JPS6061523A - 経口用ドブタミン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の概要 本発明は経１」投与用心筋収縮力増強剤に関し。

詳しくは、有効成分としてドブタミン（Ｄａｂｕｔａｍ
　ｉｎｅ　ニゲ−し、２−　Ｌｌ二３−（１）−ヒドロ
キシフェニル）−／−メチルプロピル］アミノ］エチル
］ピロカテコール）、またはその酸付加塩を含有する経
［１投与用心筋収縮力増強剤に関する。さらに詳しくは
、成人に対し通常７回にドブタミンとして約３０ｍｇ以
」二、好ましくは約７００〜以上、さらに好ましくは約
２０θ〜約ｔθ０ツを経口投与させて注射剤に匹敵する
心筋収縮力増強作用を発現させることを特徴とする。

（２）先行技術 現在、カテコールアミンとして知られる化合物には、エ
ピネフイリン、ノルエピネフィリン、イソプロテレノー
ル、ドパミン、ドブタミンなどが有り、各薬剤が持つ様
々な薬理作用に従い使い分けられている。本発明製剤は
、心不全時の心筋収縮力増強を主たる目的とするが、上
記カテコールアミンのうち、エピネフイリンおよびイソ
プロテレノールは原則として心不全には用いられない。

エピネフイリンが顕著な強心作用を有するにもかかわら
ず、心不全に用いられない理由は同時に心筋酸素消費量
を増し、心筋の効率を改善せずに、かえって悪化させる
ことにある。さらに、イソプロテレノール［ニブロタノ
ール（日新化学（株））、ス−す−（科研製薬（株））
］も強心作用を有するが。

同時に強い心拍数増加作用を有するので、急性心筋梗塞
における心不全には原則として禁忌である［真下啓明ら
、臨床薬理・薬物療法学／９ｆθ年版（理１．″″Ｊ情
ｌ：）］。

以−にの理由から、現在では、心不全時の心筋収縮力増
強の１」的にはノルエピネフィリン、ドパミンおよびド
ブタミンが用いられているが、これらのカテコールアミ
ンは、経口投与では全く効…が無いものと信じられてい
た。それは主として以下に示す理由による。まず第一に
、古くがら知られるエピネフイリンおよびノルエピネフ
ィリンの代謝機構が充分研究され１両化合物共に消化管
内や肝臓で不活性化され経１」投与では作用が発現しな
いとされている［伊藤碩康著、薬理学７９７乙年版（栄
光堂）］ことによるものであり、第２には。

ドパミン、ドブタミンも従来のカテコールアミンと同様
の代謝機Ｘ：ｌを有し９点滴静注時の血中動態において
も半減期が数分間と短いため、経口投与で作用が現われ
るとは考えもされなかったことによる。

（３）　目的 塩酸ドブタミンは、ドパミン誘導体として最近開発され
た薬剤であり１点滴静注用の注射剤としてのみ現在市販
されている［注射用ドブＩ−レックス■（商品名）；イ
ーライ・リリ−（株）、販売；塩野義製薬（株）］。そ
の特徴は１強心作用に比べて末梢血管に対する作用が極
めて弱く、かつ心拍数を増加したり、不整脈を起こした
りする不都合な＼作用が他のカテコールアミンと比べて
弱いことに有り、極めて有用な心筋収縮力増強剤である
。

しかし、開発当初の動物実験に於て、ドブタミンを静脈
内投与した際に活性を有する遊離型のドブタミン（以下
１）ＢＸという）の血中濃度半減期か７〜２分と短かか
った事、同時に作用の持続も＼短かかった事から、適用
を点滴静注にのみ限定し。

その後、実験動物に内服させてＤＢＸ濃度を測定したが
、はとんど血中潤度が上がらないため、経１］投′ｊは
無、「；５味であると結論づけられていた。

本発明者らは今回、意外にもドブタミンが高濃庶てｉＤ
収されると７生体内におけるドブタミンの化１甜か飽和
されて、血中１つ１３Ｘ濃度が高くなることを発見し１
本発明を完成した。

近年、我国でも急性心筋梗塞が次第に増加の傾向をボし
、さらに−１−記の如く優れた薬剤の登場によりつ性ｊ
υ１の治療にも著しい進歩がみられ、また患者の社会復
帰も重要視される様になって来た。

このため近年１社会復帰への方法が種々検討されて来、
心筋梗塞リハビリテーションおよび運動療法はすでに確
立された７つの治療体系となっている。特に、急性期離
脱後の長期安静による数多くの不利益か論しられており
（道場信孝：クリ二カ７０巻乙けりヲ乙頁、／９ｇ３）
、早期離床ならヒニｊｌｌＩＵＩリハヒリテーションの
必要性が叫ばれている。

しかしながら現在は、急性期離脱後もドブタミンのよう
なカテコールアミンを用いて、これら合イ〕１症の発生
を抑制しながら合併症の再発の危険性がなくなるまでカ
テコールアミンの投与を（銘続している。ところが、カ
テコールアミンの効果持続時間が短いために７点滴によ
る持続的投与が必要不可欠であり、ベッドでの長期拘束
および安静を余儀なくされ−１この為に早期離床および
早期リハビリテーションの実施が不可能であった。

本発明製剤はドブタミンを経口投与でき、早期の離床を
可能にするため、上記の如き症例に対し極めて効果的で
、早期リハビリテーションひいては、早期退院等を可能
にする。また、外来投薬が可能であｌ）　、　ｆｆ：ｆ
ｆ治外性心不全慢性心不全および徐脈を伴う心不全の夕
）来治療ならびに心不全の再発予防にも有用である。

この様に１本発明製剤は心不全患者の早期退院および早
期社会復帰ならびに難治性心不全などの外来治療を可能
にするため開発された。

（４）　＋７．ｙ成 ドブタミンの主代謝経路は、カテコール−０−メチルｌ
−ランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｌ〕ｏｌ　−０−ｍｅ
ｔｈｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　；以下ＣＯＭＴと
いう）ニヨッテ３−〇−メチルドブタミン（３−０−ｍ
ｅｔｈｙｌｄｏｂｏｔａｍｉｎｅ　；以下９Ｍ’１）Ｂ
Ｘという）となり、またグルクロン酸抱合を受けて抱合
を３−０−ノチルドブタミン（以１・、　ＣＭＩ］５Ｘ
という）となって排泄されることか判っている。さらに
、その薬理活性においてもＭＤ　Ｉ’ｉ　Ｘは遊ｌｉ！
Ｉｔ型ドブタミン（以下ＤＢＸという）の約′／２．以
下であり、　ＣＩＶｉＴ）ＢＸは無効であるとされてい
る。

本発明者らは１以上の点を鑑み、まずドブタミンの吸収
部位に塗料を加えＩコ（実験例／）結果。

主たる吸収部位は小腸５次いで大腸の順であり。

胃からは、はとんど吸収されン〆いという知見を得た。

さらに、ラットにおいて塩酸ドブタミンを粉末の状態で
、投り量、投与事の食時の有・無など投ＩＪの条件を弯
えて、投Ｌｊ条件による血中１）ＢＸ−濃度の影響を検
、ｉＪシた（実験例２）結果、意外にも本薬剤は投ｊ；
、　（ｎ、に比例した血中ＤＢＸ　濃度が得られる薬剤
ではなく、主たる吸収部位である小腸において高濃度で
溶出する様調製された製剤とする事が。

本発明製剤を完成させるのに必要不可欠であると考えら
れた。即ち、冒頭で記述した如く２本発明者らは、ドブ
タミンが高濃度で吸収されると、ドブタミンの代謝が飽
和されて、血中１０１３Ｘ濃度が相対的に高くなると考
えた。

本発明者は９以上の知見および急性毒性試験などの基礎
実験結果をふまえ１本製剤が必要と名えられるカテコー
ルアミン離脱困難例に対し臨床試験を行った（実験例３
）。本試験によると７回にドブタミンとして２００〜３
００巧経ｌコ投与することによって薬理活性を有するＤ
Ｉ３Ｘの好ましい血中濃度が得られ、また心拍出量係数
の増加、左室充満圧（肺動脈楔入圧）の低下など好まし
い臨床効果が確認された。

なお９本薬剤の７回投与量は患者の年令９体重。

食事の状態、肝機能などにより変化するので、当然の事
ながら、医師が患者の症状、状態に応じて慎重に７回投
与量および７日投与量を決定すべきであるが、一般的に
は、７回にドブタミンとして約！；　ｏ　ｒａｙ以上、
好ましくは約／　００１１’；Ｉ以り、さらに好ましく
は約２θθ〜約グ０θ〃４を７日に／〜ｊ回程度経ロ投
ノｊする。

本発明製剤は循環不全時の心筋収縮力増強の目的で使用
されるが、具体的には、心筋梗塞の治療後リハビリテー
ションが必要な症例、慢性心不全の治療およびｉ＋５発
予防などに使用される。特に。

カテコールアミン、とりわけドブタミンの点滴静注の離
脱が困難な症例、ジギタリスなどの強心剤まナコは利尿
剤などで効果のない様な難治性心不全。

徐脈を伴う心不全などに使用するのが好ましい。

心筋梗塞後の早期離床、早期リハビリテーションが治療
上必要不可欠であることは先に記述した如くであるが９
本発明製剤によって、病状を安定させながら早期離床が
可能になり、早期退院、早期社会復帰を実現し得るのみ
ならず、外来投与がｉｉＪ能になるｔコめ、特に難治性
心不全および慢性心不全の治療ならびに心不全の再発予
防などの症例では社会生活を営みながらの治療を受ける
事ができる。その結果、長期間ベッドに拘束されること
による患者の心身両面にわたる苦痛を少なくシ。

ドの解放が早くなることにより、他の緊急を要する患者
の治療を円滑に行える等の利点も生じる。

また本薬剤は、血管確保が困難な症例に胃チューブなど
による投与も可能であるし、入院ベッドがない診療所な
どにおいても救急投与が可能となる。

また５点滴静注時に有りがちな血管内壁の損傷疼痛など
の局所の副作用がないという利点も生じる。

（製剤の調製） 本発明製剤は通常、散剤、細粒剤、顆粒剤１錠剤または
これらを充填した易溶硬カプセル剤として用いられるが
、所望により、油脂類などに懸濁させた後軟カプセル剤
を製するかあるいはシロップ剤、乳剤、懸陶剤などの液
剤など、医薬に通′ｊ１〜用いられる保存法で極度に安
定性を妨げられない状態であれば、どの様な剤型でもよ
い。

ま？、：　、　本発明において、ドブタミンはその酸イ
」加塩として用いられるが７例えば塩酸トブタミンの場
合、原末をそのまま用いるかあるいは所望をこより適当
な添加剤を加えて散剤としても良シ）シ。

これらを常法に従い顆粒剤としても良く、またさらにこ
れらを適当な易溶硬カプセルに充填してカプセル剤とし
ても良い。添加剤のうち、賦形剤の目的で用いられるも
のとしては１例えば乳糖、白糖、　フｔ〜つ糖、　ｌ）
−マンニトール、ソルビトール。

イノン１−−ル、キシロースなどの糖類および小麦デン
プン、ｌ−ウモロコシデンプン、デキストリンなどのデ
ンプン類、さらに結晶セルロースなどが例示される。こ
れらの７種あるいは２種以」二を組み合せて１通常医薬
の製剤に用いられる適当量を添加して常法に従って製剤
化する。また、所望により流動化剤としてステアリン酸
マグネシウム。

タルク、カープレックス、０　（商品名、塩野義製薬（
株））などの適当量を用いても良い。

また、常法に従い細粒剤、顆粒剤１錠剤などとする際に
は、ドブクミンの酸付加塩、特に塩酸ドブクミンは水と
の相互作用により褐変現象を起こすことが有るので注意
を要するが、乾式造粒または乾式打錠などにより製剤化
する事が好ましい。

製造に際しては、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニト
ール、ソルビトール、イノシトール、キシロースなどの
糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、デキスト
リンなどのデンプン類、結晶セルロースなどで代表され
る賦形剤やカルボキシメチルセルロース−カルシウム（
ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルスターチ−ナトリウ
ム（ＣＭＳ−Ｎａ）などの崩壊剤、さらにはステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど
の滑沢剤、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＲＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）　、バレイショデンプン、ゼラ
チンなどの結合剤を、所望により適当量添加して常法に
従って細粒剤、顆粒剤２錠剤などとする。

本発明は以下の諸実験例および諸実施例によって更に詳
しく説明するが１本発明の範囲はこれら実施例により同
等限定されるものではない。

（以下余白） 実験例／ ドブクミンの吸収部位を調べるため、う・ソ１、［Ｊｔ
ｌ：ＳＤ系のに１性ラツト（体重：ａ２０θ〜２ｊθｇ
＞、／Ｊ’ＪＴ宛３〜グ匹］をウレタン麻酔し、胃。

小ｉｉ旧ｔ、ｔコは太陽の両端を結紮して、その中に予
め調製した塩酸ドブクミンの生理食塩溶液をグθｑ／ｋ
＜ｔＣ溶ｌＩｌ′ｌ　／　ｍｌ中に塩酸ドブクミン５ｔ
ｎｙを含有する。）に／（る様に注入した。

なお、以−Ｆの諸実験例で示すＤＢＸ濃度、　ＭＤＢＸ
心度およびＣＭＴ）ＢＸ濃度はそれぞれ、　ＤＢＸ　、
　Ｉ（ＣＡ＃度、　ＭＤｎｘ、ｎｃ　７！ｉ：ＪＩｕ　
？Ｊ　ヨヒＭＤＢＸ、ＨＣｐ　数取’ｋ　％換算＼＼閲
度で表わし、各表に示した結果は使用しｊこソツ］・３
〜ｌＩ匹の平均値である。

（定量法） １１）消化管口ＤＢＸ儂度：　ラットの消化管を摘出し
、メタノール２θｍｅでＤＢＸを２回抽出した。メタノ
ールで適宜希釈して高速液体クロマトグラフィー（Ｉ（
ＰＬＣ：　Ｈｉｇｈ　Ｐｃｒｒｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑ
ｕｉｄ　Ｃｂｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）にて定量した
。測定に用いたＨＰＬＣの条件を以カラム：　ヌクレオ
シル、。ｃ、（３ｍｍ×ｔθθ朋）（株式会社ケムコ製
） ｊｆ４ｉ１　：　メタ／　−ＪＬ／　：　ヒックＢ７（
ＨｐＩｃ４Ｂ７、ウォーターズ社（ＷｉＬＬ＋ｔｒｓ　
Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）製］＝ｓｏ　：　５θ 流速：　１３ｍ１１分 紫外部吸収検出器にて２７１　ｎｍで測定した。

１））　血中ＤＢＸ濃度およびＭＤＢＸ濃度：　ＤＢＸ
濃度は、活性化したアルミナ約３θｍｇに血漿／ゴを加
えた後、精製水夕ｒｔｒｌを加え遠心分離し」二清を除
去した。更に精製水ｊ渭ｌでアルミリ−を洗浄しｔこ後
。

メタノール／酢酸（／／：３）／πｌで３回、　ＤＢＸ
を溶出させ、メタノール／酢酸溶液を留去した後。

ＨＰＬＣ用移動相２θθμｌに溶解してＩ（ＰＩ、Ｃに
て測定　し　すこ。

ＭＤＢＸ　ＢＨ度に関しては、血漿／　ｍｌを５ＥＰ−
ＰＡＫ■Ｃ（ウォーターズ社製）に通して吸着させ、精
ｒ 製氷ｊπｔで２回洗浄したのち、メタノール、ｆｍｌで
溶出し次いでメタノールを留去した。以下前８己と同様
にして測定した。

１１１１１　＞ｉＺに用いたＨｒ’ＬＣ条件を以下に示
す。

カシ７・：　ヌクレオシルｉｏＣｉｇ＜グ間Ｘ　３００
朋） ＩＨＨＩＩ：　テトラヒト［Ｊフラン：アセトニトリル
：０／Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ３，０、ＥＤＴＡ
２！；ＯＱ／１２　）＝、２　：　／ＩＡ、！；　：　
１３．３−流速’　／３；ｍｅ／分 ポルクンメ１〜リ−（設定加電圧ｇｏｏｍｖ　）にて測
定した。

（、）血中ＣＭＤｎＸ濃度：　血漿θ３　ｍｌに濃塩酸
０３＋ｎｌを加え、／θ０“Ｃにて２時間放置し加水分
解した。６Ｎ水酸化すトリウムθｊＭ１次いて／Ｍホウ
酸緩衝液（ｐＨ１００）、Ｑｎｌを加え溶液をｐＨ／θ
とした。次にツク「Ｊロノクン６ｍｌを加え／ｊ分間振
（！、’（Ｌ／抽出する。遠心分離後、有機溶媒層３　
ｗｅを取り、ジクロロメタンを留去し、ＨＰＬＣ用移動
層２θθｌＩに溶解してＨＰ　ＬＣにて測定した。測定
に用いたＩＩＰＬＣ条ｆ’ｌ：を以下に示す。

ツノシム：　ヌクレオシル１０Ｃ／ｒ 移’Ｍ＋相：　テトラヒドロフラン：ＰＩＣＢ、＝流速
・　／ｊ肩ｌ／分 紫外部吸収検出器にて、２７．ｇ″ｎｍて測定した。

（結果） 表／各投与部位における投与３θ分後の残存率おＪ：び
血中濃度（”ｇ　／　ｍｅ　）（結論） 以にから、ドブクミンは主と（７て小腸９次いて大腸か
ら吸収され、胃での吸収は低い小が判明した。

実験例コ 各投与量における血中ＤＢＸ、ＭＤＢＸまたはＣＭＴ）
ＢＸ濃度の測定。

本実験においては、塩酸ドブクミン（粉末状）４・以１
・に示ず方法てツノＩ−に投与した。

（方法および結果） ポリエチレンチューブに、タルクを／　ｔｘａ程（約３
０　Ｗ／　）詰め、さらに塩酸ドブクミンの粉末を充Ｊ
Ｌ’ｊする。これを胃ノ゛ンテの先端に（＝Ｊは、θｊ
Ｍｌの精製水と共に投与した。

／）　ソツ！・に対し、塩酸ドブクミンをざＮ　／　ｋ
ｇ宛、空腹時に経口投与して各時間における血中濃度を
実施例／−ｂ）またはＣ）記載の手順に従い測定した（
表２）。

表２ 注）　存在は確認されるが、微Ａ１の為定量は不可能で
あった。

２）　フッＩ・に対し塩酸ドブタミン乙Ｑ　Ｉｎｇ／　
ｌ（！Ｊ宛を食後に経口投与して１各時間における血中
濃度を同様に測定した（表３）。

表３ ３）　ラットに対し塩酸ドブタミン乙ＯＮ！　／　ｋｔ
ｙ宛を空腹時に経口投与して、各時間における血中濃度
を同様に測定した（表グ）。

（イ１占論　） 表３わＪ、び表グから、同一の投与量でも食後に経１１
投ｆＪシた実験例ての血中ＤＢＸ濃度は１空腹時投ＩＪ
の血中ｎＢｘｉ：ｌＪ度と」ヒ較して予想以−１−に低
かっ７二、これは食巾に、土ってドプタミンが希釈され
。

Ｉ〕たる吸収部位である小腸に低濃度で、かつ長時間に
渡って移行した為と考えられる。さらに表２わ、Ｌび表
グの結果から６仮にドプタミンが投与量に比例した血中
濃度が得られる薬剤であると仮定すれば１表グの結果か
ら比例計算して予想される作中１’）１３Ｘの度に近い
値が表２において得られるはずであるが１表２の結果は
、この予想に全く反するものである。

以１−の知見を総合すると１本薬剤は主たる吸収部位で
ある小腸に、高濃度で移行する事によって始めて１４！
マしい血中ＤＩ’３Ｘ濃度か得られるものと予想し得る
。

実験例３ 実施例／記載の経［］投与用ドブタミンカプセル剤（／
カプセル中にドブタミンとして／　００　ｔｎ９を含有
する。）調製し、心不全患者２例に経［■１投与した。

（対象） 男性ｊ例１女性グ例で１年令は７９〜７ｇ才。

体表面積は／３１１−〜ｌ　７３　＋ｎ’　てあり、基
礎疾患は、うっ血性心筋症ｊ例、陳旧性心筋梗塞３例。

急性心筋梗塞２例の計２例でＪ’）ｌ）、各患者毎にＮ
ＹＹＩＡ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓ５ｏ
ｃｉａＬ　１ｏｎ）の分類［難波和ら、循環器病の治療
計画（７９６２年版）］に従い重症度を付記した。

（ドブタミンとして２００〜３θＯ■）宛を経口投与に
て各患者の空腹時に７回投与して血行力学的効果を経時
的に測定した。

（結果） ドブクミン投与後の血行動態を各測定項目毎に９例の平
均値で示す。

（以下余白） 次に、血中Ｔ）ＢＸ儂度をｌｉｌ［１定し得ｔコ患音乙
人について、血中濃度の経時変化を以下に示す。

表乙　血中ＩＹＢＸ濃度（ｎｇ／ｍｅ　）以上、ｌへブ
クミン２００〜３００Ｍｇの経口投与により１心拍出量
係数は／時間後平均０グざβ／分／、ｎ’、２時間開披
均０３３−　Ａ　／分／ｍ４の増加を１βめ、最大効果
発現時（２時間後）にユ乙グ％の増加を示した。−ガ、
その他の心血付動態は心拍数が／ｌｌ−７％増加し、左
室充満圧（肺動脈校人圧）か／、ｆ７％の低下を示し、
平均血圧はほとんど不変でＪ）つた。以−ドｌこ示す表
７は、臨床効果を各患者毎に示Ｉ７た一覧表であり、症
例としてイ」シた番号は各患者に固有で１本臨床試験に
おいて各人ともに共通した。

（以下余白） （結論） 第１図に、ドブクミン経口投与時の血中ＤＢＸ濃度と心
拍用１１４係数増加１７）の経時変化を、血中濃度は６
名の５（ｉ均で、心拍出量係数は９名の平均て示（７，
た。本図からも明らかなように、ドブタミンは経口投Ｊ
ｊて好ましい血中ＤＢＸ濃度が得られ、それに伴い、心
拍出ｒｉ＋係数も３時間にわたり有意な増加を示］ッた
。特に、最も高い効果が得られた投与２時間後では、心
拍出量係数は２４グ％増加し。

左室光調圧は／と７％低下しており、好ましい血行力学
的効果か認められ１本発明製剤の臨床効果が好ましいも
のであることが確認された。

なお１本図中で実線は血中ＤＢＸ濃度（ｎｇ　／Ｎ／　
）変化曲線を、破線は心拍出量係数増加Ｑ’ｇ　（／１
／分／Ｉ１１勺の変化曲線を表わす。７Ｃお、心拍出Ｆ
ｉｌ係数増加）１１と（，１表５に示１７た投与後の各
測定時間における心拍出量係数値と投与前値との差を意
味する。

実施例／ （カプセル１１１） 塩酸ドブクミン７１’１７！７およびＤ−マンニトール
７θθゾを、よく混合して、／１３″硬カッ°セル（合
ａ１７０カプセル）に充填する。

該製剤は／カプセル中に塩酸ドブクミンとして／　／　
２．　／　Ｍｌ　、ドブクミンとして／　００　ｍ！を
含有し。

第１θ改１「日本薬局方（以］ζ、１１局という）溶出
試験ζこおける第１液中で良好ｆｆ溶出性を示した（第
２図） ｙ、ｙお、溶出試験の装置は日周溶出試験法の第二法（
パドル法）を用い、／θθｒ、　ｐ、　ｍ、で測定した
。

試験液は同じく日周崩壊試験法の第１液または第２液の
９０θ肩ｔを用いた。以上に示す溶出試験も全てこの方
法により行った。

実施例λ （錠剤） ｎｌ（酸ドブクミン２９　、　ＣＭＣ−Ｃａ　Ｏ’１４
１オヨヒステアリン酸マグネシウム００２ｇを混合し、
乾式打錠法により単発式錠剤機（菊水グ号機：菊水製作
所製）を用いて、φ７間の杵で７錠あたり７２７ｍｇに
打錠する。

木製剤は７錠中に塩酸ドブクミン１０θｍｇを含イ」シ
、溶出試験にわいて第１液および第２液中で良好１１溶
出性を示した（第３図）。

実施例３ （’Ａ丁１１゛１ンｈ＋＋　＞ 」１．１１酸１−）゛クミン。２　！／　に　、１：び
ＣＭＣＣａ　Ｏ／ｌｉを乳鉢て混合１７．／θ％ＨＰＣ
−ＳＬ　ｌ　３　Ｑ　ヲサラニ加’Ａ−て練合する。練
合物をφ／、２　ｒｔｒｍスクリーンがら押（・ｊｌｊ
　ｌ／　％Ｓ　Ｔｒｉを行い１次いで送風乾燥機で乙θ
″Ｃにて３時間送風乾燥し、／グメッノユ篩で調粒後５
さらに２０ツノツユ篩で微粉を取り除き、／４ｔ〜２０
メツツユの均質ｊ（表面を持つ！１％’ｉ粒λ１を得る
。

本！！ｌ’！粒／　！ＩＩ’は塩酸ドプタミンを０７９
１含有し。

溶出試験において第１液および第２液中で良好な溶出性
を７Ｊ＜　（ｉた（第グ図）。

グ図ｉｒ＋ｉの簡ＩＩ　ｌｃ説明 第１図はＪｌ、、ｆ酸トノ゛クミン経１１投Ｉｊシた際
の血中ＤｎＸ濃度の（ｆｒ移と心拍出量係数増加量の変
化を表イ）ず図てＪ）す、縦１１！１１１は血中ＤＢＸ
濃度（ｎｇ　／　ｍｅ　）または心拍用１ｊ（係数増加
は（４／分／Ｔｎ−２）を、横軸は役！ｊ後の時間（時
間）を表し、実線のグラフは血中ＤＢＸ濃度の推移曲線
を、破線のグラフは心拍１１１１係数増加量の変化曲線
を表わす。

第２．３または７図の各図は、それぞれ実施例７．２′
Ｊ、たは３記載の製剤に関する第１液または第、２液中
での溶出性を示す図であり、縦ＩＩＩＩＩＩは溶出率（
％）を横軸は時間（分）を表わす。図中、実線の曲線は
第１液中での各製剤の溶出性を、破線の曲線は第λ液中
での各製剤の溶出性を示す。

特許出願人　塩野義製薬株式会社 代　理　人　弁理士　岩崎　光薩 １−。

−手続ネ市了Ｅ讐芹（自発） 昭和５９年　８月　９日 昭和５８年持許願第１７１５９４号 ２、発明の名相＼ 経に」用トノクミン製剤 ３、補１Ｆをする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理
人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 明細書の１発明の詳細な説明、の欄。

６、補正の内容 （１）第３頁第６行の１薬物療汰学１９８０年」を「薬
物療法学、第２９８頁、１９８０年」に補正する。

（２）第３頁下から第４行の１薬理学１９７６年」を１
薬理学、第２２５頁、１９７６年ヨに補正する。

（３）第７頁下から第７行の「投−ひ事の食時」を１投
与時の食事」に補正する。

（４）第１７頁第９行の１実施例」を１実験例」に補正
する。

（５）第２０頁第６〜第７行の「陳旧性心筋梗室３例、
急性心筋梗窒２例」を「心筋後室５例、に補正する。

（６）第２０頁第９行の１治療針画（１９６９年版）、
を１治療針画、第８４頁（１９６９年版）ヨに補正する
。

（７）第２２頁第３行の１表６．の前に「なお、血中濃
度のσ１１定方法および測定条件は実施例１−ｂ）の、
ｌｊ法に桑して行なった。、を挿入する。

（８）　第２３頁第３行の１ともに共通した。、を「と
もに共通ずる。ヨに補正する。

（９）第２４頁表７において、症例５．６および９の疾
患名１陳旧性心筋梗泰Ｊを１心筋梗室、に補正−する。

００）第２４頁表７において、症例７および８の疾患名
１層性心筋梗窒」を１心筋梗奉ヨに補正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）有効成分としてドブタミンまたはその酸付加塩を含
   有する経口投与用心筋収縮力増強剤。 、２）／回投りＪＩＬがドブタミンとして３０Ｍｇ以−
   にであることを特徴とする特許請求の範囲／記載の経１
   ］投り用心筋収縮力増強剤。 ３）前記有効成分が塩酸ドブタミンである特許請求の範
   囲／またはス記載の経口投与用心筋収縮力増強剤。 ’＋）　１）ｉＪ記製剤がハ９剤、細粒剤、顆粒剤９錠
   剤。 カプセル剤または液剤である特許請求の範囲／。 スまたは３記載の経口投与用心筋収縮力増強剤。