Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-podstawionych pochodnych 3,4-dwumetoksy¬ fenyloetyloaminy, stanowiacych pólprodukty w procesie wytwarzania pochodnych dopaminy, sto¬ sowanych do leczenia ostro obnizonej kurczliwosci miesnia sercowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 3,4- -dwumetoksy-N-[3-(4-m«etoksyfenylo)-l-metylo-n- -propylo-]-fenyloetyloamdne ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ho- moweratrylcamine poddaje sie redukcyjnemu alki¬ lowaniu przez katalityczne uwodornienie mieszani¬ ny reakcyjnej, zawierajacej homoweratryloamine w obojetnym rozpuszczalniku oraz l-(4-metoksyfe- nylo)-butanon-3 lub 4-(p-metoksyfenylo)-buten-3- -n-2, lub keton p-metoksyfenylowopropenylowy.Otrzymany produkt -ewentualnie przeprowadza sie w sól znanym sposobem. Otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku metoksylowane aminy drugorze- dowe stosowane sa jako zwiazki wyjsciowe do otrzymywania fenolowych amin drugorzedowych w reakcji z 48°/o kwasem bromowodorowym.Fenolowe aminy drugorzedowe wywieraja na serce dodatni efekt inotropowy, bez ryzyka wywo¬ lania arytmii. Zwiekszaja sile skurczu miesnia ser¬ cowego, nie przyspieszajac tetna, co wyraza sie wysoka wartoscia stosunku tych dwóch wielkosci.Ponadto zwiazki te nie ograniczaja doplywu krwi do narzadów i nie dzialaja na centralny uklad ner- wowy. Wykazuja silna czynnosc |3-antagoiiistyczna, dzialajac bezposrednio i natychmiastowo na miesien sercowy i ulegaja szybkiej inaktywacji.Poniewaz dzialaja one bezposrednio na miesien sercowy, ich czynnosc nie jest zalezna od wydzie¬ lania norepinefryny. Wlasciwosci te, a takze dzia¬ lanie inotropowe, daja mozliwosc dokladnego re¬ gulowania kurczliwosci miesnia sercowego przez ostrozne uregulowanie szybkosci dozylnego wlewu.Metoksylowane aminy drugorzedowe otrzymuje sie na drodze redukcyjnego alkilowania 3,4-dwu¬ metoksyfenyloetyloaminy z jednometoksyfenylobu- tanonem-3, jednometoksyfenylobuten-3-onem-2 lub ketonem jednometoksyfenylowopropenylowym.Redukcyjne alkilowanie mozna przeprowadzic rozpuszczajac równowazne ilosci aminy i ketonu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przy¬ klad etanol, metanol lub octan etylu i uwodarnia- jac przy cisnieniu wodoru wynoszacym 1,75 — 17,5 atmosfer, w obecnosci katalizatora uwodorniania, na przyklad 5% palladu na weglu lub niklu Ra- ney'a. Redukcyjne alkilowanie mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, nad 5% palladem na weglu lub podwyzszonej temperaturze, wynoszacej do 150°C nad niklem Raney'a.Katalizator na ogól stosuje sie w ilosci 5 — 20°/o w stosunku do wagi aminy. Redukcje przerywa sie, gdy pochloniety zostaje równowaznik wodoru.Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza przez odparowanie. Zatezony roztwór rozciencza sie ete- 94 2073 94 207 4 rem i wysyca bezwodnym chlorowodorem, co po¬ woduje wytracenie produktu — metoksylowanej aminy drugorzedowej w postaci chlorowodorku.Szczególnie korzystnym sposobem redukcyjnego alkilowania jest reakcja ketonu 4-metoksyfenylo- wopropenylowego z 3,4-dwumetoksyfenyloetyloami- na i redukcja aminoketonu do metoksylowanej ami¬ ny drugorzedowej. Przejsciowy aminoketon otrzy¬ muje sie wkraplajac keton propenylowy do tolue- nowego roztworu homoweratryloaminy, w tempe¬ raturze 0 — 5°C, a nastepnie utrzymujac miesza¬ nine reakcyjna w ciagu 2 dni w temperaturze po¬ kojowej. Ochlodzona w wodzie z lodem mieszanine zakwasza sie 1 n kwasem solnym, co powoduje wytracenie chlorowodorku 3-(3,4-dwumetoksyfeny- loetyloamino)-l-i(4-metoksyfenylo)butanonu-1.Zwiazek ten poddaje siefv1tatalitycznej redukcji, otrzymujac trójmetylowy eter aminy drugorzedo¬ wej. Uwodornianie przeprowadza sie rozpuszczajac chlorowodorek aminoketonu w etanolu zawieraja¬ cym kwas siarkowy. Do roztworu dodaje sie 5% palladu na weglu i prowadzi uwodarnianie gazo¬ wym wodorem" pod cisnieniem 3,5 atmosfery, w temperaturze 60°C, do pochloniecia obliczonej ilosci wodoru. Produkt hydrogenolizy wyodrebnia sie przez, odsaczenie katalizatora i odparowanie roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie, korzystnie z meta¬ nolu, otrzymujac czysty chlorowodorek 3,4-dwume- toksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-metylo-n-propylo] - -p-fenyloetyloaminy.Otrzymane metoksylowane aminy drugorzedowe mozna przeprowadzic w odpowiednie zwiazki fe¬ nolowe, dzialajac na nie lub na ich chlorowodorki 48% kwasem bromowodorowym. Rozbicie wiazania eterowego przeprowadza sie rozpuszczajac metoksy- lowana amine drugorzedowa w postaci wolnej za¬ sady lub w postaci chlorowodorku, w lodowatym kwasie octowym, zawierajacym nadmiar 48% kwa¬ su bromowodorowego. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 3 — 6 godzin do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje lotne kwasy, otrzymujac surowa pozostalosc, z której po rekrystalizacji otrzymuje sie fenolowa amine drugorzedowa w postaci bromowodorku.Otrzymany w powyzszy sposób bromowodorek mozna znanymi sposobami przeprowadzic w wolna amine, a te z kolei mozna przeprowadzic w poza¬ dana sól, na przyklad w chlorowodorek lub siar¬ czan.Sposób wedlug wynalazku jest szczególowo omó¬ wiony w przykladach.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja centrum asymetrii. Opisanymi wyzej spo¬ sobami otrzymuje sie racemiczna mieszanke izo¬ merów dii. Mieszanine te mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery dii. Aktywne produkty, otrzymywane ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, moga byc rozdzielane bezpo¬ srednio, ale korzystniej jest rozdzielac przejsciowe metoksylowane aminy drugorzedowe i reakcji z 48% kwasem bromowodorowym poddac czyste izo¬ mery optyczne. Szczególnie korzystnymi srodkami rozdzielajacymi metoksylowane aminy drugorzedo¬ we sa kwasy dwubenzoilo-d- i 1-winowe. Przykla¬ dowo d, l-3,4-dwumetoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)- -1-metylo-n-propylo] fenyloetyloamine rozpuszcza sie w benzenie, a roztwór miesza z benzenowym roztworem kwasu dwubenzoilo-d-wiraowego.Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo temperatury pokojowej w ciagu nocy, w którym to czasie wytraca sie sól d-aminy z d-kwasem. Sól oczyszcza sie przez krystalizacje z 95% etanolu, powtarzajac proces az do uzyskania zwiazku o sta- lej temperaturze topnienia. Wolna d-amine otrzy¬ muje sie, rozpuszczajac sól w wodzie, alkalizujac roztwór odpowiednia zasada, na przyklad 5% wo¬ dorotlenkiem sodu i poddajac go nastepnie ekstrak¬ cji. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac d-3,4-dwumetoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-mety- lo-nnpropylo]fenyloetyloamine.Roztwór macierzysty z rozpuszczona w nim sola 1-aminy z d-kwasem odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po zalkalizowaniu roztworu 5% wodoro¬ tlenkiem sodu, wydzielajaca sie w postaci oleju 1-a- mine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ekstrakt suszy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 1-a- mine w postaci oleistej pozostalosci. 1-amine roz- puszcza sie w benzenie, a roztwór miesza z ben¬ zenowym roztworem kwasu dwubenzodlo-1-wino¬ wego, co powoduje wytracenie soli 1-aminy z 1-kwa- sem; sól odsacza sie i wielokrotnie przekrystalizo¬ wuje z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad 95% etanolu, powtarzajac proces do otrzymania produktu o stalej temperaturze topnienia. Wolna 1-amine otrzymuje sie w sposób analogiczny do wyzej opisanego, stosowanego do otrzymywania d- aminy. Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 3,4-dwumetoksy- -N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-metylo-n-propylo] -p-fe- myloetyloaminy.Do reaktora z nierdzewnej stali wprowadza sie 40 17,6 g (0,1 mola) 4-(p-metoksyfenylo)-buten-3-onu-2, 80 ml octanu etylu i 1 g niklu Ramey'a. Do reakto¬ ra podlacza sie niskocisnieniowy aparat uwodor¬ niajacy Paara i prowadzi uwodornianie przy po¬ czatkowym cisnieniu wodoru wynoszacym 3,5 at- 45 mosfer, w temperaturze pokojowej. Po uplywie o- kolo 12 godzin nastepuje pochloniecie równowaz¬ nika wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 18,1 g (0,1 mola) homoweratryloaminy i 3,5 ig 5% palladu na weglu. 50 Mieszanine uwodornia sie wodorem pod cis¬ nieniem 3,5 atmosfer, w temperaturze pokojowej, w ciagu 12 godzin. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje do malej objetosci, nastepnie roz¬ ciencza eterem dwuetylowym i wysyca bezwodnym 55 chlorowodorem. Wytracony z roztworu chlorowo¬ dorek 3,4-dwumetoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-me- tylo-n-propylo]fenyloetyloaminy odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 147—149°C. 60 Analiza elementarna: Wartosci obliczone dla C2iH30NO3CL: C 66,39%, H 7,96%, N 3,69%; wartosci znalezione: C 66,36%, H 8,07% N 3,78%.Przyklad II. Do trójszyjnej kolby okraglo- 65 dennej, wyposazonej w chlodnice zwrotna, miesza-5 94 207 dlo i oddzielacz wody Dean-Starke'a wprowadza sie 100 g l-(4-metoksyfenylo)butanoinu-3, 1 g kwa¬ su p-toluenosulfonowego, 110 g hcmoweratrylca- miny i 400 ml toluenu. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.W tym czasie w oddzielaczu zbiera sie teoretyczna ilosc wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, a nastepnie przenosi do reaktora ze stali nierdzewnej, do którego dodaje sie równiez g 5 % palladu na weglu.Mieszanine uwodornia sie przy cisnieniu wodoru wynoszacym 3,5 atmosfer, w temperaturze 50°C.Pochloniecie teoretycznej ilosci wodoru nastepuje w ciagu 16 godzin. Po odsaczeniu katalizatora prze¬ sacz wysyca sie bezwodnym chlorowodorem, a na¬ stepnie chlodzi, co powoduje wytracenie produktu redukcji w postaci chlorowodorku. Wytracenie mozna ulatwic dodajac do zakwaszonego roztworu eteru. Krystaliczny osad odsacza sie, otrzymujac 148,3 g chlorowodorku d, l-3,4-dwumetoksy-N-[3-(4- -metoksyfenylo)l-metylo-n-propylo]- P -fenyloetylo- aminy.Przyklad III. Do trójszyjnej kolby okraglo- dennej, wyposazonej w chlodnice zwrotna, mie¬ szadlo i wkraplacz, wprowadza sie 583 g anizolu, 720 g chlorku glinu i 2,37 litra dwusiarczku wegla, a nastepnie, mieszajac wkrapla 565 \g chlorku kro- tonylu, z taka szybkoscia, by utrzymac mieszanine w stanie wrzenia. Gdy mieszanina zgestnieje do¬ daje sie dalsza porcje 2,37 litra dwusiarczku we¬ gla. Otrzymana mieszanine o konsystencji zawie¬ siny, ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wylewa do miesza¬ niny 9 kg lodu, 2 litry wody i 900 ml stezonego kwasu solnego.Z rozcienczonej, zakwaszonej mieszaniny reak¬ cyjnej odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem dwusiarczek wegla. Wodny roztwór wielokrotnie ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda i suszy, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako produkt kondensacji — keton p-metoksyfenylowo- propenylowy, w postaci oleju o temperaturze wrze¬ nia 135°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg.Do utrzymywanego w temperaturze —5°C roz¬ tworu 90 ig homoweratrylaminy w 300 ml toluenu wkrapla sie 88 g ketonu p-metoksyfenylowoprope- nylowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez trzy doby w temperaturze pokojowej, a nastepnie chlodzi w wodzie z lodem i dodaje do niej 3 porcje po 100 ml 1 n kwasu solnego. Z roztworu wytraca sie 158 g 3-(3,4-dwumetoksyfenyloetyloamino)-l-(4- -matoksyfenylo<)butanonu-l w postaci chlorowodor¬ ku, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny me¬ tanolu z octanem etylu.Analiza elementarna: Wartosci obliczone dla C2iH29ClN04: C 63,87, H 7,40, Cl 8,98 N 3,55, O 16,20; Wartosci znalezione: C 63,76, H 7,67, Cl 9,25, N 3,53, O 16,44.Roztwór 39,3 g otrzymanego w powyzszy spo¬ sób aminoketonu w 700 ml etanolu, zawierajacy 3,5 ml stezonego kwasu siarkowego i 10 g 5% pal¬ ladu na weglu uwodarnia sie w reaktorze ze stali nierdzewnej, przy poczatkowym cisnieniu wodoru wynoszacym 3,5 atmosfer. Uwodornianie przepro¬ wadza sie w temperaturze 60°C, w ciagu 2 godzin, w którym to czasie nastepuje pochloniecie 2 rów¬ nowazników wodoru. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu. Etano- lowy roztwór przesacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Do koncentratu dodaje sie wody, roztwór alka- io lizuje weglanem potasu i ekstrahuje eterem. Ek¬ strakt suszy sie i wysyca bezwodnym chlorowodo¬ rem, co powoduje wytracenie 32 g chlorowodorku d,l-3,4-dwumetoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-me- tylo-n-propylo]-p-fenylcetyloaminy o temperaturze topnienia okolo 147°C.Przyklad IV. Rozdzielanie d,l-3,4-dwumetoksy- -N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-metylo-n-propylo]-(J-fe- nyloetyloaminy.Do roztworu 448 g (1,19 mola) jednowodzianu kwasu dwubenzoilo-d-winowego w 500 ml goracego 90% etanolu dodaje sie 409,8 g (1,19 mola) 3,4-dwu- metoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-metylo-n-propy- lo]-|3-fenyloetyloaminy. Po ochlodzeniu wytraca sie krystaliczny osad soli d-aminy z d-kwasem, który odsacza sie i dwukrotnie przemywa porcjami po 1500 ml octanu etylu, a nastepnie suszy, otrzy¬ mujac 245 g produktu o temperaturze topnienia topnienia okolo 147°C.Roztwór macierzysty, pozostaly po odsaczeniu so osadu, odparowuje sie do sucha, a z pozostalosci tworzy zawiesine w mieszaninie wody z metano¬ lem. Zawiesine alkalizuje sie dodatkiem wodoro¬ tlenku sodu, a uwolniona amine ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i od- parowuje do sucha, otrzymujac 236,4 g wolnej aminy drugorzedowej.Cala ilosc wolnej aminy dodaje sie do roztworu 258 g jednowodzianu kwasu dwubenzoilo-1-wino¬ wego w 3 litrach 90% etanolu. Krystaliczny osad 40 soli 1-aminy z 1-kwasem odsacza sie i szesciokrot¬ nie przekrystalizowuje z okolo 11 litrów alkoholu, otrzymujac 189,5 g produktu o temperaturze top¬ nienia okolo 177°C.Otrzymana w wyzej opisany sposób sól 1-3,4-dwu- 45 metoksy-N-[3-(4-metoksyfenylo)-l-metylo-n-propy- lo]-|3-fenyloetyloaminy z kwasem dwubenzoilo-1- winowym rozpuszcza sie w mieszaninie wody z metanolem, a roztwór silnie alkalizuje dodatkiem wodorotlenku sodu. Uwolniona 1-amine ekstrahuje 50 sie eterem, ekstrakt suszy i odparowuje, otrzy¬ mujac 121,3 g wolnej aminy.Otrzymana w wyzej opisany sposób sól d-aminy z d-kwasem przeprowadza sie w metoksy-d-amine za pomoca zasady, w sposób opisany dla izomeru 55 1. Wolna amine rozpuszcza sie w eterze i za po¬ moca chlorowodoru przeprowadza w chlorowodo¬ rek, który odsacza sie i czterokrotnie przekrystali¬ zowuje z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac chlorowodorek d-3,4-dwumetoksy-N-[3-(4-metoksy- 60 fenylo)-l-metylo-n-propylo]-|3-fenyloetyloaminy o temperaturze topnienia 147—148°C.Analiza elementarna: Wartosci obliczone dla C2iH29N03HCl: C 66,39, H 7,96, N 3,69; 65 Wartosci znalezione: C 66,52, H 7,70, N 3,84.7 94 207 8 PL PL