CN102600146A - 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102600146A
CN102600146A CN2012101049745A CN201210104974A CN102600146A CN 102600146 A CN102600146 A CN 102600146A CN 2012101049745 A CN2012101049745 A CN 2012101049745A CN 201210104974 A CN201210104974 A CN 201210104974A CN 102600146 A CN102600146 A CN 102600146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound preparation
losartan
lercanidipine
lercanidipine hydrochloride
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012101049745A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102600146B (zh
Inventor
李小羿
张国辉
戴向荣
凌娟
吴艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd
Original Assignee
ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd filed Critical ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) CO Ltd
Priority to CN201210104974.5A priority Critical patent/CN102600146B/zh
Publication of CN102600146A publication Critical patent/CN102600146A/zh
Priority to RU2014144502A priority patent/RU2014144502A/ru
Priority to JP2015504845A priority patent/JP2015512919A/ja
Priority to EP13775164.0A priority patent/EP2837380B1/en
Priority to CA2870373A priority patent/CA2870373A1/en
Priority to US14/391,811 priority patent/US20150079183A1/en
Priority to PCT/CN2013/071838 priority patent/WO2013152641A1/zh
Priority to AU2013247291A priority patent/AU2013247291A1/en
Application granted granted Critical
Publication of CN102600146B publication Critical patent/CN102600146B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药领域，具体公开了一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂。本发明还具体提供一种以盐酸乐卡地平和氯沙坦钾为主药，以乳糖一水合物、微晶纤维素、A型淀粉羟乙酸钠、聚维酮K30，硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅为辅料，以白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。临床试验显示，本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂组，与单方组比较，治疗轻、中度血压有效率显著提高，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好，具有良好的临床应用前景。

Description

一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法。
背景技术
高血压是明确的心血管疾病最重要的危险因素，长期发展可致心、脑、肾等靶器官的严重损害，其并发症冠心病、脑卒中、肾功能衰竭等具有高度致残率和致死率。在我国，高血压现在已经成为主要死因的第一位。数据表明，至2006年我国高血压患者已达2亿，而全球约10亿人遭受高血压的困扰。因此，高血压的预防和治疗、用药是医药研发任务的重中之重。
盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，于1997年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压。该品亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平，此外，盐酸乐卡地平还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。盐酸乐卡地平在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性，动物实验表明，盐酸乐卡地平对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久。盐酸乐卡地平安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。
氯沙坦是口服非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA)，于1994年首次上市，目前已在93个国家被批准使用，用以治疗高血压。体内肾素-血管紧张素系统(RAS)被肾脏释放的肾素激活。肾素能够分解来源于肝脏的一种叫做血管紧张素原的蛋白，分解后的产物就是血管紧张素I。血管紧张素I本身没有什么生物活性，但其为血管紧张素II前体，血管紧张素II对于血管、心脏和体内其他组织具有一系列生物活性。AIIA类药物氯沙坦能够阻断血管紧张素受体(AT1)，避免血管紧张素II结合到受体上，最终达到防止血管收缩的目的。临床应用显示其具有较好的耐受性，副作用较低。
目前市场上均为单方制剂，关于两者联合用于治疗高血压仍未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，以质量百分比计，盐酸乐卡地平为0.5-40％，氯沙坦钾为6.25-50％。
本发明提供的复方制剂中，钙离子拮抗剂盐酸乐卡地平扩张血管引起反射性交感神经兴奋，血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦拮抗神经激素活性作用可解除钙通道阻滞药(CCB)降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护，抗动脉粥样硬化作用及治疗高血压疗效更好。
更优选地，本发明提供的复方制剂中盐酸乐卡地平和氯沙坦钾的质量比为1∶2-25。
在本发明的具体实施方式中，具体公开了一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，所用辅料为乳糖一水合物20-40％，微晶纤维素10-40％，A型羟基乙基淀粉钠10-20％，聚维酮K302-8％，硬脂酸镁0.5-2.5％，预胶化淀粉5-15％，胶体二氧化硅1-10％。
优选地，选用包衣为白色欧巴代。
本发明还提供所述复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将过筛后的盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药与乳糖-水合物、微晶纤维素、A型羟基乙基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀后真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；
步骤2：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤1得到的片芯包薄膜衣；
步骤3：取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
优选地，步骤1所述的控制片芯硬度为2-10kg。
优选地，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为75-100％。
优选地，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-100mim。
优选地，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为OY-P，91S型。
本发明提供一种以盐酸乐卡地平和氯沙坦钾为主药，以乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠(A型)、聚维酮K30，硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅为辅料，以白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。
本发明提供的乐卡地平氯沙坦复方制剂中，钙离子拮抗剂乐卡地平扩张血管引起反射性交感神经兴奋，和血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦合用后，后者拮抗神经激素活性作用可解除钙通道阻滞药(CCB)降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护。
临床试验显示，乐卡地平氯沙坦复方制剂组与单方组比较，治疗轻、中度血压有效率显著提高，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好，提高了降压疗效，具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
本发明公开了盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂的制备
称取盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药过筛备用；盐酸乐卡地平为0.5-40％，氯沙坦钾为6.25-50％。
称取乳糖-水合物、微晶纤维素、羟基乙基淀粉钠(A型)、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀；辅料中乳糖一水合物20-40％，微晶纤维素10-40％，羟基乙基淀粉钠(A型)10-20％，聚维酮K302-8％，硬脂酸镁0.5-2.5％，预胶化淀粉5-15％，胶体二氧化硅1-10％
真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度。
配制隔离衣液：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配成隔离衣液。
包薄膜衣；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。
配制肠溶衣液：取处方量欧巴代在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌，得到肠溶衣液。
包肠溶衣：以所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣，制得的复方制剂中单位剂量含乐卡地平5mg，氯沙坦20mg。
实施例2：本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂的制备
称取盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药过筛备用；盐酸乐卡地平为0.5-40％，氯沙坦钾为6.25-50％。
称取乳糖-水合物、微晶纤维素、羟基乙基淀粉钠(A型)、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀；辅料中乳糖一水合物20-40％，微晶纤维素10-40％，羟基乙基淀粉钠(A型)10-20％，聚维酮K302-8％，硬脂酸镁0.5-2.5％，预胶化淀粉5-15％，胶体二氧化硅1-10％
真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度。
配制隔离衣液：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配成隔离衣液。
包薄膜衣；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。
配制肠溶衣液：取处方量欧巴代在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌，得到肠溶衣液。
包肠溶衣：以所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣，制得的复方制剂中单位剂量含乐卡地平7.5mg，氯沙坦20mg。
实施例3：对乐卡地平氯沙坦复方制剂进行质量研究其中盐酸乐卡地平的含量测定，
HPLC方法测定实施例1制备的乐卡地平氯沙坦复方制剂盐酸乐卡地平的含量，液相检测条件如表1。
表1复方制剂中盐酸乐卡地平的HPLC含量测定条件
Figure BDA0000152271890000061
A缓冲液的配制方法：1.36g磷酸二氢钾溶于1L水，待溶解后向加入1g硫酸基正辛烷盐(octane sulphonic acid sodium salt)，超声处理，使用10％磷酸(v/v)调节pH至2.5±0.05。
实施例4复方制剂药效学研究
1、材料与方法
1.1材料
雌性清洁级自发性高血压大鼠模型(SHR)大鼠60只，200g左右，清醒尾动脉收缩压(SBP)≥160mmH g(1mmH g＝0.133kPa)。
1.2实验方法
1.2.1实验模型制备及分组
大鼠以盐酸氯胺酮50mg/kg和地西泮5mg/kg腹腔注射麻醉，左侧腹股沟行约2cm长皮肤切口，暴露股动脉鞘，仔细分离股动脉和股静脉行股动脉插管。动脉管由动物大腿根部经皮下隧道绕至背部，由头颈部引出固定，术后自由进食2d。
将SHR大鼠各自随机分为乐卡地平氯沙坦复方制剂1(主药质量比：盐酸乐卡地平为50％，氯沙坦钾为12％)，乐卡地平氯沙坦复方制剂2(主药质量比：盐酸乐卡地平为30％，氯沙坦钾为46％)，乐卡地平氯沙坦复方制剂3(主药质量比：盐酸乐卡地平为0.25％，氯沙坦钾为58％)每组均为20只大鼠，连接系统行清醒血压监测，先联机适应4h，监测过程中口服给药，给药时间在上午10:00，血压记录从给药前1h开始到给药后第8h结束。
1.2.2检测指标
清醒测压由计算机实时记录每搏收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心动间期(H P)、脉压(PP)、收缩压变异率(SBPV)。经4h的适应性稳定后，开始记录每搏血压信号，记录时间为9h(观察雅静胶囊急性一次给药的降压作用时，从给药前1h记录到给药后第8h结束，即给药当天9:00至当天22:00)，而后脱机分析总的血流动力学指标。
1.3统计学处理
采用SPSS 10.0统计软件处理，检测数据以均数#标准差表示，各组给药前后比较用配对t检验，各组均数间差别比较采用单向方差分析，各组均数间差别的多重比较采用LSD-q检验。
1.4结果
SHR大鼠在三组给药后血压变化情况
口服给药后乐卡地平氯沙坦复方制剂1和乐卡地平氯沙坦复方制剂3均较给药前血压有一定的变化，乐卡地平氯沙坦复方制剂2用药前后血压变化显著，具有统计学意义。
实施例5
1、资料与方法
1.1病例的选择年龄18-75岁的轻中度舒张型高血压(仰卧位舒张压95-115mmHg)的病人，排除严重高血压(舒张压＞115mmHg)、继发性高血压、心脏病、心肌梗死、休克、近克、近3个月内短暂的缺血性中风、窦缓或窦速、低血容量、肝肾功能不全、糖尿病。经过14-20天的清洗期，进入14-30天的导入期，此期间均服用单盲的安慰剂，每7-10天回访测量血压。合适的病人按随机原则分配治疗组。
1.2试验方法：总共396个病人入选，388个进入导入期，307个进入评估期。随机分为4组：1)复方制剂低剂量组：含乐卡地平5mg，氯沙坦20mg的乐卡地平氯沙坦复方制剂；2)高剂量单用组1：盐酸乐卡地平(RecordatiIndustria Chimica e Farmaceutica S.P.A.)，10mg；3)高剂量单用组2：氯沙坦(杭州默沙东制药有限公司生产)100mg；4)阳性对照组：氨氯地平(辉瑞制药有限公司)10mg，每天一次，连续用药。
1.3观察指标与方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00-11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查全面患者试验前后进行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10-19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效：未达上述标准。
1.6数据处理与统计方法：计量资料以均数±标准差计算。4种给药方式前后定量指标比较采用配对t检验。用药前后差值比较采用卡方检验。
2、结果
疗效分析：(1)治疗12周末血压变化：治疗12周末，4组患者的血压都明显下降，差异有显著统计学意义(P＜0.05)(如表一)。
表一1)实施例1制备的含乐卡地平5g，氯沙坦20g的乐卡地平氯沙坦复方制剂；2)盐酸乐卡地平10mg；3)氯沙坦100mg；4)氨氯地平10mg，四组患者治疗前及治疗12周末平均舒张压、收缩压变化
Figure BDA0000152271890000091
注：与用药前比较，P＜0.05；与氨氯地平组比较，P＜0.05。
乐卡地平氯沙坦复方制剂组舒张压下降幅度较氨氯地平组更大，差异有统计学显著意义(P＜0.05)；4组收缩压也有显著下降，乐卡地平氯沙坦复方制剂组收缩压下降幅度明显高于氨氯地平组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。卡地平氯沙坦复方制剂组舒张压和收缩压下降幅度显著高于盐酸乐卡地平高剂量单用组和氯沙坦高剂量单用组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较：乐卡地平氯沙坦复方制剂组在治疗12周末降压的总有效率为85.2％，显著高于单用盐酸乐卡地平组(70.8％)和单用氯沙坦组(75.1％)(P＜0.05)。
单用盐酸乐卡地平组2例出现胃肠道症状，1例头晕。单用氯沙坦组4例出现胃肠道症状，1例口干。均较轻微，不影响继续用药。两组不良反应发生率无显著差别。联合用药组均未出现明显不良反应，治疗12周3组患者实验室检查结果与心电图变化无显著性差异。
3、讨论
乐卡地平氯沙坦复方制剂组，与高剂量单用组比较，有效率显著，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，乐卡地平氯沙坦复方制剂治疗轻、中度血压可提高降压疗效，且可耐受性，对心脏传导和心率没有明显影响。
实施例6：本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂的临床试验研究
1、资料与方法
1.1病例的选择年龄18-75岁的轻中度舒张型高血压(仰卧位舒张压95-115mmHg)的病人，排除严重高血压(舒张压＞115mmHg)、继发性高血压、心脏病、心肌梗死、休克、近克、近3个月内短暂的缺血性中风、窦缓或窦速、低血容量、肝肾功能不全、糖尿病。经过14-20天的清洗期，进入14-30天的导入期，此期间均服用单盲的安慰剂，每7-10天回访测量血压。合适的病人按随机原则分配治疗组。
1.2试验方法：总共359个病人入选，305个进入导入期，266个进入评估期。随机分为4组：1)实施例2制备的复方制剂低剂量组：含乐卡地平7.5mg，氯沙坦20mg的乐卡地平氯沙坦复方制剂；2)高剂量单用组1：盐酸乐卡地平(Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.P.A.)，10mg；3)高剂量单用组2：氯沙坦(杭州默沙东制药有限公司生产)100mg。
1.3观察指标与方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00-11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查全面患者试验前后进行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10-19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效：未达上述标准。
1.6数据处理与统计方法：计量资料以均数±标准差计算。4种给药方式前后定量指标比较采用配对t检验。用药前后差值比较采用卡方检验。
2结果
疗效分析：(1)治疗12周末血压变化：治疗12周末，4组患者的血压都明显下降，差异有显著统计学意义(P＜0.05)(如表2)。
表2三组患者治疗前及治疗12周末平均舒张压、收缩压变化
Figure BDA0000152271890000111
注：与用药前比较，P＜0.05。
其中，1)含乐卡地平7.5g，氯沙坦20g的乐卡地平氯沙坦复方制剂；2)盐酸乐卡地平10mg；3)氯沙坦100mg。
乐卡地平氯沙坦复方制剂组舒张压下降幅度较氨氯地平组更大，差异有统计学显著意义(P＜0.05)；3组收缩压也有显著下降，乐卡地平氯沙坦复方制剂组收缩压下降幅度明显高于氨氯地平组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。卡地平氯沙坦复方制剂组舒张压和收缩压下降幅度显著高于盐酸乐卡地平高剂量单用组和氯沙坦高剂量单用组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较：乐卡地平氯沙坦复方制剂组在治疗12周末降压的总有效率为87.4％，显著高于单用盐酸乐卡地平组(71.6％)和单用氯沙坦组(77.3％)(P＜0.05)。
单用盐酸乐卡地平组1例出现胃肠道症状，1例头晕。单用氯沙坦组2例出现胃肠道症状，1例口干。均较轻微，不影响继续用药。两组不良反应发生率无显著差别。联合用药组均未出现明显不良反应，治疗12周3组患者实验室检查结果与心电图变化无显著性差异。
结论：乐卡地平氯沙坦复方制剂组，与高剂量单用组比较，有效率显著，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，乐卡地平氯沙坦复方制剂治疗轻、中度血压可提高降压疗效，且可耐受性好，对心脏传导和心率没有明显影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，其特征在于，以占复方制剂的质量百分比计，盐酸乐卡地平为0.5-40％，氯沙坦钾为6.25-50％。
2.据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，此复方制剂处方中主药盐酸乐卡地平和氯沙坦钾的质量比最优为1∶2-25。
3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所用辅料为乳糖一水合物20-40％，微晶纤维素10-40％，A型羟基乙基淀粉钠10-20％，聚维酮K302-8％，硬脂酸镁0.5-2.5％，预胶化淀粉5-15％，胶体二氧化硅1-10％。
4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，选用包衣为白色欧巴代。
5.根据权利要求4所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将过筛后的盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药与乳糖-水合物、微晶纤维素、A型羟基乙基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀后真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；
步骤2：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤1得到的片芯包薄膜衣；
步骤3：取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的控制片芯硬度为2-10kg。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为75-100％。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-100mim。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为OY-P，91S型。
CN201210104974.5A 2012-04-11 2012-04-11 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 Active CN102600146B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210104974.5A CN102600146B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
CA2870373A CA2870373A1 (en) 2012-04-11 2013-02-25 Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof
JP2015504845A JP2015512919A (ja) 2012-04-11 2013-02-25 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法
EP13775164.0A EP2837380B1 (en) 2012-04-11 2013-02-25 Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof
RU2014144502A RU2014144502A (ru) 2012-04-11 2013-02-25 Комбинированный препарат лерканидипина гидрохлорида и лозартана калия и способ его получения
US14/391,811 US20150079183A1 (en) 2012-04-11 2013-02-25 Lercanidipine Hydrochloride and Losartan Potassium Compound Preparation and Preparation Method Thereof
PCT/CN2013/071838 WO2013152641A1 (zh) 2012-04-11 2013-02-25 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
AU2013247291A AU2013247291A1 (en) 2012-04-11 2013-02-25 Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210104974.5A CN102600146B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102600146A true CN102600146A (zh) 2012-07-25
CN102600146B CN102600146B (zh) 2014-10-08

Family

ID=46518173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210104974.5A Active CN102600146B (zh) 2012-04-11 2012-04-11 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20150079183A1 (zh)
EP (1) EP2837380B1 (zh)
JP (1) JP2015512919A (zh)
CN (1) CN102600146B (zh)
AU (1) AU2013247291A1 (zh)
CA (1) CA2870373A1 (zh)
RU (1) RU2014144502A (zh)
WO (1) WO2013152641A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013152641A1 (zh) * 2012-04-11 2013-10-17 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
CN108096207A (zh) * 2017-12-29 2018-06-01 兆科药业（广州）有限公司 一种罗他夫辛肠溶片的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110520110A (zh) * 2017-03-08 2019-11-29 阿瑞雅德制药公司 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂
WO2020008262A2 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Menri Group Ltd Uses for calcium channel modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124204A (zh) * 2005-02-25 2008-02-13 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 无定形盐酸乐卡地平
CN101849942A (zh) * 2009-04-02 2010-10-06 鲁南制药集团股份有限公司 治疗高血压的药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
AR043395A1 (es) * 2003-02-28 2005-07-27 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion para la hipertension utilizando lercanidipina y un bloqueante de los receptores de angiotensina ii
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
US20060134212A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine immediate release compositions
JP2009537538A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ピマバンセリン医薬製剤
US20080175872A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-24 Osmotica Corp. Controlled Release Dosage Form Containing Lercanidipine and a Performance-enhancing Acid
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
MX2010003200A (es) * 2007-09-25 2010-04-30 Teva Pharma Composiciones de imatibnib estables.
JP5658172B2 (ja) * 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
CN102600146B (zh) * 2012-04-11 2014-10-08 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124204A (zh) * 2005-02-25 2008-02-13 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 无定形盐酸乐卡地平
CN101849942A (zh) * 2009-04-02 2010-10-06 鲁南制药集团股份有限公司 治疗高血压的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙仁啸: "第18届美国高血压年会_乐卡地平专题报道", 《国外医学.心血管疾病分册》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013152641A1 (zh) * 2012-04-11 2013-10-17 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
CN108096207A (zh) * 2017-12-29 2018-06-01 兆科药业（广州）有限公司 一种罗他夫辛肠溶片的制备方法
CN108096207B (zh) * 2017-12-29 2021-01-01 兆科药业（合肥）有限公司 一种罗他夫辛肠溶片的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013152641A1 (zh) 2013-10-17
US20150079183A1 (en) 2015-03-19
AU2013247291A1 (en) 2014-10-30
EP2837380A4 (en) 2015-12-02
RU2014144502A (ru) 2016-06-10
JP2015512919A (ja) 2015-04-30
EP2837380B1 (en) 2019-04-03
CA2870373A1 (en) 2013-10-17
CN102600146B (zh) 2014-10-08
EP2837380A1 (en) 2015-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100047341A1 (en) Combined preparation for the treatment of cardiovascular diseases based on chronotherapy theory
CN101797230B (zh) 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂
WO2012125402A2 (en) Dosing regimens for the treatment of fabry disease
US20200121704A1 (en) Methods for treating hypertension and arterial stiffness
CN105307643A (zh) 秋水仙碱的缓释制剂及其使用方法
TW200810792A (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
EP1235562B1 (en) Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
CN101347427A (zh) 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方
CN110022908B (zh) 具有降低的药物相关毒性的治疗方法和鉴定由处方药物引起的患者伤害的可能性的方法
CN102600146B (zh) 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
CN101249083A (zh) 一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法
JP2007529563A (ja) リカルバゼピンを含む崩壊錠
CN115518066A (zh) 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用
DE602004012763T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit einem selektiven i1 imidazolin-rezeptor-agonisten und einem angiotensin-ii-rezeptorblocker
TW202200145A (zh) 阿卡拉布替尼馬來酸鹽劑型
US9987264B2 (en) Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
CN101715448B (zh) 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
US4088778A (en) Method for the treatment of hypertension
CN103249415A (zh) 包含盐酸乐卡地平和缬沙坦的复合制剂及其制备方法
CN102370965A (zh) 一种含有左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的药物组合物
MX2011000909A (es) Composiciones de ramipril de liberacion modificada y usos de las mismas.
CN104507478A (zh) 用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物
CN101596195B (zh) 降低血压的口服药物组合物
RU2506947C2 (ru) Таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин
CN101862329A (zh) 一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant