DE2317710C2 - 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamin und dessen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Das klinische Syndrom Schock hat verschiedene Ursachen. Häufig ist jedoch eine Verminderung der Herzkontraktilität ein mitwirkender Faktor. Schock infolge unzureichender Herzkontraktilität wird als kardiogener Schock bezeichnet und ist eine der häufigsten Todesursachen. Ein Mittel zur Behandlung von kardiogenem Schock soJL eine starke inotrope Wirkung haben, so daß es die Verminderung der Herzkontraktilität vollständig rückgängig machen kann. Die Symphathomimetica Norepinephrin und Isoproterenol, die gegenwärtig zur Wiederherstellung der Kontraktilität bei kardiogenem Schock eingesetzt werden, haben lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Norepinephrin vemrsacht eine Vasokonstriktion, die den Blutstrom zu vitalen Organen verringern und den Aortendruck übermäßig erhöhen kann, wodurch Herzarbeit und Sauerstoffbedarf erhöht werden. Isoproterenol dagegen.führt zu einer Obermäßigen Vasodilatation in der Skelestmuskulatur, welche den Blutstrom in dieses Gebiet auf Kosten des Blutstroms zu den lebenswichtigen Organen umleitet. Sowohl Norepinephrin als auch Isoproterenal können außerdem eine tödliche Arrhythmie hervorrufen. Zur klinischen Behandlung von akut

ίο verminderter Herzkontraktilität ist auch -bereits ein weiteres Sypipathomimeticum, nämlich Dopamin (3,4-Dfliydroxyphenylethylamin), verwendet worden. Dieser Wirkstoff, füfirt jedoch zur Freisetzung von endogenem Norepinephrin und setzt den Patienten einer lebensbe-

.-'■5 drohlichen Herzarrhythmie aus.

: Die bekannten Mittel zur Behandlung von akut verringerter Herzkontraktilität haben obigen Angaben zufolge leider Nebenwirkungen, die sehr störend sind, mangels besserer anderer Mittel Jedoch in Kauf genommen werden müssen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Mittels zur Behandlung eines solchen Krankheiiszustandes, das den bekannten Mitteln zur Behandlung einer akut verringerten Herzkontraktilität wirkungsmäßig wenigstens gleich-

-^ä wertig oder sogar überlegen ist, ohne deren nachteilige Nebeneffekte zu haben. Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch die aus den Patentansprüchen hervorgehende heue Verbindung, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoff in

μ einem Arzneimittel gelöst.

Überraschenderweise wurde demnach nun gefunden, daß N-Substitution von Dopamin durch (4-Hydroxyphenyl)-l-methyl-n-propyl die erfindungsgemäße Verbindung der Formel

HO

HO

CHj

Ch₂CH₂-NH-CH-CH₂CH₂-

ergibt, die ein direkit wirkender ß- Antagonist ist, nämlich die Herzkoniraktilität erhöht, ohne Norepinephrin freizusetzen. Ferner ist bei dieser Verbindung bei Dosen, die zur gleichen Erhöhung der Herzkontraktilität führen, die Arrhythmiegefahr wesentlich geringer als bei Norepinephrin, Isoproterenol oder Dopamin.

Die herzstimulierende erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze üben eine positiv inotrope Wirkung auf den Herzmuskel ohne wesentliche Erhöhung der He-zfrequenz aus. Bei äquivalenten Dosen ist die Erhöhung der Herzfrequenz niedriger als bei Isoproterenol.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, zum Beispiel des Hydrochloridsalzes, einem an akut verminderter Herzkontraktililät leidenden Patienten in Dosen von etwa 0,5 bis 10 μg/k,g/Minute durch intravenöse Infusion verabreicht.

Was sonstige pharmakologische Eigenschaften betrifft, so schränkt die erfindungsgemäße Verbindung weder den Blutstrom zu lebenswichtigen Organen ein, noch weist sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Sie ist ein starker 0-Antagonist, der direkt auf den Herzmuskel mit unmittelbarem Einsetzen der Wirkung wirkt, und wird rasch inaktiviert. Die Verbindung wirkt direkt auf den Herzmuskel, so daß ihre Aktivität nicht auf der Freisetzung von Norepineohrin beruht.

Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften und die inotrope Spezifität ermöglichen die genaue Regulierung der Herzkontraktilität durch sorgfältige Einstellung der intravenösen Infusionsrate.

•»5 Die erfindungsgemäße Verbindung ist asymmetrisch und kann in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Bei Existenz eines Asymmetriezentrums in einem Symphaticomimeticum kann die Auftrennung des racemischen Gemisches bekanntlich optische Isomere

so mit unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften ergeben.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird, wie oben ausgeführt wurde, durch an sich bekannte Umsetzung von 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l-methyln-propyl]-0-phenethylamin mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Die hierzu benötigte Ausgangsverbindung kann nach verschiedenen, ebenfalls an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine erste Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung besteht in einer reduktiven Alkylierung von 3,4-Dimethoxyphenylethyiamin mit 4-Methoxyphenylbutan-3-on. Hierzu löst man äquivalente Mengen der beiden Ausgangsmaterialien in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, und hydriert

h5 das Ganze bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1,72 bis 17,2 bar in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie 5% Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel. Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßig bei etwa

Raumtemperatur durchgeführt, wenn 5% Päliadiumauf-Kohle als Katalysator verwendet wird, oder bei erhöhten Temperaturen bis zu 150° G, wenn Raney-Nikket als Katalysator dient. Die in der Umsetzung verwendete Katalysatormenge ist nicht ausschlaggebend und beträgt im allgemeinen etwa 5 bis 20% des Gewichts des verwendeten Amins. Die Reduktion wird beendet, wenn ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist Der Katalysator wird abfiltneri und das Filtrat durch Verdampfen konzentriert Das Konzentrat wird dann in Ether gelöst und die Etherlösurig mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, um das als Reaktionsprodukt gebildete methoxylierte sekundäre Amin als Hydrochloridsalz abzuscheiden.

Eine weitere Methode zur Hersteilung der Ausgangs- ^f verbindung besteht in einer Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure mit l-(4-Methoxyphenyi)-3-aminobutan. Diese Kondensation wird durch Rühren einer Mischung der beiden Verbindungen bei einer Temperatur von etwa 200⁰C durchgeführt Das ²^ erhaltene Amid wird dann unter Stickstoff mit Boran zu sekundärem Amin reduzier, indem man eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran, die einen Überschuß an Boran enthält, zu einer Lösung des methoxylierten. Amids in Tetrahydrofuran gibt Die Umsetzung wird zunächst bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 5° C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann etwa 4 Stunden auf Rückflußteinperatur erwärmt Das als Reduktionsprodukt erhaltene methoxylierte sekundäre Amin wird wie folgt als Hydrochloridsalz isoliert: Die Reduktionsmischung wird im allgemeinen in einem Eisbad abgekühlt und die Lösung mit 3n Salzsäure versetzt Die angesäuerte Reaktionsmischung wird eingedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum gereinigten methoxylierten sekundären Aminhydrochlorid.

Das so hergestellte methoxylierte sekundäre Amin wird durch Umsetzung mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure in die erfindungsgemäße Verbindung überführt. Zur Durchführung dieser Etherspaltung wird als methoxylierte sekundäre Amin als freie Base oder als Hydrochloridsalz in Eisessig gelöst, der überschüssige 48prozentige Bromwasserstoffsäure enthält. Die Reaktionsmischung wird dann etwa 3 bis etwa 6 Stunden auf ⁴> Rückflußtemperatur erwärmt Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, wodurch flüchtige Säure entfernt und das Reaktionsprodukt als roher Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum Hydrobromid der ^1(l erfindungsgemäßen Verbindung. Dieses Hydrobromid kann nach üblichen Methoden in das freie Amin überführt werdsn. Das freie Amin kann dann wiederum in ein anderes gewünschtes Salz, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden. '"

Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyt)-l-methyl-npropyl]-ß-phenethylamin ist die Umsetzung von 4-Methoxyphenylpropenylketon mit 3,4-DimethoxyphenethyI-amin mit anschließender Reduktion des als Zwischenprodukt gebildeten Aminoketons zum methoxylierten sekundären Amin. Das sekundäre Amin wird dann wie vorher beschrieben mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure umgesetzt. Zur Herstellung des intermediären Aminoketons wird das Propenylketon tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa -5⁰C einer Lösung von Homoveratrylamin in Toluol zugesetzt. Dann wird die Reaktionstn^:schung etwa 2 Tage bei

30

33 Raumtemperatur stehengelassen. Anschließeriei wird in einem Eis^Wasser-Bad. gekühlt und mit In₁. Salzsäure angesäuert Das Reaktionsprodukt 3-{3,4-DimcthoxyphenethyIamiri)-t-(4-methoxyphenyl)-butan-l-on scheidet sich-als Hydrochloridsalz ab. Das Aminoketonhydrochlorid wird dann katalytisch zum sekundären Trimethyletheramin reduziert Zur Durchführung der Hydrierung wird das Aminohydrochlorid üi Ethanol gelöst, das Schwefelsäure enthält Die Lösung wird mit 5% PaUadium-auf-Kohle versetzt und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,4 bar hydriert Die Reduktion wird bei einer Temperatur von etwa 60°C fortgeführt, bis die berechnete Wasserstoffriienge absorbiert ist Zur Isolierung des Hydrogenolyseprodukts wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands, vorzugsweise aus Methanol, wird das ■■ gereinigte Produkt 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l -methyl-n-propylT-jS-phenethylaminhydrochlorid erhalten.

Die erfindungsgemäße Verbindung ν ί-ist ein Asymmetriezentnim auf. Jede der vorher zur Herstellung dieser Verbindung beschriebenen Methoden liefert ihr Racemat das in die optisch aktiven d- und 1-Isomeren (Enantiomeren) aufgetrennt werden kann. Das Racemat kann zwar direkt aufgetrennt werden, es wird jedoch bevorzugt das als Ausgangsstoff eingesetzte methoxylierte sekundäre Amin aufzutrennen und anschließend die Methoxylspaltung mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure mit den aufgetrennten d- unu 1-Isomeren durchzuführen. Besonders vorteilhafte Trennmittel für das methoxylierte sekundäre Amin sind die Dibenzoyl-d- und 1-Weinsäure. Beispielsweise wird dl-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyi)-l-methyI-n-propyl]-propyI]-/?-phenethylamin in Benzol mit einer Lösung des Trennmittels Dibenzoyl-d-Weinsäure in Benzol vermischt und über Nacht bei etwa Raumtemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säurt-Salsies. Das Salz wird durch wiederholtes Umkristallisieren aus 95prozentigem Ethanol, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird, gereinigt Zur Gewinnung des freien d-Amins wird das Salz in Wasser gelöst und durch Zugabe einer Base, zum Beispiel 5prozentiger Natriumhydroxidlösung, das freie Amin erzeugt Die freie Base wird dann aus der wäßrig-alkalischen Mischung extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes wird das d-Amin d-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-n-propyl]-/?-phenethyIamin erhalten.

Die ursprüngliche Mutterlauge, welche das 1-Amin-d-Säure-Salz gelöst enthält, wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung w»rfi durch Zugabe von 5prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das 1-Amin scheidet sich als öl ab und wird rnit Diethylether extrahiert, Der Etherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das 1-Amin als öliger Rückstand erhalten wird. Das !-Amin wird in Benzol mit einer Benzollösung von DLenzoyl-l-Weinsäure vermischt, wodurch sich ein kristalliner Niederschlag des 1-Amin-l-Säure-Salzes bildet. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, zum Beispiel 95pr6zentigem Ethanol, wiederholt umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird. Anschließend wird das freie 1-Amin mit den gletohen Maßnahmen gewonnen, wie sie oben für die Gewinnung des d-Amins angegeben wurden.

Das aufgetrennte d- und I-Amin wird dann jeweils mit 48prozentiger Bromwassersfoffsäure nach den oben beschriebenen Methoden zu dem phenolischen d- bzw. 1-Amin umgesetzt.

Die aufgetrennten Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, in die gewünschten Säureadditionssalze überführt werden. Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Hydrochloride und die Hydrobromide.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch intravenöse Infusion in Form eines Salzes, zum Beispiel des Hydrochlorids oder Hydrobromids, verabreicht. Eine zur intravenösen Infusion geeignete Zubereitung ist beispielsweise eine 5prozentige Glucoselösung, die eine zweckmäßige klinische Konzentration der Verbindung in der Salzform enthält. Eine solche Lösung wird zweckmäßig bei einem sauren pH-Wert gehalten. Die Verbindung wird in der vorher angegebenen Dosis von 0,j UtS JO fig/ Kg/naifiütc VcfdurciCiit, uiS uic ικΟΠΐΓαΚ-tionskraft des Herzmuskels wiederhergestellt ist. Sobald der Patient auf den Wirkstoff reagiert, kann die Infusion verringert oder ganz beendet werden. In manchen Fällen benötigen bestimmte Patienten eine ununterbrochene Verabreichung für längere Zeit, beispielsweise einige Tage, während bei anderen Patienten eine einzige Infusion von kurzer Dauer für die gewünschte Wiederherstellung der Kontraktilität genügen kann.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Am Schluß der Beschreibung Finden sich Angaben zur Wirksamkeit.

Beispiel 1

Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1 -methyl-n-propyl]-/?-phenethyIamin

temperatur erwärmt. Dann wird abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der entstandene kristalline Rückstand wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet, mit Ethylacetat verrieben und erneut getrocknet, wodurch

. 97,3 g kristallines Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 970 ml warmem Wasser gelöst, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wird. Die Lösung wird nacheinander tropfenweise mit 75 ml 1 η Salzsäure und 75 ml 2 η Salzsäure versetzt. Nach der tropfenwei-

M) sen Zugabe wird die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Die abgeschiedenen Verunreinigungen werden durch Filtration durch ein Gazefilter entfernt. Dann wird tropfenweise konzentrierte Salzsäure zugeführt. Wenn etwa 50 bis 75 ml der konzentrierten Säure unter

i'i Kühlen mit einem Eisbad zugesetzt sind, scheidet sich ein blaßgelbes öl zusammen mit einem weißen festen Niederschlag ab. Bei fortgesetztem Rühren der kalten Lösung kristallisiert das blaßgelbe öl. Dann wird die kalte Lösung über Nacht stehen gelassen, und alles

-" kristalline material wird mit einem Siniergiasiilicr abfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wodurch ein dicker weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit dem vorher erhaltenen

-■> Niederschlag vereinigt. Nach Umkristallisieren der vereinigten Niederschläge aus siedender 4 η Salzsäure wird 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyln-propyl]-/?-phenethylaminhydroch!orid mit einem SchmetjKinkt von etwa 184 bis 186° C erhalten.

Elementaranalyse für Ci₈H₂XINOj:
Theorie: C63.99; H 7,10; N4.15;

Cl 10,49;

Gefunden: C 63,79; H 7,06; N 4,42;
»5 Cl 10,55.

in ein Hydriergefäß aus korrosionsbeständigem Stahl werden !7,6 <* 'O₁! ΜοΠ 4-'4-N4ethoxvnheny|)-3-buten-2-on, 80 ml Ethylacetat und 1 g Raney-Nickel als Katalysator gegeben. Das Hydriergefäß wird mit einem «ο Niederdruckhydrierapparat nach Parr verbunden, und die Lösung wird unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 33 bar hydriert Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur durchgeführt Nach etwa 12 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert Der Katalysetor wird von der Reduktionsmischung abfiltriert und die Reduktionsmischung mit 18,1 g(0,l Mol) Homoveratrylamin versetzt Dann werden 33 g 5 Prozent Palladiumauf-Kohle-Katalysator zugesetzt und unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 bar bei Raumtemperatur 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf eiiv kleines Volumen eingedampft Das konzentrierte Filtrat wird in Diethylether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt Das Reduktionsprodukt 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1 -methyI-n-propyrj-0-phenethyIamin scheidet sich als Hydrochloridsalz ab. Das Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert Schmelzpunkt etwa 147 bis 149° C.

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Elementaranalyse für C21H30NO3CI:
Theorie: C 6639; H 736; N 3,69;

Gefunden: C 6636; H 8,07; N 3,78.

Eine Lösung von 101.2 g des so erhaltenen Sekundaren Trimethoxyamins in 3060 ml Eisessig wird mit 1225 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt, und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf RückfluB-

Beispiel 2

Antipodentrennung von

3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1 -methyln-propyl]-0-phenethylamin

Eine Lösung von 448 g (1,19 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat in 500 ml heißem 90prozentigem Ethanol wird mit 409,8 g (1,19 Mol) 3.4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1 -methyl-n-propylJ-^-phenethylamin versetzt. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säure-Salzes. Das Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 1500 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 245,8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 169 bis 171°C erhalten werden.

Die bei der vorher beschriebenen Fällung anfallende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol suspendiert Die Suspension wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht Das dabei entstehende freie Amin wird mit Ether extrahiert Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wodurch 236,4 g freies sekundäres Amin erhalten werden.

Die gesamte Menge des freien Amins wird zu einer Lösung von 258 g Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat in 3 Liter 90prozentigem Ethanol gegeben. Das kristalline l-Amin-l-.S5nrp-.Sal7 scheidet sich ab und wird abfiltriert Die Substanz wird sechsmal aus etwa It Liter Alkohol umkristallisiert wodurch 1893 g Produkt mit einem

Schmelzpunkt vcn etwa I TI" C erhalten werden.

Das in der beschriebenen Weise hergestellte 1-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1 -methyl-n-propyl]-/?- phenethylamin-dibenzoyl-1-weinsäuresalz wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das freie I-Amin wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt getrocknet und einpi-.lampft, wodurch 121,3 gdes freien Amins erhalten werde: i.

Das freie Amin wird in einer Mischung aus 1455 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure u'id 3639 ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird 5 Stunden auf RückfluBtemperatur erwärmt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand viermal mit Ethanol/Benzol gewaschen und dann getrocknet, wodurch l-3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-lmethy!-n-propyl]-/?-phenethylaminhydrobromid gewonnen wird.

Das als Hydrobrom'd"!>l7 erhaltene nhenolische Amin wird durch Umkristallisieren aus siedender 4 η Salzsäure gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Dazu wird das Hydrobromidsalz in siedender 4 η Salzsäure gelöst und Aktivkohle zugesetzt. Nach Rühren wird die Aktivkohle abfiltriert und das heiße Filtrat erneut auf den Siedepunkt erwärmt, um das ausgefallene Salz wieder zu lösen. Nach Abkühlen, Abfiltrieren und Trocknen werden 123,5 g 1-3,4-Dihy-

droxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1 -methyl-n-propyl]-^-
phenethylaminhydrochlorid gewonnen, das bei 197 bis 198° C schmilzt.

Elementaranalyse für CieHjjNOi · HCI:
Theorie: C63.99; H 7,16; N 4,15;

Cl 10,49;
Gefunden: C63.69; H 7,12; N 4,09;

Cl 10,55.

Spezifische Drehung:
Methanol).

(J¹,', -39,4 (C = 8,8154 mg/1

Das vorher erhaltene d-Amin-d-Säure-Salz wird nach

■> der vorher für das l-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Base in das Methoxy-d-amin überführt. Das freie Amin wird in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochloridsalz wird abfiltriert und viermal aus Ethanol umkristallisiert,

in wodurch gereinigtes d-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1 -methyl-n-propylj-^-phenethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 147 bis 148°C erhalten wird.

r, Elementaranalyse für C₂, HwNO₃ · HCI:

Theorie: C 66,39; H 7,96; N 3,69;

Gefunden: C 66,52; H 7,70; N 3,84.

Das d-Methoxyamin wird nach der oben für das

2(1 l-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig in das phenolische Amin umgewandelt und durch Umkristallisieren aus siedender 4 η Salzsäure als gereinigtes Hydrochloridsalz gewonnen. Das so erhaltene kristalline Hydrochloridsalz des

_>, d-lsomeren schmilzt bei etwa 197 bis 198°C und hat einen spezifischen Dreh wert von [«]", +38,4.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine verhältnismäßig nichttoxische Substanz mit einem hohen therapeutischen Index. Beispielsweise ergibt 3,4-Dihy-

JIi droxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1 -methyl-n-propyl]-0-phenethylaminhydrochlorid bei Mäusen einen LDm-Wert von 73,19 ± 3,68 mg/kg.

Aus der folgenden Tabelle I geht die an Hunden ermittelte inotrope Aktivität für die erfindungsgemäße

π Verbindung, die generisch auch als »Dobutamin« bezeichnet wird (dl-Racemat und d- sowie 1-Isomeren), im Vergleich zu Norepinephrin und Dopamin hervor.

Tabelle I

Wirkungen von Dobutamin, Norepinephrin und Dopamin auf Herz und Blutdruck bei Hunden

	Zahl der Hunde	Kontraktionswirkung ug/kg/Minute i.v.	ED100	Zunahme der Herzfrequenz Schläge/ Minute bei	ED100	Blutdruckände rung in mm Hg bei	ED100
		ED50	10±3	EDjo	30±4	ED50	6±6
dl-Dobutamin	—	3±1	6,1 ±0,4	13±4	28 ±7	3±5	6±3
d-Dobutamin	-	2,8 ± 0,3	25±2	11 ±3	28 IQ	8±2	63 ±4
1-Dobutamin	-	9±2	0,72 ±0,08	8±5	5o±lö	39±3	37±4
Norepinephrin [= H3,4-Dihydroxyphenyl)- 2-aminoethanol]	5	0,24 ±0,05	27±3	16±9	21±6	22 + 2	44±3
Dopamin (= 2-(3,4-DihydroxyphenyJ)- ethylamin]	20	14 ±2	6±4	27 ±3

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, ist das l-lsomer in bezug auf die Kontraktionswirkung zwar etwas weniger aktiv als das d-Isomer oder das dl-Racemat, seine ausgeprägte Wirkung auf den Blutdruck macht es aber besonders zur Behandlung von akut verminderter Herzkontraktilität vorteilhaft, die durch ausgeprägten Unterdruck kompliziert wird.

Unter die Zunge eines Hundes werden 100 mg pulverförmiges Dobutamin-Hydrochlorid gelegt Innerhalb von 10 Minuten beginnt die Herzkontraktilität zuzunehmen, und diese Zunahme setzt sich in der nächsten Stunde und 50 Minuten fort.

Minuten nach der Verabreichung
Druckänderung (%)

23 17 71	O	60	10	70	90	110	120
		27		32	36	38	36
■ Verabreichung	ab
10 20	40
2 6	17

Wenn das restliche Dobutamin aus dem Maul des Hundes 150 M'nuicn nach der ursprünglichen Verabreichung ausgewaschen wird, sinkt die Herzkontraktilität rasch ab.

Absinken des Herzkontraktionsdruckes nach Auswaschung 150 Minuten nach der Verabreichung

W. ten nach dem	10	20	30	40
Auswaschen
Druckänderung (%)	25	14	12	7

Die Größenordnung der Zunahme eier Kontraktiiität ist der Zunahme vergleichbar, mit der bei intravenöser Infusion von 2 bis 5 μg Dobutamin/kg/Minute zu rechnen ist.

Der Versuch zeigt eindeutig, daß Dobutamin absorbiert wird und eine beträchtliche Zunahme der Herzkontraktilität bewirkt.

Weitere vergleichende Untersuchungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor.

Die durch die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen entsprechender Wirkungsart hervorgerufene selektive Erhöhung der Herzkontraktilität wird im übrigen auch durch die Abhandlung »Dobutamine — Development of a New Catecholamine to Selectively Increase Cardiac Contractility« von Ronald R. Tuttle und Jack Mills in Circulation Research, Band 36, Januar 1975, Seiten 185 bis 196, beschrieben.

Anhand verschiedener Untersuchungen werden die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung mit zwei dem nächstiiegenden Stand der Technik angehörenden Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung untersucht.

Für diese Untersuchungen werden folgende Verbindungen verwendet, die in den jeweiligen Versuchen einfach mit den angegebenen Nummern bezeichnet sind.

Verbindung

Herkunft

Nummer

3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyln-propylj-jß-phenethylamin (Dobutamin)

3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-h> '^roxyphenyl)-l-methylethyI]-^-phenethylamiin

3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-n-propyl]-ff-methyl-jß-phenethylamin

1. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen

72 004 (Erfindung) und 55 513 (Beispiel 2 von

US-PS 22 76 619) hinsichtlich der Beeinflussung

der Herzkontraktion, der Herzleistung, des

Blutdrucks und des Blutstroms in der

Femoralarterie an Hunden

Beide Verbindungen lassen sich als Katecholamine klassifizieren, die bekanntlich sowohl das Herz als auch die Blutgefäße beeinflussen. Die Katecholamine können auf drei Arten adrenergischer Rezeptoren einwirken. Ihre Beeinflussung des Herzens verläuft über den ßi-Rezeptor, während ihre Beeinflussung der peripheren Gefäße über die J3_r und «-Rezeptoren verläuft. Wichtig bei jeder Herztherapie ist, daß der hierfür verwendete Wirkstoff die Rezeptoren der Blutgefäße möglichst wenig beeinflußt Eine Stimulierung der «-Rezeptoren ist bei einer Reihe von Herzerkrankungen von Nachteil, da dies mit einer Zunahme des Strömungswiderstands des Bluts und einer starken Erhöhung des Blutdrucks verbunden ist Ersteres kann dazu führen, daß lebenswichtige Organe nicht mehr mit Blut versorgt werden, während letzteres zu einer Überlastung des Herzens führt Eine Stimulierung der 02-Rezeptoren in den Blutgefäßen führt dagegen zu einer Schwächung der Skelettmuskeln und einer Umleitung des Blutstroms zu den Skelettmuskdn auf Kosten des zu den lebenswichtigen Organen führenden Blutstroms.

Erfindung 72 004

Chemical Abstracts 6, 7300c 65 984

US-PS 22 76 619, Beispiel 2 55 513

4Ii Aus obigen Gründen soll ein Herzmittel am besten nur auf das Herz wirken und das periphere Gefäßsystem möglichst wenig beeinflussen.

Durch die vorliegenden Untersuchungen soll daher ermittelt werden, ob die Verbindungen 72 004 und

4Ί 55 513 bei vergleichbarer Beeinflussung des Herzens auch über eine gleiche Wirksamkeit auf die peripheren Gefäße verfügen.

Hierzu untersucht man die Verbindung 72 004 an 13 und die Verbindung 55 513 an vier Bastardhunden, die mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15 mg/kg) und Natriumphenobarbital (150 mg/kg) anästhesiert sind. Zur Ermittlung der Herzkontraktion durchtrennt man die Vagusnerven und öffnet den Brustkorb der Tiere. Man beatmet die Tiere unter positivem Druck und hält sie auf einer Körpertemperatur von 37° C

Zur Ermittlung der Beeinflussung des Herzens und der Gefäße durch diese beiden Verbindungen mißt man die im folgenden angegebenen vier Parameter:

(1) Herzkontraktion

Bei der Herzkontraktion handelt es sich um einen üblichen Parameter, der über eine an das Herz angenähte Zug- und Drucklehre gemessen wird. Zur Bestimmung des Dosis-Wirkungs-Verhaltens infundiert man die Verbindung 72 004 oder die Verbindung 55 513 intravenös in zunehmend höheren Dosen. Die dabei erhaltenen Daten für die Herzkontraktion gehen aus Tabelle II hervor. Wie daraus ersichtlich, sind die

60

Il

Doiis-Wirkungs-Daten im Dosierungsbereich von 2,5 bis 2(^g/kg/min für beide Verbindungen ähnlich. Bai den Kontrollwerten zwischen den mit der Verbindung 72 004 und der Verbindung 55 513 behandelten Tieren gibt es keinen signifikanten Unterschied.

(2) Herzleistung

Die Herzleistung wird mit einer elektromagnetischen Sonde gemessen, die am Beginn der Aorta um diese herum angeordnet ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle II hervor. Sie zeigen, daß die Herzleistung für die beiden untersuchten Verbindungen genau so wie die Herzkontraktionskraft wiederum ähnlich ist.

(3) Blutdruck

Der Blutdruck wird unter Verwendung eines elektronischen Umsetzers gemessen, der an einem in der Femoralarterie eines Beins angeordneten Katheter angeschlossen ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle II hervor. Sie zeigen, daß die Verbindung 55 513 bei jeder untersuchten Dosis ein stärkeres Drucksignal ergibt als die Verbindung 72 004. Eine Erhöhung der Dosis für die Verbindung 72 004 von 10 auf 20 μg/kg/min ergibt — wie ersichtlich — keine weitere Zunahme des Blutdrucks mehr, sondern sogar eine Abnahme des Blutdrucks. Bei der Verbindung 55 513 erhöht sich der Blutdruck zwischen diesen beiden Dosen dagegen noch immer. Infolge dieser anhaltenden Erhöhung des Blutdrucks bei einer Dosis von 20 μg/ kg/min wird die Verbindung 55 513 auch noch bei einer Dosis von 50 μg/kg/min untersucht. Diese höchste untersuchte Dosis der Verbindung 55 513 ergibt eine ganz starke Erhöhung des Blutdrucks. Die maximal mögliche Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55 513 ist demnach sogar bei einer Dosis von 50tig/kg/min noch nicht erreicht. Es ist jedoch ersichtlich, daß das Maximum der möglichen Blutdruckerhöhung durch die Verbindung 55 513 an diesem Punkt wesentlich höher liegt als die maximal mögliche Blutdruckerhöhung der Verbindung 72 004 bei einer Dosis von 10 μg/kg/min.

(4) Femoralblutstrom

Der Femoralblutstrom wird mit einer um die Femoralarterie herum angeordneten elektromagnetischen Sonde gemessen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle II hervor. Durch Hiese Messung des Blutstroms in der Femoralarterie soll der Einfluß der beiden Wirkstoffe auf die ^-Rezeptoren des Gefäßsystems ermittelt werden. Die Femoralarterie versorgt den Skelettmuskel, so daß der Blutstrom in diesev Arterie eine Kennzahl für die ^-Aktivität ist. Dieser Parameter macht den entscheidenden Unterschied zwischen der Wirkung der Verbindung 72 004 und der Verbindung 55 513 sichtbar. Bei jeder Do3ierungshöhe ergibt die Verbindung 55 513 eine weit stärkere Beeinflussung des Femoralblutstroms als die Verbindung 72 004. Während des gesamten Dosierungsbereichs von bis zu 20 μg/kg/min verändert sich bei der Verbindung 72 004 der femorale Blutstrom kaum. Ein Vergleich der Maximalwerte des rernoraibiuistrorns beider Verbindungen zeigt, daß sich bei einer Dosis von 20 μg/kg/min für die Verbindung 55 513 eine Erhöhung des Blutstroms zum Femoralbereich ergibt, die mehr als das 5fache der durch die Verbindung 72 004 hervorgerufenen Erhöhung ausmacht.

Diese Untersuchungen zeigen, daß bei gleicher Beeinflussung der Herzkontraktion und der Herzleistung die Verbindung 55 513 eine stärkere Beeinflussung des peripheren Gefäßsystems ergibt als die Verbindung 72 004. Die stärkere a-adrenergische Beeinflussung der peripheren Gefäße äußert sich durch die stärkere Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55 513 als durch die Verbindung 72 004. Der stärkere j3₂-vaskuläre Effekt auf den Skelettmuskel zeigt sich anhand einer stärkeren Erhöhung des Femoralblutstroms durch die Verbindung 55 513 als durch die Verbindung 72 004. Die Verbindung 55 513 ähnelt daher dem natürlichen Hormon Epinephrin wesentlich stärker als die Verbindung 72 004. Infolge dieser Beeinflussung der peripheren Gefäße sind Verbindungen, wie Epinephrin, und die Verbindung 55 513 als Therapeutika mit starken Nachteilen behaftet. Ein zu starker Anstieg des Blutdrucks muß nämlich vermieden werden, da er mit einer Überlastung des Herzens verbundfV ist. Eine Erhöhung des Blutstroms zum Skelettmuskel geht auf Kosten des Blutstroms zu lebenswichtigen Organen, so daß ein solches Verhalten eine unerwünschte Umverteilung der Zirkulation darstellt

50

Tabelle II

Erhöhung der kardiovaskulären Parameter durch 72 004 und 55

	Herzkontraktion	Herzleistung	Blutdruck	Femoralblutstrom
	(g)	(Liter/min)	(mm Hg)	(ml/min)
Dosis von 72 004
(^ug/kg/min)
2	22 ±3,5	0,065 ±0,014	5 ±1,7	0,4+0,8
5	45 ±5	0,17 ±0,03	11,8 ±2,9	1,5 ± 1,4
10	66 ±6	036 ±0,07	13,8 ±4,4	4±3
20	88 ±5	0.57 ±0.13	12.4 ±6	4fi + 1

Fortsetzung

Herzkonlrakii'on (g)

Herzleistung (Liter/min)

Blutdruck (mm Hg)

Femoralbluislrom (ml/min)

Dosis von 55 513 (ug/kg/min)

203 ±2,8 463 ±3,7 71 ±4 102 ±8 121 ±5^

0,08 ±0 ±0,12 0^41 ±0,16 0,64 ±0,23 0,75 ±031

8 ±3,8 18 ±7,6 21 ±7,9 24 ±12

53 ±2,7 14,8 ±5,7 19 ±8,4 27 ±12 18 ±4

2. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen 72 004 (Erfindung) und 65 984 (Chemical

Abstracts 61,7300c) hinsichtlich der Beeinflussung der Herzkontraktion und des Blutdrucks an Hunden

Für diese Untersuchungen verwendet man jeweils Hydrochloride der Verbindungen 72 004 und 65 984.

Zu diesem Zweck anästhesiert man Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 14 kg mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15 mg/kg) und Natriumphenobarbital (100 mg/kg).

Man durchtrennt die Vagusnerven auf der Höhe des Schlunds und hält die Atmung mittels einer Harvard-Pumpe, die 18 Hübe pro Minute durchführt (20 cm³/kg/Hub), unter positivem Druck. Gleichzeitig wird die Körpertemperatur der Hunde mit einem Heizkissen auf 37 bis 38° C gehalten.

Die Messung des Blutdi icks erfolgt über einen in die Femoralarterie eingesetzten Polyethylenkatheter, der

Tabelle III

mit verdünnter Heparinlösung gefüllt und an einen Druckumwandler von Statham angeschlossen ist. Die Messung der Herzkontraktion erfolgt über eine Zug- und Drucklehre von Walton-Brodie, die an die rechte Herzkammer angenäht ist. Die Zugspannung der Lehre ist auf 50 g eingestellt, und das Aufzeichnungsgerät ist so eingestellt, daß 50 g einer Nadelabweichung von 10 mm tntsprechen. Die Herzgeschwindigkeit wird

-5 über das Lead II EKG gemessen. Zur Aufzeichnung von Herzkontraktion, Herzgeschwindigkeit, Blutdruck und Lead II EKG verwendet man einen Oszillograph mit mehreren Kanälen.

Die jeweils zu untersuchende Verbindung wird zur

Verabreichung in saurer 03%iger Kochsalzlösung gelöst Die Lösung wird intravenös gespritzt, wobei man die maximalen Signale für jede Dosis aufzeichnet und aufträgt.

Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnis-

■> > se gehen aus der folgenden Tabelle III hervor.

Verbindung

Dosis

Veränderung des Blutdruckes

(mm Hg)

Zunahme der Herzgeschwindigkeit

(Schläge/min)

Zunahme der Herzkontraktion

(mm)

72 004

65 984

1 2 4 8

73 ± 1,2 13,1 ±2,7 20,0 ±2,7 26,4 ±2,2

- 7,2 ±2,6 -13,2 ±2,5 -25,7 ±43 -32,5 ±33 -54,0

Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± Fehlergrenze.

Sie zeigt die an vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 72 004 in Dosen von 1, 2, 4 und 8μg/kg erhaltenen Mittelwerte, und ferner auch die an weiteren vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 65 984 in Dosen von 4, 8, 16, 32 und auch 64 μg/kg erhaltenen Mittelwerte.

Die oben angegebenen Versuchsergebnisse sind auch (bis auf die Werte bei einer Dosis von 64 μg/kg) in der 2,8 ±0,8

4,8 ±2,0

14,7 ±2,9

25,9 ±2,8

7,2 ± 1,8 17,0 ±2,9 33,5 ±6,5 53,2 ± 10,6 64,0

1,9 ±03
4,4 ±0,7

6.1 ±0,7
9,9 ± 1,0

3.2 ±0,8
4,8 ±0,63

8.3 ± 1,5
10,4 ±0,91
12,6

Figur zusammengefaßt. Die Wirkstoffdosen sind darin auf der Abszisse aufgetragen. Die drei Abschnitte (von oben nach unten) zeigen jeweils die Zunahme der Herzkontraktion, die Zunahme der Herzgeschwindigkeit und die Veränderung (Zunahme oder Abnahme) des Blutdrucks.

Den Versuchsergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung 72 004 die Herzkontraktion stärker beein-

flußt als die Verbindung 65 984, da die Dosis-Wirkungs-Karve der Verbindung 72 004 auf der linken Seite zur Dosis-Wirkungs-Kurve der Verbindung 65 984 liegt. Die Verbindung 72 004 zeigt bereits bei einer Dosis von 8 μg/kg ein Wirkungsmaxknum, während die Verbindung 65 984 ihr Wirkungsmaximum erst bei einer Dosis von 32^g/kg erreicht. Wichtiger als die Stärke der Beeinflussung der Herzkontraktion ist jedoch, daß die Verbindung 72 004 in einer Dosis von 8 iLg/kg (nämlich in der Dosis, in der sie auch die Herzkontraktion maximal beeinflußt) eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit um lediglich etwa 253 ±2,8 Schläge/min ergibt, während die Verbindung 65 984 zu einer Zunahme der Herzgeschwmdigkeit um 532 ±10,6 Schläge/min bei einer Dosis von 32 μg/kg (nämlich bei der Dosis, bei der sie die Herzkontraktion maximal beeinflußt) führt. Genauso wichtig bei der Behandlung von Herzinsuffizienzen ist die Tatsache, daß die Verbindung 65 984 bei einer Dosis von 32μg/kg eine starke Abnahme des Blutdrucks um —32^5 ±33 mm Hg ergibt, während die Verbindung 72 004 bei einer Dosis von 8 μg/kg zu einer Zunahme des Blutdrucks um 26,4+22 mm Hg führt, die auf die erhöhte Herzleistung zurückzuführen ist.

Aufgrund obiger Versuchsergebnisse läßt sich feststellen, daß die Verbindung 72 004 der Verbindung 65 984 ais positives iriotropes Mittel überlegen ist. Die Verbindung 72004- erhöht die Herzkontraktion bei einer viel geringeren Dosis als die Verbindung 65 984. Bei hinsichtlich der Herzkontraktion gleich starken Dosen ergibt die Verbindung 72004 eine wesentlich geringere Erhöhung der Herzgeschwmdigkeit als die Verbindung 65 984 und beeinflußt den Blutdruck nur geringfügig. Die Verbindung 65 984 führt zu einer starken Abnahme des Blutdrucks.

Bei der Beeinflussung der Herzgeschwindigkeii und des Blutdrucks handelt es sich um besonders wichtige Faktoren bei der Behandlung von Herzräsuffizienz..Eine Beschleunigung der Herzgeschwindigkeit und eine Erniedrigung des Blutdrucks sind besonders für Patienten gefährlich, die beispielsweise nach Myokardinfarkten behandelt werden. Die Erniedrigung des Blutdrucks führt gleichzeitig auch dazu, daß das Herz vom Coronarsystem mit weniger Sauerstoff «Yvrsorgt wird. In Verbindung damit ergibt eine erhöhte Herzgeschwindigkeit einen größeren Sauerstoffbedarf für das Herz. Diese Diskrepanz zwischen der Sauerstoffversorgung des Herzens und seinem Sauerstoffbedarf erhöht das Ausmaß an Nekrose des geschädigten Herzmuskels.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

■■ Patentansprüche:

1. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyI)-l-methyl-n-propylJ-jS-phenethylamin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren, zur Herstellung der. Verbindungen gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise 3,4-Dimeth-

oxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-n-propylj-ß-phenethylamin mit Bromwasserstoffsäure umsetzt und : die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt ;'

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff