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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenäthanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen.
Ein Teil der Grundlagenforschung hat sich in letzter Zeit sehr stark auf das Gebiet der ss-Phenyläthylaminderivate konzentriert, von denen manche Catecholamine darstellen. So wurde beispielsweise das in der Natur vorkommende Catecholamin Epinephrin eingehend untersucht. Epinephrin ist ein starkes sympathomimetisches Arzneimittel und ein sehr gutes Cardialstimulans. Der Einsatz von Epinephrin ist wegen seiner unerwünschten Nebeneffekte jedoch beschränkt, zu denen Furchtzustände. Angstgefühle. Tremor, Spannungszustände, klopfende Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, Schwindelgefühl, Atmungsschwierigkeiten und Palpitation gehören, wobei Epinephrin zudem auch nur über eine kurze Wirkungsdauer verfügt.
Der Einsatz von Arzneimitteln, die mehr als nur eine biologische Wirkung hervorrufen, ist immer mit einer potentiellen Gefahr verbunden. So kommt es durch Verabreichung der breiten Gruppe an Rezeptoren, die als ss-Rezeptoren bekannt sind, beispielsweise sowohl zu einer Bronchodilation als auch zu einer Cardialstimulierung, so dass ein Arzneimittel, das auf solche ss-Rezeptoren einwirkt, nicht nur die Bronchodilation beeinflusst, sondern zudem auch beobachtbare Effekte auf das Herz hervorruft. In der Tat sollen bereits einige Patienten an Herzkammerflattern gestorben sein, welches durch übermässige ss-Stimulierung nach Anwendung bronchodilatorischer Mittel hervorgerufen wurde (s. Br. Med. J. 1, 563 [1967]).
Die Wirkung von Phenäthylaminderivaten auf das Herz ist seit langem bekannt, und es wird hiezu beispielsweise auf US-PS Nr. 3, 816, 516 verwiesen.
Es wird nun überraschenderweise gefunden, dass die R, S-Enantiomeren bestimmter N-substituierter-3-Phenylpropylamine wirksame Mittel zur Gewichtskontrolle bei unter Fettsucht leidenden Säugetieren sind, indem sie überschüssiges Adipogewebe entfernen, und dass sich diese Verbindungen weiter auch nur minimal auf das Herz auswirken.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthanolaminen der allgemeinen Formel
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worin
R, Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R2 Methyl oder Äthyl ist,
Rs Hydroxy, Ct-C-AlkanoyIoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder C, -C2 -Alkoxy- carbonyl bedeutet,
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration R * ist und
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration S ** darstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der obigen Formel (I), worin Ra Methyl ist.
Weiter werden solche Verbindungen der obigen Formel (I) bevorzugt, worin R, Wasserstoff bedeutet, R Methyl ist und R, für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methylaminocarbonyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, R 2 Methyl bedeutet und Ru für Hydroxy oder Aminocarbonyl steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich zwar allgemein als Phenäthylamine bezeichnen, sie werden systematisch jedoch hierin als N-substituierte-3-Phenylpropylamine bezeichnet. Die stereochemische Konfiguration der vorliegenden Verbindungen wird durch die R-
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und S-Nomenklatur angegeben. Eine erschöpfende Erörterung dieses Nomenklatursystems geht aus Experientia, Bd. XII, Seite 81-124 (1956) hervor. Die stereochemische Konfiguration des durch C markierten Kohlenstoffatoms, ist die R-Konfiguration, und diese wird bei der Bezeichnung der er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen zuerst angegeben. Das durch C markierte asymmetrische ** Kohlenstoffatom hat die absolute stereochemische Konfiguration S.
Bei der systematischen Bezeichnung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, R2 Methyl bedeutet und
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wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen optisch aktiven Phenäthanolamine der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Phenäthanolaminderivat der allgemeinen Formel
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worin R , R und R 3 die oben angegebene Bedeutung haben und M eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt oder die Base aus ihrem Salz freisetzt.
Bei den Hydroxyschutzgruppen handelt es sich gewöhnlich um Acylreste, wie Acetyl, Chlor- acetyl oder Dichloracetyl, oder um ätherbildende Gruppen, wie Trimethylsilyl. Beispiele für derartige leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppen werden im einzelnen in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 3, beschrieben.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen handelt es sich um Amine, die somit basisch sind. Diese Verbindungen können daher ohne weiteres durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Erfindung gehört daher auch noch die Herstellung entsprechender pharmazeutisch unbedenklicher Salze der N-Phenylpropylphenäthanolamine der obigen allgemeinen Formel (I). Die zur Bildung solcher Salze jeweils verwendeten besonderen Säuren sind nicht kritisch, und es gehören daher hiezu Salze, die sich durch Umsetzen eines entsprechenden Amins mit den verschiedensten herkömmlichen Säuren bilden lassen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die durch Umsetzen eines erfindungsgemäss erhältlichen Amins mit einer Säure, beispielsweise einer oben erwähnten Säure, erhaltenen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze stellen gewöhnlich hochkristalline Feststoffe dar, die sich hiedurch zwangsläufig für entsprechende einfache Reinigungsverfahren durch Umkristallisation aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, eignen. Darüber hinaus lassen sich derartige Salze auch in einfacher Weise zu bequem verabreichbaren Formulierungen verarbeiten, insbesondere zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierungen, welche dann zur Behandlung von Fettsucht entsprechend eingesetzt werden können.
Gewünschtenfalls können derartige Säureadditionssalze auch ohne weiteres in die ent- sprechenden freien Aminbasen überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten basischen Verbindung umsetzt, beispielsweise mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Tri- äthylamin oder Natriumbicarbonat.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenäthanolaminderivate der allgemeinen Formel (II) lassen sich herstellen, indem man eine hydroxygeschützte 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure als Acylierungsmittel mit einem optisch aktiven 1-Alkyl-3-phenylpropyl- amin unter Bildung eines entsprechenden Amids umsetzt. Diese Verfahrensweise läuft nach folgendem Reaktionsschema ab :
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X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht, und hiezu gehören Halogengruppen, wie Chlor oder Brom, sowie Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder Dichloracetoxy.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendbaren Phenäthanolaminderivats unter Anwendung einer hydroxygeschützten Mandelsäure als Acylierungsmittel setzt man beispielsweise eine Verbindung wie
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mit einem Phenylpropylamin, wie S-1-Methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamin, gelangt man zum ent- sprechenden Amid, nämlich im vorliegenden Fall zu R, S-N- [2- (2-fluorphenyl)-2-dichloroacetoxy- - 1-oxoäthyl]-l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamin. Dieses wird sodann reduziert, z. B. mit Diboran.
Das optische R-Isomere des Phenäthanolanteils von Verbindungen der obigen Formel (nämlich von Verbindungen mit C) ist für eine entsprechende biologische Wirksamkeit zwar erforderlich, * wobei es jedoch keinen wesentlichen Nachteil darstellt, wenn dieses R-Isomere im Gemisch mit dem
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unerwünschten Nebeneffekte hervorruft. Die Erfindung umfasst jedoch selbstverständlich nur die Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen das durch C markierte ** Asymmetriezentrum die absolute stereochemische Konfiguration S hat, da die optischen R-Isomeren (am Asymmetriezentrum C) starke inotrope Mittel sind, die sich nicht ohne gleichzeitige starke ** Beeinflussung des Herzens zur Behandlung von Gelbsucht einsetzen lassen.
Nicht aufgetrennte Phenäthanolamine (am C) können gegebenenfalls dann besonders gut ver- * wendet werden, wenn man sie zur Verbesserung der Fleischqualität von Nutztieren, wie Rindern, Schweinen oder Schafen, verwenden möchte, um hiedurch überschüssiges Adipogewebe zu entfernen oder dessen Bildung zu verhindern. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich dabei insbesondere zur Verbesserung der Fleischqualität von Schweinen und somit von Tieren, die zu einem Fettansatz neigen. Zu diesem Zweck verabreicht man den jeweiligen Tieren das Verbin- dungsgemisch vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis 250 mg/kg/Tag, u. zw. gewöhnlich zusam- men mit dem Futter.
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Bei Fettsucht handelt es sich um eine sehr ernste Krankheit, mit der man sich in der heutigen Zeit sehr stark beschäftigt, zumal es bis heute hiegegen keine wirklich wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eine eingehende Diskussion über ernährungsbedingte Krankheiten und Obesität
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gegeben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine zeichnen sich nun vor allem durch ihre Fähigkeit aus, dass sie nach ihrer Verabreichung an erwachsene und unter Fettsucht leidende Tiere zu einer tatsächlichen Gewichtsverringerung führen. Eine solche Gewichtsverringerung lässt sich erreichen, ohne dass hiezu gleichzeitig auch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt werden muss.
Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabfolgt, dann kommt es hiedurch im Vergleich zu entsprechenden jungen und unter Fettsucht leidenden Tieren, die mit keinem derartigen Wirkstoff behandelt werden, zu einer starken Erniedrigung des Ausmasses der Gewichtszunahme.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine als Mittel gegen Obesität konnte an Hand einer Reihe biologischer Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Hunden gezeigt werden. Eine der wesentlichen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf ein biologisches System scheint die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipogewebeablagerungen zu sein. Bei einem Versuch zur Demonstration einer solchen Mobilisation verabreicht man einen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff an insgesamt 8 normal fette Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 180 bis 200 g. Unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffs entnimmt man jeder Ratte eine Blutprobe, die als Kontrolle für jedes der 8 Tiere dient. Im Anschluss daran verabreicht man jeder Ratte den jeweiligen Wirkstoff subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht.
In Zeitabständen von 30,60, 90 und 120 min nach erfolgter Wirkstoffgabe entnimmt man jedem Tier eine Blutprobe und ermittelt den Gehalt an freier Fettsäure im Serum einer jeden Blutprobe. Die unter Verwendung von zwei erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolaminen bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen die starke Erhöhung des Gehalts an freien Fettsäuren im Serum, zu der es durch Verabreichung eines erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamins kommt.
Tabelle I
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<tb>
<tb> mittlerer <SEP> prozentualer <SEP> Anstieg
<tb> der <SEP> freien <SEP> Fettsäuren <SEP> im <SEP> Serum
<tb> nach <SEP> Wirkstoffgabe
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-methyl-
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-hydroxyphenyl) <SEP> propylamin <SEP> 425
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) <SEP> -1-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-aminocarbonyl <SEP> phenyl) <SEP> propylamin <SEP> 350
<tb>
Bei einem weiteren Versuch zur Belegung der tatsächlichen Gewichtserniedrigung durch Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine führt man entsprechende Untersuchungen an Hand von genetisch unter Fettsucht leidenden lebenden gelben Mäusen durch. Zu Beginn der Untersuchungen sind alle Tiere 6,5 Monate alt.
Die Tiere werden während der gesamten Versuche mit Purina-Laborfutter sowie mit Wasser ad libitum gefüttert. Man wählt fünf unter Fettsucht leidende Tiere willkürlich aus und gibt ihnen subkutan zweimal täglich 10 mg/kg R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- ( 4-hydroxyphenyl) propylamin. Weitere fünf Tiere erhalten lediglich Placebo. Am ersten Tag der Untersuchung ermittelt man vor der ersten Injektion das Anfangsgewicht eines jeden Tiers. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Die Versuchsdaten sind als mittleres Körpergewicht der Tiere in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die mit Wirkstoff behandelte Tiergruppe angegeben. Das mittlere Körpergewicht in Gramm geht dabei jeweils aus Spalte I für die jeweils genannte Anzahl von Tagen hervor.
In Spalte II ist unter der jeweils angegebenen Anzahl an Tagen der mittlere
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Futterverbrauch in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die Versuchsgruppe angegeben. Die in Tabelle II angeführten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine bei reifen und unter Fettsucht leidenden Tieren zu einer tatsächlichen Verringerung des Körpergewichts führen, ohne dass sie gleichzeitig auch eine Erniedrigung des Futterverbrauchs bewirken.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 10 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 30 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 50
<tb> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II
<tb> Kontrollgruppe, <SEP> die
<tb> Placebo <SEP> erhält <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 51 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Testgruppe, <SEP> die
<tb> Wirkstoff <SEP> erhält <SEP> 48 <SEP> 3,0 <SEP> 43 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 5,0 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 4,4 <SEP> 37 <SEP> 4,
5
<tb>
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 60 <SEP> Tag <SEP> 80
<tb> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht
<tb> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g
<tb> Unreife <SEP> Zucker-Kontrolle <SEP> 490 <SEP> 500 <SEP> 525 <SEP> 550 <SEP> 570
<tb> Unreife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 475 <SEP> 480 <SEP> 482 <SEP> 478 <SEP> 485
<tb> Reife <SEP> Zucker-Kontrollen <SEP> 629 <SEP> 631 <SEP> 630 <SEP> 625 <SEP> 629
<tb> Reife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 632 <SEP> 625 <SEP> 595 <SEP> 575 <SEP> 560
<tb>
Die Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe zur Verringerung der Fettsucht wird weiter auch durch eine derartige Wirkung bei unter Fettsucht leidenden Hunden belegt. Für diese Untersuchungen werden Pin-Oak-Beagles mit einem Alter von 4 bis 9 Jahren und einem Gewicht von 15, 4 bis 29, 0 kg verwendet. Die Hunde erhalten über eine Zeitdauer von 6 Monaten von Beginn der eigentlichen Untersuchungen zur Stabilisierung ihrer Fettsucht ein Eucanuba-Futter mit einem Fettgehalt von 16%. Bei einer derartigen Untersuchung injiziert man den Hunden subkutan
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R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- ( 4-hydroxyphenyl) propylaminium-chlorid in einer Dosis von 3,2 mg/kg zweimal täglich.
Zur Bestimmung des Wirkstoffeinflusses auf das Körpergewicht der Hunde wird ihr Gewicht in Kilogramm ermittelt. Es lässt sich keine Abnahme im Futterverbrauch beobachten. Die Ergebnisse einer fünf Wochen langen Behandlung gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust <SEP> Prozentualer
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 35 <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust
<tb> Hund <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> %
<tb> Hund <SEP> 2 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Hund <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> %
<tb> Hund <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
Bei einer ähnlichen Untersuchung werden reife und unter Fettsucht leidende Beagle-Hunde verwendet, die man ad libitum mit einem üblichen Hundefutter füttert und denen man oral R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl)
propylaminium-chlorid in einer Dosis von 15 mg/kg zweimal täglich über eine Zeitdauer von 27 Tagen verabreicht. Zur Ermittlung des Einflusses des Wirkstoffes auf das Körpergewicht bestimmt man das Körpergewicht in Kilogramm und den Körperumfang in Zentimeter. Zwei Hunde werden als Kontrolltiere ausgewählt und erhalten Futter sowie Wasser ad libitum, jedoch keinen Wirkstoff. Die hiebei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass sich die Kontrolltiere in dem Gewicht und ihrem Körperumfang nicht wesentlich verändern.
Im Gegensatz dazu verringert sich bei den mit Wirkstoff behandelten und unter Fettsucht leidenden Tieren während der 27tägigen Behandlungsdauer das Gewicht um 1,8 bis 2,9 kg, wobei der Körperumfang während der gleichen Versuchszeit bei diesen unter Fettsucht leidenden Hunden um bis zu etwa 5 cm abnimmt.
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Tabelle V
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 7 <SEP> Tag <SEP> 14 <SEP> Tag <SEP> 21 <SEP> Tag <SEP> 27
<tb> Gewicht <SEP> Körperumfang <SEP> Gewicht <SEP> Körperumfang <SEP> Gewicht <SEP> Körperumfang <SEP> Gewicht <SEP> Körperumfang <SEP> Gewicht <SEP> Körperumfang
<tb> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm
<tb> Kontrolltier <SEP> 16,7 <SEP> 61 <SEP> 16,2 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Kontrolltier <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16,5 <SEP> 61 <SEP> 16,5 <SEP> 63,5
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 18,1 <SEP> 70 <SEP> 17,5 <SEP> 65
<tb> Testtier <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 16,
9 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 66 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
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Wie bereits erwähnt, ist die einmalige physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine, nämlich ihre starke Wirksamkeit gegen Fettsucht, mit ihrem physiologisch tolerierbaren Ausmass einer cardiovaskulären Wirksamkeit gekoppelt. Diese einzigartige spezielle Wirksamkeit wird erreicht durch Auswahl der jeweils entsprechenden Stereochemie an beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nämlich durch Auswahl der R, S-Isomeren.
Die besondere physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen R, S-Isomeren im Vergleich zu den entsprechenden R, R-Isomeren (welche starke inotrope Mittel sind) wird ebenfalls durch Untersuchungen an Hunden belegt. Zu diesem Zweck werden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen intravenös Hunden verabreicht, denen Cardiovaskulärübertrager zur Messung des Derivats des linken Ventrikulardrucks, das den Index der Herzkontraktionsfähigkeit darstellt, implantiert sind. Die einzelnen Hunde erhalten eine solche Wirkstoffdosis, die eine 25%ige Erhöhung der Kontraktionskraft hervorruft. Die zur Bildung einer solchen Erhöhung der Kontraktionskraft erforderliche Dosis geht aus der folgenden Tabelle VI als ED25 in pg/kg hervor.
Die Versuchsergebnisse zeigen, dass für eine 25%ige Erhöung der Kontraktionskraft eine nur sehr geringe Menge eines inotrop wirksamen R, R-Isomeren erforderlich ist, während man zur Erzielung des gleichen Effekts vom entsprechenden R, S-Isomeren eine wesentlich höhere Dosis braucht.
Tabelle VI
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<tb>
<tb> Verabreichte <SEP> Verbindung <SEP> Kontraktionskraft
<tb> ED <SEP> 25 <SEP> pg/kg <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phen <SEP> yl-2-hydroxyä <SEP> thyl) <SEP> -l-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-hydroxyphenyl) <SEP> propylamin <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) <SEP> -1-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-hydroxyphenyl) <SEP> propylamin <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-aminocarbonylphenyl) <SEP> propylamin <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-aminocarbonylphenyl) <SEP> propylamin <SEP> 3,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
Wegen der überraschend niedrigen inotropen Aktivität der vorliegenden Verbindungen lassen sich diese den jeweiligen Tieren in Dosen verabreichen, die so gross sind, dass es zu einer Freisetzung freier Fettsäuren aus Adipoablagerungen kommt, ohne dass sich hiedurch die Pumpkraft des Herzens wesentlich erhöht. Dieses einmalige biologische Spektrum macht die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren besonders geeignet.
Unter einer Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren wird hiebei die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen verstanden, bei ihrer Verabreichung an reife und unter Fettsucht leidende Tiere eine tatsächliche Gewichtsverringerung zu bewirken, wobei sich die vorliegenden Verbindungen natürlich auch für eine Verringerung einer übermässigen Gewichtszunahme einsetzen lassen, wenn man sie an unreife und unter Fettsucht leidende Tiere verabreicht. Unter den Angaben reif sowie unreif werden vorliegend die allgemein üblichen Definitionen des Alters- und Wachstumsmusters verstanden. Obesität ist ein allgemein geläufiger Begriff.
Die zur Behandlung von Obesität jeweils wirksame Dosis einer erfindungsgemäss erhältichen Verbindung ist natürlich abhängig vom jeweiligen Wirkstoff sowie der Stärke des zu behandelnden Zustands. Normalerweise werden die vorliegenden Phenäthanolamine in Dosen von etwa 1,0 bis 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabfolgung dieser Verbindungen oral in Dosen von etwa 1 bis 5 mg/kg, u. zw. im allgemeinen ein- bis viermal täglich in einzelnen Dosen. Gewünschtenfalls lässt sich das Arzneimittel auch oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder wahlweise auch in einer den Wirkstoff verzögert freigebenden Form verabfolgen.
Eine Behandlung eines reifen und unter Obesität leidenden Tieres mit einer Verbindung der oben
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Das entstandene Amid wird aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es schmilzt dann bei 219 bis 223 C. [a]D= -54, 10 (MeOH).
Analyse für CIs H21 NO. :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,07 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> ;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 89. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 168, 2 g des obigen Amids und 170 ml Triäthylamin in 3000 ml Benzol sowie 700 ml THF wird unter Rühren bei 24 C tropfenweise mit 143 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 min gerührt und anschliessend zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man zu einem öligen Rückstand gelangt. Das Öl wird in
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gerührt und als solches im Beispiel eingesetzt.
Beispiel : Das bei der oben beschriebenen "Herstellung" erhaltene, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) enthaltende Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem Methanol versetzt, um hiedurch nichtumgesetztes Diboran zu zersetzen und den Trimethylsilylester zu hydrolysieren. Durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem Öl. Das Öl wird in Diäthyläther gelöst, der Chlorwasserstoff enthält, und das hiedurch entstandene Salz wird abfiltriert. Nach entsprechendem Umkristallisieren aus Äthanol sowie Di- äthyläther gelangt man zu 131, 0 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid ; Fp. 149 bis 150, 5 C. [a]D =-51, 7 (MeOH).
In analoger Weise wie im Beispiel angegeben erhält man :
R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium- - chlorid, Fp. : 148 bis 151 C;[a]D =-25 (MeOH).
R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl- aminium-chlorid, Fp. : 180 bis 183 C; [a]D = -40, 6 (MeOH).
R, S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl) propyl- aminium-chlorid, Fp. : 121 bis 124 C; [a] D = -27, 3 (MeOH).
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