CN104507478A - 用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

烟酰胺衍生物在治疗急性冠状动脉综合征(ACS)中的用途及在这种治疗中使用的药物组合物。

Description

用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及本领域已知作为p38激酶抑制剂的化合物的新药物用途。更具体地，本发明涉及烟酰胺衍生物在治疗急性冠状动脉综合征(ACS)中的用途及在这种治疗中使用的药物组合物。
发明背景
术语急性冠状动脉综合征(ACS)指患者经历表现为不稳定型心绞痛(UA)、ST段升高MI(STEMI)和非ST段升高MI(NSTEMI)的急性冠状动脉缺血。ACS是由冠状动脉血流阻塞引起的，且是动脉粥样硬化斑块破裂和随后血栓形成的结果。每个指数性(index)ACS事件都伴有高频率的主要不良心血管事件(MACE)，包括复发性心肌梗死(MI)、中风和死亡。在最近20-30年中，可用疗法显著地降低了发病率和死亡率；然而，即使在临床研究中使用最佳疗法，在出现ACS之后的3个月期间，死亡率、MI率和中风率的组合保持至少6％。
ACS被认为是一种炎症病症，特征为C-反应蛋白(CRP)(一种全身炎症的生物标记)的水平升高，和临床表现为冠状动脉斑块破裂的动脉粥样硬化斑块中炎症活性增高。
急性冠状动脉综合征的目前护理标准由在急诊室的急性表现(acutepresentation)期间使用的试剂(例如，硝酸盐(nitates)、抗血小板剂、抗凝剂和血栓溶解剂)以及出院后长期使用的处方试剂(例如β-阻断剂、ACE抑制剂)组成。在住院期间，经皮介入(PCI:支架和/或血管成形术)和冠状动脉旁路移植术(CABG)也可用于急性护理。仍然需要新治疗剂，其能填补上述急性治疗剂和长期治疗剂之间空白，即目标为在ACS事件之后紧接着的时期(例如，至多约3个月)中使用。
专利申请WO03/068747(SmithKline Beecham Corporation)公开了一系列用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物。其中特别地描述了化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺。USAN Council使用的该化合物的非专利名称的表述为losmapimod。
Cheriyan et al(Circulation.2011；123:515-523)公开了losmapimod改善高胆固醇血症(hypercholerolesteric)患者中一氧化氮介导的血管舒张。
发明简述
在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在第二个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在第三个方面，提供一种在急性冠状动脉综合征(ACS)事件附近和之后(peri and post)保护心肌和改善其功能的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在本发明的第四个方面，提供用于上述治疗方法的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在第五个方面，提供用于上述治疗方法的药物组合物。
发明详述
在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺，即，具有式(I)的化合物：
或药学上可接受盐。
在一个实施方案中，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在一个实施方案中，所述MACE为不稳定型心绞痛(UA)。在另一个实施方案中，所述MACE为ST段升高心肌梗死(STEMI)。在仍然进一步实施方案中，所述MACE为非ST段升高心肌梗死(NSTEMI)。
急性冠状动脉综合征(ACS事件)通常伴有急性炎症性应答，其反映为炎症标记物比如C-反应蛋白(CRP)、细胞因子信号传导(例如IL6)和金属蛋白酶(MMP9)的水平显著升高，从而导致动脉粥样硬化斑块破裂的高风险；以及诱导心肌微血管系统的下游狭窄，降低了心脏灌注(营养供给和氧)。后者特别地由Cheriyan et al(Circulation.2011；123:515-523)证实。
在一个进一步的方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在一个实施方案中，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
还需要在活性(active)梗死和紧接着梗死后愈合期(即，ACS附近和之后)期间保护心肌和改善其功能。可以通过允许改善血流(改善血管调节(vasoregulation))、以及当在应激下时增加心肌细胞死亡的阈值(即，减少细胞凋亡)、和最终通过允许心肌在梗死后愈合从而使心室保持其功能(即，减少不利的重塑)来保护心肌。
在一个进一步的方面，提供一种在急性冠状动脉综合征(ACS)事件附近和之后保护心肌和改善其功能的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
在一个实施方案中，提供一种在急性冠状动脉综合征(ACS)事件附近和之后保护心肌和改善其功能的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
合适的受试者为哺乳动物，特别是人类。
如本文使用的术语“治疗有效量”指引起由例如研究人员或临床医师所寻求的生物学或医学应答的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐的量。应当理解，为了获得需要的治疗效果，将通过考虑许多因素的标准方法确定最佳剂量，所述因素比如具体患者的年龄、体重和应答、病症的严重程度和施用途径。
在一个实施方案中，治疗方案在ACS事件后1小时、12小时、24小时、48小时或96小时之后开始。
在一个实施方案中，以有规律的间隔(例如每天一次或多次)从ACS事件开始、施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐6个月或更少、3个月或更少或1个月或更少的时期。在一个实施方案中，每日两次(bid)施用所述化合物。
在本文提供的方法的某些实施方案中，在治疗期间的不同时间，可以经由不同的途径和/或以不同形式施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。例如，在一个实施方案中，在ACS事件之后紧接着的数小时和数天中，可以经由非肠道途径(比如静脉内施用)来施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐，接着在更迟时间点经由不同途径(比如口服施用)施用。这样的施用途径之间的转变可以作为分阶段的方案(phased regime)，或者，作为在两种施用途径之间进行即时切换。该实施方案允许在ACS事件之后紧接着在数小时和/或数天(例如，在12小时至3天之内)快速施用所述化合物，从而更快速地提供要获得的治疗性血药水平。另外，这也允许在ACS事件之后紧接着的数小时和/或数天中向可能丧失能力或部分丧失能力的受试者更容易地施用所述化合物，但是在ACS事件之后的数周和数月提供用于恢复期的更合适的方案。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于在急性冠状动脉综合征(ACS)附近和之后保护心肌和改善其功能的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺的药学上可接受盐是无毒的盐，包括在专利申请WO03/068747中描述的实例，将其内容通过引用并入本文。对于合适的药学上可接受盐的综述，也参见Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66:1-19,(1977)。
在一个实施方案中，化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺为游离碱形式。
化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐可以根据在专利申请WO03/068747(如实施例36)中描述的流程制备，将其内容通过引用并入本文。或者，可以通过本文描述的方法制备该化合物。
图1
式(III)的化合物可以通过专利申请WO03/068747中描述的方法制备。式(VI)的化合物可以通过图2中描述的方法制备。
图2
式(V)的化合物也可以通过图3中描述的方法制备。
图3
公开了一种制备式(I)的化合物的方法，包括在形成酰胺的条件下使式(II)的化合物与环丙胺反应，其中式(II)的化合物是在合适的催化剂(例如钯催化剂)存在下通过式(III)的化合物与式(V)的化合物反应制备的。
进一步公开了一种制备式(I)的化合物的方法，包括在形成酰胺的条件下使式(II)的化合物与环丙胺反应，其中式(II)的化合物是在合适的催化剂(例如钯催化剂)存在下通过式(III)的化合物与式(VI)的化合物反应、接着水解(例如，用碱的水溶液，比如氢氧化钾或氢氧化钠)成式(II)的化合物来制备的。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在本发明的一个进一步的方面，提供用于在急性冠状动脉综合征(ACS)附近和之后保护心肌和改善其功能的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。
在本发明的一个进一步的方面，提供化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐在制备用于在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的药物中的用途。
在本发明的一个进一步的方面，提供化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐在制备用于减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的药物中的用途。
在本发明的一个进一步的方面，提供化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐在制备用于在急性冠状动脉综合征(ACS)附近和之后保护心肌和改善其功能的药物中的用途。
虽然化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐可以原始化合物施用，但是通常以其药物组合物的形式给药。因此，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐可以配制用于本领域技术人员已知的任何合适的方式施用。可以例如将其配制用于局部施用、透皮施用、经吸入施用、口服施用或肠胃外施用(例如静脉内、血管内或皮下)。对于肠胃外施用，药物组合物可以作为注射剂或连续输液给予。对于通过注射施用，这些可以采取单位剂量形式(presentation)或作为多剂量形式的形式。
用于配制6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐的合适的方法包括在专利申请WO03/068747中描述的那些和/或描述在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st Edition 2006中的本领域技术人员熟知的方法。
在一个实施方案中，在配制成药物组合物之前，将化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐微粉化。
在一个实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐适合口服施用。
在一个实施方案中，提供一种包含6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐的片剂形式的适于口服施用的药物组合物，其具有包含一种或多种合适的选自稀释剂(比如，乳糖一水合物和/或微晶纤维素)、粘合剂(比如聚维酮)、润滑剂(比如硬脂酸镁)、崩解剂(比如淀粉羟乙酸钠)的赋形剂的核芯和任选地具有膜包衣(比如Opadry包衣)。
在一个实施方案中，所述片剂核芯包含与颗粒外组分混合的的颗粒内组分。在一个特定实施方案中，颗粒外组分包含润滑剂。
在一个实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺的存在浓度为总制剂的1-10％w/w，通常为约5％w/w。
在一个实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐以每天两次(bid)2.5mg至每天两次15mg(bid)范围的剂量口服施用，特别是每天两次(bid)7.5mg。
在一个进一步的实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐适于静脉内施用。
已发现化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺在生理学pH范围2-10中具有约0.005mg/mL的水溶性，这对于经由静脉途径获得足够的给药而言是不足的溶解度。而且，通过使用常规助溶剂不能充分地增加溶解度特性。因此，需要解决了该技术问题的适于该施用方式的所述化合物的液体制剂。
在一个方面，提供一种适于静脉内施用的药物组合物，包括6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐和一种或多种环糊精。
在一个实施方案中，环糊精为β-环糊精衍生物，选自羟烷基-β-环糊精和磺基丁基醚β-环糊精或其混合物。在一个特定实施方案中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
在一个实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺在所述制剂中的浓度为约0.4mg/ml，比如0.4mg±0.05mg/mL。
在一个进一步的实施方案中，所述环糊精在组合物中的存在量为约5至25％w/v或约10至20％w/v，特别是约15％w/v。
本发明的组合物可以任选地包括其它添加剂，比如增溶剂、等渗剂、缓冲剂等。在一个实施方案中，所述组合物进一步包含增溶剂(比如乙醇)。在一个进一步的实施方案中，组合物进一步包括等渗剂(比如NaCl)。
组合物可以使用本领域那些技术人员已知的常规方法制备。已发现使用预溶解步骤显著地加速了环糊精复合物的形成。在一个进一步的实施方案中，提供一种用于制备适于静脉内施用的药物组合物的方法，包括：
(a)将化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺预先溶解在合适的增溶剂(比如乙醇)中；
(b)使得到的溶液接触包含环糊精和等渗剂的溶液，形成环糊精复合物。
应当理解，6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺可以单独或与其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂适用于上述治疗方法中。
在一个进一步的方面，提供一种组合产品，包括6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐连同适用于治疗急性冠状动脉综合征的其它治疗剂。在一个实施方案中，所述其它治疗剂为Lp-PLA2抑制剂比如Darapadib。在一个进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗血小板剂。在一个进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为他汀类，例如选自下述的他汀类：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺和其它治疗活性剂可以一起或分开施用，当分开施用时，其可以分开或以任何顺序次序进行。为了获得期望的联合治疗效果，应当选择6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺和其它治疗活性剂的含量及相对施用时间。在一个实施方案中，可以根据其标准推荐剂量施用其它治疗活性剂，而在另一个实施方案中，可以以低于推荐剂量的量施用其它治疗活性剂。
在一个进一步的实施方案中，提供一种药盒，包含6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐和选自抗血小板剂、Lp-PLA2抑制剂和他汀类的其它治疗剂。在一个特定实施方案中，进一步提供使用说明书。
下述实施例示例说明本发明的某些实施方案，且不能被认为是以任何方式限制本发明。
实施例1
适于静脉内施用的6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二 甲基丙基)-烟酰胺的药物制剂
制备如表1描述的组合物。将6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺预先溶解在乙醇中，然后用水/等渗环糊精溶液稀释。
表1
制备的制剂在活性剂浓度下显示良好的物理和化学稳定性，所述活性剂浓度为比其水溶解度更浓约100倍。
实施例2
适于口服施用的6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲 基丙基)-烟酰胺的药物制剂
制备如表2描述的组合物。
表2
实施例3
体内巨噬细胞活性研究
巨噬细胞活性和存在是脉管系统中斑块易损性的关键特征。可以通过标记葡萄糖(氟代脱氧葡萄糖)——葡萄糖是巨噬细胞活性的另一种关键营养物——且使用CT成像技术观察在巨噬细胞中的摄取来监测p38MAPK在信号传导应激中的关键性质及其在巨噬细胞中的存在。进行双盲、安慰剂-对照、平行组研究以评价6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺(Losmapimod)的两个方案在3个月期间对体内巨噬细胞活性的影响，如通过患有确定的动脉粥样硬化的受试者的颈动脉和主动脉中FDG-PET/CT成像所评估的。
目的：
主要目的是与安慰剂对照，在长期他汀类疗法的情况中，在用losmapimod(每天一次[QD]7.5mg和每天两次7.5mg[BID])治疗12周之后，通过在颈动脉和主动脉中氟代脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)成像测量体内巨噬细胞活性。第二个目的包括给药losmapimod(7.5mg QD或7.5mg BID)12周的安全性和耐受性。如通过FDG-PET/CT成像评价炎症生物标记物和losmapimod 7.5mg QD对比7.5mg BID对于体内巨噬细胞活性的影响。
人群
向服药他汀类的九十九名血管炎症患者随机给药losmapimod7.5mg每日一次(QD)、每日两次(BID)或安慰剂，持续84天。通过使用18氟代脱氧葡萄糖(FDG)进行颈动脉和主动脉的PET-CT成像评价血管炎症；在基准时，所述动脉具有最高的平均最大组织-背景比(TBR)(TBR＞1.6)。92％的受试者是白人，86％男性，平均年龄63.8岁(SD6.13)。72％的受试者是目前吸烟者或以前吸烟者。该研究的受试者都患有如纳入标准定义的动脉粥样硬化；58％患有急性冠状动脉综合征或心肌梗死的病史，24％患有暂时性缺血发作或中风的病史，和12％患有周围血管疾病。所有受试者都在第一次给药之前给予稳定剂量的他汀类至少3个月，并且在整个研究期间继续给药该剂量的他汀类。
重要结果
在losmapimod和安慰剂之间，主要终点，从基准到第84天平均最大TBR的变化没有显著地不同。然而，对于losmapimod 7.5mg BID(-9.8％)对比安慰剂(-6.1％)，成像数据的探索性分析显示有效切片比(TBR≥1.6)从基准显著地减少(p＝0.002)。对于losmapimod 7.5mg BID对比安慰剂，包括高敏感C-反应蛋白的炎症生物标记物(-28％[95％CI-46，5]；p＝0.023)显著地减少。对于losmapimod 7.5mg BID对比安慰剂(-0.05[0.09，0.01]；p＝0.018)，内脏脂肪中的FDG摄取显著降低，但皮下脂肪中没有降低。
结论：
虽然没有符合主要功效端点，但是Losmapimod降低了给予他汀类的动脉粥样硬化人群的血管炎症，同时减少了内脏脂肪中炎症生物标记和FDG摄取。这些多个特征启示了有益于ACS情形(setting)的全身效应。
实施例4
证实6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟 酰胺(losmapimod)对患有心肌梗死的受试者的炎症标记物、梗死面积和 心脏功能的安全性和作用的研究
在一个随机、双盲、安慰剂对照研究中，向诊断为急性冠状动脉综合征(特别地当纳入时患有非ST升高EKG结果)而允许住院的患者(n＝约500)提供口服剂量的losmapimod(7.5mg或15mg，此后每12小时给药7.5mg)或安慰剂3个月时期。
重要结果
a.在平均4.5天的最初住院期间，特别是在支架植入情形中，在治疗情况下的炎症水平(即CRP和IL6水平)测定为与安慰剂相比低＞50％。据信该降低是基于在进行中的梗死和支架诱导的损伤期间限制了炎症。
b.第二，在最初几月内超过指标性(index)梗死的复发性心肌梗死(或ACS发作)的数量虽然不是统计学显著的，但是治疗组与安慰剂组相比的趋势降低超过15％。这些数据与血管斑块的稳定作用一致。
c.第三，根据每8小时测量的心肌酶的随时间释放，发现各组之间指标性梗死(起初使他们住院的梗死)的规模没有变化。然而，在小群组(n＝约90)中，当在评价指标性梗死之后4-5天进行磁共振成像时，治疗组中梗死的规模比安慰剂组低>20％。我们注意当酶测定时梗死开始并显著地完成，并且所述成像提供了整个ACS附近时期的更累积性读数。
d.第四，在治疗12周之后，且在ACS之后心脏大部分愈合后，心脏功能的替代品引导(surrogate guide)(BNP)显示其水平降低>20％，即意味着心脏健康与功能得到改善。三个月MR成像仍然支持该结论，赋予改善的功能和更小的整体心脏尺寸。可以预期将观察到更少的心力衰竭事件。
结论
这些数据整体上支持本发明的各个方面，表明在ACS发作和紧接着更晚期间6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺(losmapimod)具有保护作用。
将本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，通过引用并入本文，如同每个单独的出版物特别地或分别地被指明要通过引用并入本文一样，即如完全列出那样。

Claims (18)

1.一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述MACE为不稳定型心绞痛(UA)。
3.根据权利要求1的方法，其中所述MACE为ST段升高心肌梗死(STEMI)。
4.根据权利要求1的方法，其中所述MACE为非ST段升高心肌梗死(NSTEMI)。
5.一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
6.一种在急性冠状动脉综合征(ACS)事件附近和之后保护心肌和改善其功能的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物为游离碱的形式。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述化合物是静脉内施用的。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述化合物是口服施用的。
10.根据权利要求9的方法，其中在所述急性冠状动脉综合征(ACS)事件之后施用所述化合物3个月。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述化合物与其它治疗剂组合施用。
12.根据权利要求11的方法，其中所述化合物与抗血小板剂组合施用。
13.一种适于静脉内施用的药物组合物，包含6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺和一种或多种环糊精。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述环糊精为选自羟烷基-β-环糊精和磺基丁基醚β-环糊精或其混合物的β-环糊精衍生物。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
16.根据权利要求12-14中任一项的药物组合物，其中6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺在制剂中的浓度为约0.4mg/ml。
17.根据权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述环糊精的浓度为约15％.w/v。
18.一种用于制备如权利要求12-17中任一项所限定的药物组合物的方法，包括：
(a)将化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺预先溶解在合适的增溶剂中；
(b)使得到的溶液接触包含环糊精与等渗剂的溶液，形成环糊精复合物。
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