Gewichtszunahme herabzusetzen, ohne dass gleichzeitig auch die tägliche Futteraufnahme verringert werden muss. Sobald die unreifen und unter Fettsucht leidenden Tiere einmal ihre Reife erreicht haben, lässt sich durch entsprechende Behandlung mit den vorliegenden Wirkstoffen ihr Gewicht so lange erniedrigen, bis sie ein praktisch normales Gewicht haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine können in üblicher Weise zu entsprechend einfach verabreichbaren Formulierungen verarbeitet werden. Vorzugsweise werden die vorliegenden
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Verbindungen zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet.
Pharmazeutische Formulierungen dieser Art können ein oder mehr erfindungsgemäss erhältliche Phenäthanolamine als Wirkstoff, gewünschtenfalls in Kombination mit einem entsprechenden inaktiven Isomeren hievon, sowie zusammen mit irgendeinem herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Zu Beispielen für solche herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel gehören Gelatine, Stärke, Dextrose, Saccharose, Lactose, Cellulosederivate, Stearate, Polyvinylpyrrolidin, Glycerin, Äthyllactat, Sorbit oder Mannit. Eine entsprechende geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann darüber hinaus auch irgendwelche herkömmlichen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxydantien oder geschmackkorrigierende Mittel enthalten.
Zu Beispielen für derartige Zusätze gehören Ascorbinsäure, Sorbinsäure und verschiedene Ester von p-Hydroxybenzoesäure.
Typische pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur Behandlung von Fettsucht verwenden lassen, enthalten allgemein etwa 1 bis 50 Gew.-% eines erfindungsgemäss erhältlichen Penäthanolamins als Wirkstoff. Der Rest einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung besteht aus geeigneten Trägern und Verdünnungsmittel.
Entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein erfin- dungsgemäss erhältliches Penäthanolamin enthalten, können zu Tabletten geformt, in leere Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen lassen sich den jeweils zu behandelnden und unter Fettsucht leidenden Tieren auf die verschiedenste Weise verabreichen, beispielsweise oral oder parenteral. Eine bevorzugte Formulierung besteht beispielsweise aus etwa 500 mg N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-3- (4-amino- carbonylphenyl)-propylaminiumchlorid im Gemisch mit irgendeinem geeigneten Träger, die in Form einer Tablette oral unter Obesie leidenden Menschen in einer Menge von 1 bis etwa 4 Tabletten pro Tag verabreicht wird, wodurch sich eine wirksame Gewichtskontrolle erzielen lässt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter beschrieben. Die einzelnen Herstellungen zeigen, wie die erfindungsgemäss benötigten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, während aus den einzelnen Beispielen die Herstellung erfindungsgemäss erhältlicher Endprodukte der allgemeinen Formel (I) hervorgeht.
Herstellung 1 : R, S-N- (Z-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-1-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 7, 16 g (S) -1-Äthyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin in 50 ml N, N-Dimethylform- amid (DMF) wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren in einem Guss mit einer Lösung von 6,08 g R-Mandelsäure und 5,41 g l-Hydroxybenzotriazol in 15 ml DMF versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man hierauf über eine Zeitdauer
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stehen lässt. Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch ab- filtriert. Durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels vom Filtrat durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem festen Rückstand.
Der Rückstand wird durch Waschen mit Natriumcarbonat und anschliessendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt, wodurch man 7, 31 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-l-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin erhält ; Fp. 116 bis 118, 50C. [a]D =-61 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> Cl9 <SEP> H <SEP> NO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4,77.
<tb>
Herstellung 2 : R, S-N- [ 2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxoäthyl]-1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)- - propylamin
Eine Lösung von 15, 05 g S-l-Methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Guss mit einer Lösung von 10, 0 g R-2-(2-Fluorophenyl-2-hydroxy)-essigsäure und 7, 97 g l-Hydroxybenzotriazol in 50 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei 5 C gerührt, wobei man über eine Zeitdauer von 30 min tropfenweise eine Lösung von 12, 15 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml DMF zugibt.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine weitere Stunde bei
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SOC gerührt, worauf man es 12 h bei 9 C stehen lässt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat verdünnt, worauf man das
Ganze mit Natriumcarbonat wäscht und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringerten
Druck eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 23, 0 g R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxo- äthyl]-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyul)-propylamin in Form eines Öls.
Herstellung 3 : R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-oxoäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)- - propylamin
Eine Lösung von 11, 62 g S-1-Äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in einem Guss mit einer Lösung von 11, 0 g R-2-(2-Fluorphenyl-2-hydroxy)-essigsäure in 20 ml DMF versetzt, die 8, 78 g l-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 C gerührt und dabei über eine Zeitdauer von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 13, 39 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe der Dicyclohexylcarbodiimidlösung wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei 50C gerührt und dann 72 h bei 0 C stehengelassen.
Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das Öl wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, mit wässeriger Natriumcarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Sodann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxoäthyl]-l-äthyl- - 3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin in Form eines Feststoffes gelangt ; Fp. 114 bis 118 C.
Herstellung 4 : R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 10, 4 g S-l-Methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 150 ml DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre mit 6, 35 g R-Mandelsäure und 5, 63 g l-Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis-Methanol-Bad auf -50C gekühlt und unter Rühren über eine Zeitdauer von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 9, 03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 50C gerührt und dann 12 h bei 0 C stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man ein Öl erhält.
Das Öl wird in 400 ml Benzol gelöst, worauf man die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung, mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 13, 6 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl) - - l-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in Form eines kristallinen Feststoffes gelangt ; Fp. 102 bis 104, 5 C. [a] D =-48, 98 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 27 <SEP> NO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,65.
<tb>
Herstellung 5 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-pro- pylamin
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Eine Lösung von S-l-Methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid in Äthylacetat wird mit wässerigem Natriumcarbonat umgesetzt, wodurch man 4, 8 g S-l-Methyl-3- (4-methoxycarbonyl- phenyl)-propylamin erhält.
Das optisch aktive freie Amin wird in einer Lösung von 150 ml N, N-Dimethylformamid gelöst, die 3,52 g R-Mandelsäure und 3,4 g l-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend über eine Zeitdauer von 20 min tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4, 78 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe des Dicyclohexylcarbodiimids wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100C gekühlt und 12 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Sodann wird der aus der Reaktionslösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das Öl wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem Öl, dessen Kristallisation aus Diäthyläther und Hexan zu 6, 27 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl) -1-methyl-3- -(4-methoxycarbonylphenyl)-propylamin führt; Fp. 99 bis 101 C. [a] D = -59, 20 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 20 <SEP> H23 <SEP> NO. <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Die obigen Umsetzungen werden zur Bildung weiterer Mengen an Amid mehrmals wiederholt.
Beispiel 1 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 6, 17 g des gemäss Herstellung 1 erhaltenen Amids in 70 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 h tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 60 ml 1 molarem Diboran in THF gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 48 h bei 240C gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran mit überschüssigem Methanol. Anschliessend entfernt man die Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhält.
Das entstandene Öl wird in Äthylalkohol sowie Diäthyl- äther gelöst, und durch die so erhaltene Lösung leitet man dann zur Bildung des Chlorwasserstoffsäureadditionssalzes überschüssiges Chlorwasserstoffgas. Das hiebei aus der Lösung ausfallende Salz wird abfiltriert. Das entstandene feste Produkt wird mehrmals aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 171 mg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-äthyl-3-94-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 148 bis 151 C. [CI] D = -250 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> Cl9 <SEP> H26 <SEP> CINO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 45.
<tb>
Beispiel 2: R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 15,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diäthyläther wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 1 h tropfenweise mit einer Lösung von 23,0 g des gemäss Herstellung 2 erhaltenen Amids in 100 ml THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann weitere 12 h bei 243C gerührt. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 16 ml Wasser, dann mit 12 ml 20%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit 56 ml Wasser versetzt. Nach entsprechendem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch durch
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Diäthyläther gelöst, worauf man durch die erhaltene Lösung überschüssiges Chlorwasserstoffgas leitet.
Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Äthylalkohol sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man zu 10, 0 g R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-methyl-3- - (4-benzyloxyphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 162 bis 163 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H, <SEP> C1FNO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,41.
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol sowie Äther zu 6,9 g R, S-N- [ 2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyäthyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 180 bis 183''C. [a] D =-40, 6 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C18 <SEP> H2'CIFN02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 13,0 g des gemäss Herstellung 3 erhaltenen Amidderivates in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 h unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von
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Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei man zur Zersetzung von im Reaktionsgemisch noch vorhandenem nichtumgesetztem Diboran überschüssiges Methanol zugibt. Durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin in Form eines Öls. Das entstandene Öl wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Diäthyläther versetzt, der überschüssiges Chlorwasserstoffgas enthält.
Das hiedurch aus der Lösung ausfallende Hydrochlorid des obigen Amins wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthanol sowie Diäthyl- äther gelangt man zu R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl- aminiumchlorid ; Fp. 121 bis 124 C. [a] =-27, 3 (MeOH).
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<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ClFNO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 11. <SEP>
<tb>
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Die Lösung wird in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre über eine Zeitdauer von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 12, 3 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l- -oxo-äthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 75 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 12 h gerührt.
Zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran wird das Reaktionsgemisch anschliessend mit überschüssigem Methanol versetzt. Durch nachfolgendes Einengen des Reaktionsgemisches durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öligen Rückstand.
Das Öl wird in 100 ml Methanol sowie 100 ml Diäthyläther gelöst. In die Lösung wird unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet, wodurch ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Der kristalline Feststoff wird in Äthylacetat suspendiert, worauf man die Suspension mit Natriumcarbonat und Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen der Äthylacetatlösung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin gelangt ; Fp. 113 bis 115, 5 C. [a] D =-17, 5 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 5,9 g des in obiger Weise erhaltenen Amins in 50 ml Methanol wird unter Rühren bei 24 C in einem Guss mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoffgas in Diäthyl- äther versetzt. Der sich sofort bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man zu 6,39 g Aminhydrochlorid gelangt ; Fp. 158,0 bis
<Desc/Clms Page number 14>
160,5 C [α]D=-36,1 (MeOH).
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<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 33, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 10,6 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylaminiumchlorid in 140 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit 1,0 g einer 5%igen Suspension von Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren 4 h bei einer Temperatur von 600C und einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 10, 6 g eines pinkfarbenen Schaumes gelangt. Der Schaum wird in 600 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren über eine Zeitdauer von 10 min portionsweise mit einer Lösung von 35 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser versetzt. Das aus der wässerigen alkalischen Lösung ausgefallene Produkt wird abfiltriert.
Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses festen Produktes aus 450 ml heissem Äthylacetat gelangt man zu 6, 63 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin; Fp. 169,5 bis 173 C.
[a] =-24, 5 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 16 <SEP> H2'N02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid
Eine Lösung von 6,63 g des freien Amins von Beispiel 4 in 200 ml Methanol wird unter Rühren in einem Guss mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringerten Druck entfernt, wodurch man zu einem weissen Feststoff gelangt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid erhält ; Fp. 150 bis 159 C. [al D = -47, 00 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> ClB <SEP> H2. <SEP> CIN02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 32. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 26, 2 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-l-methyl-3- (4-methoxycar- bonylphenyl)-propylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren portionsweise über eine Zeitdauer von 1 h mit 400 ml einer 1, 02-normalen Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 26 h bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zusatz von 250 ml Methanol verdünnt. Sodann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man zu einem rohen Öl gelangt. Das Öl wird in 50 ml frischem Methanol gelöst und die Lösung mit 100 ml Diäthyläther, welcher mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, verdünnt, wodurch das Hydrochlorid des gewünschten Produktes in Form eines weissen Feststoffes entsteht.
Der Feststoff wird aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert, wodurch man zu 15, 60 g R, S-N- (2-Phenyl-2-h ydroxyä thyl) -1-methyl-3- ( 4-methoxycarbonylphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 141 bis 155 C. Das erhaltene Salz wird dann in die freie Aminbase überführt, die aus Äthylacetat kristallisiert wird ; Fp. 125 bis 128 C. Die freie Base wird anschliessend in das Hydrochlorid überführt, dessen Kristallisation aus Acetonitril und Äthyläther zum gewünschten Produkt führt, das bei 149 bis 154 C schmilzt. [a] D = -48, 80 (MeOH).
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Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ClNO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,78.
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Beispiel 7 : R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin Eine Lösung von 1, 21 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-
<Desc/Clms Page number 15>
- propylamin in 60 ml Äthylalkohol, die 20 ml wasserfreies Hydrazin enthält, wird unter Rühren 28 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Produkt gelangt, dessen Kristallisation aus Isopropanol zu 940 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hy- droxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydrazincarbonylphenyl)-propylamin führt; Fp. 134 bis 142 C. [a] D = =-27, 9 (MeOH).
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Analyse <SEP> für <SEP> C19H25N3O2:
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 97.
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Eine Lösung von 720 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- (4-hydrazinocarbonylphe- nyl)-propylamin in 100 ml Äthanol, die 8 g Raney-Nickel enthält, wird in einer Brown-Hydrierapparatur unter Verwendung von 4 g Natriumborhydrid als Wasserstoffquelle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 250C gerührt und dann durch eine Filterhilfe (Hyflo Supercell) filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem Feststoff gelangt. Der feste Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, das 25 ml 3n Chlorwasserstoffsäure enthält. Die wässerige saure Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann durch allmähliche Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die wässerige alkalische Lösung wird mehrmals mit frischen Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem weissen Feststoff von R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy- äthyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 30 ml Diäthyläther verdünnt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der hiebei anfallende Feststoff wird abfiltriert, wodurch man zu 72, 6 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-me-
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(4-aminocarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid gelangt ;(MeOH).
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Analyse <SEP> für <SEP> CH <SEP> CIN <SEP> O <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10,04.
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In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben erhält man :
R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin; Fp. 158 bis 160 C ;
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R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)-propylaminiumchlorid;Fp.158, 5 bis 160 C.
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