KR20210153038A

KR20210153038A - 전이성 거세-민감성 전립선암의 치료를 위한 항안드로겐

Info

Publication number: KR20210153038A
Application number: KR1020217027273A
Authority: KR
Inventors: 마가렛 케이. 유
Original assignee: 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2019-01-30
Filing date: 2020-01-30
Publication date: 2021-12-16
Also published as: TW202045160A; US20240165091A1; SG11202107712SA; US11963952B2; IL285028A; TWI840496B; US20230190722A1; MX2021009182A; BR112021014969A2; CA3128331C; CN113365623A; WO2020157699A1; JP2022523094A; US20220160695A1; EP3917519A1; AU2020215176A1; CA3128331A1

Abstract

4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 포함하지만 이로 한정되지 않는 항안드로겐에 의해 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다.

Description

전이성 거세-민감성 전립선암의 치료를 위한 항안드로겐

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2019년 9월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/901,694호; 2019년 4월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/836,920호; 2019년 4월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/833,371호; 2019년 3월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/822,312호; 2019년 2월 8일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/803,096호; 및 2019년 1월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/798,836호의 이익을 주장하며, 이들 모두는 그들의 대응 특허로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 포함하지만 이로 한정되지 않는 항안드로겐에 의해 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

전립선암은 남성에서 두 번째로 가장 빈번하게 진단되는 암으로 여섯 번째로 높은 암 사망 원인이며, 전세계적으로 남성에서 총 신규 암 환자의 14%(903,500명) 및 총 암 사망자의 6%(258,400명)를 차지한다. 전립선암의 진단부터 사망까지의 과정은 질병의 범위, 호르몬 상태, 및 검출가능한 전이의 유무에 기초한 일련의 임상 병기로서 최적으로 분류된다: 국한성 질병, 검출가능한 전이를 수반하지 않는 방사선 요법 또는 수술 후 전립선-특이적 항원(prostate-specific antigen, PSA)의 수준 상승, 및 비-거세 또는 거세 단계에서의 임상적 전이. 수술, 방사선, 또는 이 둘의 조합이 국한성 질병을 갖는 환자들에 대해 치유 효과를 발휘할 수 있지만, PSA의 상승 수준에 의해 입증되는 바와 같이 이들 환자의 상당한 비율에서 질병이 재발하며, 이는 특히 고위험 그룹에서의 전이의 발생 - 질병의 치명적인 단계로의 이행 - 을 초래할 수 있다.

현재의 가이드라인에 기초하여, 도세탁셀을 동반하거나 이를 동반하지 않는 안드로겐 박탈 요법(ADT)이 전이성 호르몬-민감성 전립선암을 갖는 환자에 대한 적절한 능동 제어 요법으로 간주된다. 그러나, mCSPC에서의 대안적인 치료 선택지에 대한 명확한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다. 질병 진행 및 관련 이환율을 지연시킬 수 있는 치료가 이 환자 집단에서 유의한 임상 이익을 가질 것이다. 개시된 방법은 이러한 및 다른 중요한 필요에 관한 것이다.

본 명세서에는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성(male human)에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 이들 방법에서, 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 전체 생존율과 대비하여 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 위약이 투여되어 왔다. 다른 실시 형태에서, 비교 집단은 미치료된다. 추가의 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 무진행 생존율과 대비하여 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 위약이 투여되어 왔다. 다른 실시 형태에서, 비교 집단은 미치료된다.

일부 실시 형태에서, 남성은 항안드로겐의 투여 전에 암의 치료를 위한 적어도 하나의 이전 요법을 제공받아 왔으며, 여기서 암의 치료를 위한 이전 요법은 방사선, 외과적 개입 또는 도세탁셀 요법이다. 일부 실시 형태에서, 남성은 치료 미실시(treatment

)이다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 추가의 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 남성에게 경구 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 30 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 180 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 특정 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기의 용량으로 남성에게 경구 투여된다: (a) 일일 약 30 mg; (b) 일일 약 60 mg; (c) 일일 약 90 mg; (d) 일일 약 120 mg; 또는 (d) 일일 약 240 mg. 일부 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 240 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용량은 남성이 등급 3 이상의 독성을 경험하는 경우 일일 180 mg 또는 일일 120 mg으로 감소된다.

특정 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기와 공동투여되지 않는다: (a) 강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제인 의약; (b) CYP3A4, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약; (c) UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT)의 기질인 의약; 또는 (d) P-당단백질(P-gp), 유방암 저항성 단백질(BCRP) 또는 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1(OATP1B1)의 기질인 의약.

일부 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 적어도 하나의 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제(agonist) 또는 길항제와 병용하여 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 적어도 하나의 GnRH 효능제 또는 길항제는 류프롤라이드, 부세렐린, 나페렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 데가렐릭스, 오자렐릭스, ABT-620(엘라골릭스), TAK-385(렐루골릭스), EP-100, KLH-2109 또는 트립토렐린이거나 이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 양측성 정소절제술과 병용하여 사용된다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 추가의 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 160 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(다롤루타마이드)이다. 추가의 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 일일 2회 600 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 추가의 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 음식과 함께 일일 2회 600 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다.

남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계로 이루어지거나 본질적으로 이루어지며, 상기 항안드로겐은 하기 중 하나 이상이다: 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드.

남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 (a) 상기 남성이 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 항안드로겐을 치료적 유효량으로 남성에게 투여하여 상기 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 단계로서, 상기 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인, 상기 단계를 포함한다.

전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 상기 약물 제품에 대한 약물 제품 라벨에 기재된 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 안전하고/하거나 유효한 것으로 임상적으로 입증되어 있다.

아팔루타마이드의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양을 포함하는 약제학적 제품이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 약제학적 제품은 패키징되며, 상기 패키지는, (a) 규제 승인된 화학적 실체(chemical entity)로서 아팔루타마이드를 확인하고, (b) 거세-민감성 전립선암의 치료에 아팔루타마이드의 사용을 지시하는 라벨을 포함한다.

아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물(reference listed drug)에 대한 약물 제품 라벨은 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매용으로 제공하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시되며, 상기 방법은 상기 약물 제품을 판매용으로 제공하는 단계를 포함하며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품이다.

발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 방법을 예시하기 위한 목적으로, 도면은 본 방법의 예시적인 실시 형태를 나타내지만, 본 방법은 개시된 특이적 실시 형태로 제한되지 않는다. 도면에서:
도 1은 아팔루타마이드 III상 임상 시험 연구 설계의 개략도이다. ADT = 안드로겐 박탈 요법.
도 2a 및 도 2b는 방사선학적 무진행 생존의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정량(도 2a) 및 기저선 환자 특성에 의한 방사선학적 무진행 생존의 포레스트 도표(Forest Plot)(도 2b)를 예시한다. 분석은 진단에서의 글리슨 점수(Gleason score)(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의한 계층화와 함께 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다.
도 3a 및 도 3b는 전체 생존의 카플란-마이어 추정량(도 3a) 및 기저선 환자 특성에 의한 전체 생존의 포레스트 도표(도 3b)를 예시한다. 분석은 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의한 계층화와 함께 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다.
도 4는 세포독성 화학요법까지의 시간의 카플란-마이어 추정량을 예시한다. 분석은 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의한 계층화와 함께 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다.
도 5는 PSA 진행까지의 시간의 카플란-마이어 추정량을 예시한다. PSA 진행까지의 시간은 무작위 배정 날짜로부터 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 기초한 PSA 진행 날짜까지의 시간이었다. 분석은 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의한 계층화와 함께 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다.
도 6은 제2 무진행 생존까지의 시간의 카플란-마이어 추정량을 나타낸다. 제2 무진행 생존은 무작위 배정 날짜로부터, 어느 것이든 먼저 발생하는, 환자가 전립선암에 대한 제1 후속 요법을 제공받고 있었던 동안에 일어난 연구자-결정된 질병 진행의 최초의 발생(PSA 진행, 이미징 상에서의 진행, 또는 임상 진행)까지의 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간이었다. 분석은 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의한 계층화와 함께 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다.
도 7은 FACT-P 총 점수에서 기저선으로부터의 평균 변화에 대한 반복-측정 혼합 효과 분석을 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차이다. 원시(raw) FACT-P 점수는 0 내지 156의 범위이며, 이때 더 높은 점수는 더 유리한 건강-관련 삶의 질을 나타내며; FACT-P 총 점수의 6 내지 10점 변화는 최소한으로 중요한 차이가 될 것이다. 그러나, 이 도면은 원시 총 점수보다는 기저선과 비교하여 총 점수의 평균 변화를 제시한다. FACT-P, Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate.

명확함을 위해 별개의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에서 기재된 본 발명의 소정 특징이 조합되어 단일 실시 형태로 또한 제공될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 즉, 명백하게 양립이 불가능하거나 특별히 배제되지 않는 한, 각각의 개별 실시 형태는 임의의 다른 실시 형태(들)와 조합가능한 것으로 간주되고, 그러한 조합은 다른 실시 형태인 것으로 고려된다. 역으로, 간략함을 위해 단일 실시 형태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별개로 또는 임의의 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다. 마지막으로, 실시 형태가 일련의 단계의 일부 또는 더욱 일반적인 구조의 일부로서 설명될 수 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 그 자체로 다른 것들과 조합가능한 독립적인 실시 형태로 간주될 수 있다.

이행형(transitional) 용어 "포함하는(comprising)", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 특허 용어에서 일반적으로 인정되는 의미를 내포하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "포함하는(including)", "함유하는," 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는(comprising)"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이며, 추가의 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; (ii) "이루어진"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "본질적으로 이루어진"은 청구범위를 명시된 재료 또는 단계 및 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계로 제한한다. 더 구체적으로는, 기본적이고 신규한 특성은 본 명세서에 기재된 이익들 중 적어도 하나를 제공하는 본 방법의 능력에 관한 것으로, 이러한 능력에는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 비교 남성 집단의 생존율과 대비하여 남성 집단의 생존율을 개선하는 능력이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

어구 "포함하는"(또는 그의 등가물)의 관점에서 기술된 실시 형태는 또한, 실시 형태로서, "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기술되는 것을 제공한다.

값이 기술어 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "약"의 사용은 개시된 발명 요지에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타내며, 그의 기능에 따라 그것이 사용되는 구체적인 상황에서 해석되어야 한다. 당업자는 이것을 일상적인 일로서 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우에, 특정 값에 대해 사용되는 유효 숫자의 개수는 단어 "약"의 범위를 결정하는 하나의 비제한적인 방법일 수 있다. 다른 경우에, 일련의 값들에서 사용되는 단계적 차이는 각각의 값에 대해 용어 "약"에 이용가능한 의도된 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 존재하는 경우 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 즉, 범위로 기재된 값에 대한 언급은 그 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다.

달리 명시되지 않는다면, 용어 "약"은 관련된 값의 ±10%의 변동을 나타내지만, 추가의 실시 형태는 변동이 ±5%, ±15%, ±20%, ±25%, 또는 ±50%일 수 있는 것들을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석해야 한다.

본 발명은 첨부도면 및 실시예와 관련하여 취해진 하기 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 일부를 형성한다. 본 발명은 본 명세서에 기재되고 보여준 구체적인 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 어떠한 청구된 발명도 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 유사하게, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시적인 것으로 의미되며, 본 발명은 임의의 그러한 제시된 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유의 정확함 또는 부정확함에 의해 구속되어서는 안 된다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 그러한 설명은 다양한 화합물, 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것임이 인식된다. 즉, 본 발명이 조성물 또는 조성물의 사용 방법과 관련된 특징 또는 실시 형태를 기재하거나 주장하는 경우, 그러한 설명 또는 주장은 이들 특징 또는 실시 형태를 각각의 이들 상황(즉, 조성물 및 사용 방법)에서의 실시 형태로 확대시키고자 하는 것임이 이해된다.

안드로겐 수용체(AR)는 스테로이드 및 핵 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. 이러한 큰 단백질 패밀리 중에서, 5개의 척추동물 스테로이드 수용체만이 공지되어 있으며, 이들은 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 및 무기질코르티코이드 수용체를 포함한다. AR은 세포내 전사 인자로서 기능하는 가용성 단백질이다. AR의 기능은 안드로겐의 결합에 의해 조절되며, 이는 수용체-단백질 상호작용 및 수용체-DNA 상호작용에 영향을 미치는 수용체의 순차적인 입체형태 변화를 개시한다.

AR은 전립선, 골격근, 간, 및 중추신경계(central nervous system, CNS)와 같은 안드로겐 표적 조직에서 주로 발현되며, 가장 높은 발현 수준은 전립선, 부신, 및 부고환에서 관찰된다. AR은 테스토스테론 및 5-디하이드로테스토스테론(5a-DHT)을 포함하는 내인성 안드로겐의 결합에 의해 활성화될 수 있다.

Xql 1-12 상에 위치한 안드로겐 수용체(AR)는, 안드로겐에 의한 활성화 시에, 전립선 상피 세포의 성장 및 분화를 조절하는 표적 유전자의 전사를 매개하는 110 kD 핵 수용체이다. 다른 스테로이드 수용체와 유사하게, 결합되지 않은 AR은 주로 세포질에 위치하고 리간드-결합 도메인과의 상호작용을 통해 열 충격 단백질(HSP)의 복합체와 회합된다. 효능제 결합 시에, AR은 일련의 입체형태 변화를 겪는다: 열 충격 단백질은 AR으로부터 해리되고, 변형된 AR은 이량체화, 인산화, 및 핵 국재화 신호(nuclear localization signal)에 의해 매개되는 핵으로의 전좌를 겪는다. 이어서, 전좌된 수용체는, 3개의 랜덤 뉴클레오티드에 의해 이격된 6개-뉴클레오티드 절반-부위(half-site) 컨센서스 서열인 5'-TGTTCT-3'을 특징으로 하며 AR 유전자 표적의 프로모터 또는 인핸서 영역에 위치하는 안드로겐 반응 요소(ARE)에 결합한다. 다른 전사 보조-조절 인자(보조-활성 인자 및 공동-억제 인자를 포함함) 및 전사 기구의 보충은 AR-조절 유전자 발현의 트랜스활성화(transactivation)를 추가로 보장한다. 이들 과정 모두는 리간드-결합 도메인에서의 리간드-유도 입체형태 변화에 의해 개시된다.

AR 신호전달은 전립선을 포함하는 남성 생식기의 발달 및 유지에 중요한데, 이는 기능 소실 AR 돌연변이를 지닌 유전학적 남성 및 AR 결함을 갖도록 조작된 마우스는 전립선을 발달시키지 않거나 전립선암을 발생시키지 않는다. AR 신호전달에 대한 전립선 세포의 이러한 의존은 신생물 전환 시에도 계속된다. (GnRH 효능제를 사용하는 것과 같은) 안드로겐 박탈은 여전히 전립선암 치료의 근간이다. 그러나, 안드로겐 박탈은 일반적으로 제한된 지속기간 동안 효과적이며, 전립선암은 낮은 수준의 순환 안드로겐에도 불구하고 성장하는 능력을 회복하도록 전개된다.

거세-저항성 전립선암(CRPC)은 치명적인 표현형이고, 거의 모든 환자가 전립선암으로 사망할 것이다. 흥미롭게도, 극소수의 CRPC가 AR 신호전달에 대한 요건을 우회하는 반면, 대다수의 CRPC는, 흔히 "안드로겐 독립적 전립선암" 또는 "호르몬 불응성 전립선암"으로 명명되기는 하지만, AR 신호전달에 대한 그의 계통 의존성을 유지한다.

전립선암은 미국에서 남성의 암 사망의 두 번째로 가장 흔한 원인이며, 미국 남성 6명당 대략 1명은 그의 일생 동안 이 질병으로 진단될 것이다. 종양 근치를 목표로 하는 치료는, 일반적으로 혈장 전립선-특이적 항원(PSA)의 상승으로 처음 나타난 다음 먼 부위로 퍼지는 재발성 질병을 앓는 남성의 30%에서 성공적이지 못하다. 전립선암 세포가 그의 증식 및 생존을 위해 안드로겐 수용체(AR)에 의존한다는 것을 고려하면, 이들 남성은 테스토스테론(예를 들어, GnRH 효능제)의 생성을 차단하는 작용제 단독으로 치료되거나 AR에 대한 임의의 잔류 테스토스테론의 효과를 길항하는 항안드로겐(예를 들어, 바이칼루타마이드)과 함께 치료된다. 이 접근법은 일부 환자에서의 PSA의 저하 및 가시적 종양(존재하는 경우)의 퇴행에 의해 입증되는 바와 같이 효과적이지만; 이후에 거세-저항성 전립선암(CRPC)으로서 재성장이 뒤따르고, 이는 대부분의 환자를 결국 사망에 이르게 한다. CRPC의 최근 분자 기반 연구는 CRPC가 AR 신호전달에 계속 의존하고, 획득 저항성의 핵심적인 기전이 AR 단백질의 상승된 수준임을 입증하였다(문헌[Nat. Med, 2004, 10, 33-39]). 거세-민감성 및 거세-저항성 전립선암에서 활성을 갖는 AR 표적화제는 이러한 치명성 질병을 치료하는 데 있어서 매우 유망하다.

전립선암의 진단부터 사망까지의 과정은 질병의 범위, 호르몬 상태, 및 검출가능한 전이의 유무에 기초한 일련의 임상적 상태로서 최적으로 분류된다: 국한성 질병, 검출가능한 전이를 수반하지 않는 방사선 요법 또는 수술 후 전립선-특이적 항원(PSA)의 수준 상승, 및 비-거세 또는 거세 상태에서의 임상적 전이. 수술, 방사선, 또는 이 둘의 조합이 국한성 질병을 갖는 환자들에 대해 치유 효과를 발휘할 수 있지만, PSA의 상승 수준에 의해 입증되는 바와 같이 이들 환자의 상당한 비율에서 질병이 재발하며, 이는 특히 고위험 그룹에서의 전이의 발생 - 질병의 치명적인 표현형으로의 이행 - 을 초래할 수 있다.

안드로겐 박탈은 대체로 예측가능한 결과를 갖는 표준 치료법이다: PSA의 감소, 종양이 증식하지 않는 안정기에 이어 PSA 상승 및 거세-저항성 질병으로서의 재성장. 거세-저항성 전립선암의 분자 프로파일링 연구는 증가된 안드로겐 수용체(AR) 발현을 공통적으로 나타내며, 그러한 발현은 AR 유전자 증폭 또는 다른 기전을 통해 일어날 수 있다.

항안드로겐은 초기 병기에 있는 전립선암의 치료에 유용하다. 그러나, 전립선암은, 지속적인 안드로겐 제거 또는 항안드로겐 요법의 존재 하에서 질병이 진행하는 '호르몬-불응성' 상태로 종종 진행한다. 항안드로겐 투여중지 증후군의 사례가 항안드로겐에 의한 장기간 치료 후에 또한 보고되었다. 항안드로겐 투여중지 증후군은 흔히 임상적으로 관찰되며, 항안드로겐 요법의 중단 시에 관찰되는 종양 퇴행 또는 증상 완화의 관점에서 정의된다. 수용체 무질서를 초래하는 AR 돌연변이 및 이들 항안드로겐이 효능제 활성을 나타내는 능력은 이러한 현상을 적어도 부분적으로 설명할 수 있을 것이다. 예를 들어, 하이드록시플루타마이드 및 바이칼루타마이드는 각각 T877A 및 W741L/W741C AR 돌연변이체에서 AR 효능제로서 작용한다.

AR의 과발현을 통해 거세 저항성이 되었던 전립선암 세포의 환경에서, 바이칼루타마이드와 같은 특정 항안드로겐 화합물은 혼합 길항제/효능제 프로파일을 갖는다는 것이 입증되었다(문헌[Science, 2009 May 8;324(5928): 787- 90]. 이러한 효능제 활성은 AR 길항제로 진전을 보이는 남성의 약 30%가 요법이 중단될 때 혈청 PSA의 감소를 경험하는 항안드로겐 투여중지 증후군이라고 하는 임상 관찰을 설명하는 데 도움이 된다(문헌[J Clin Oncol 1993. 11(8): p. 1566-72]).

전립선암 병기

전립선암의 초기 병기에서, 암은 전립선으로 국한된다. 이러한 초기 병기에서, 치료는 전형적으로 전립선의 외과적 제거 또는 전립선에 대한 방사선 요법을 수반하거나 일부 환자에서는 적극적인 중재 요법 없이 관찰만이 이루어진다. 전립선암이 국한성이고 중재를 필요로 하는 초기 병기에서, 수술 또는 방사선 요법은 암성 세포를 근절시킴으로써 치유 효과를 발휘한다. 약 30%의 경우 이들 절차는 실패하고, 전립선암은 상승하는 PSA 수준에 의해 전형적으로 입증되는 바와 같이 계속 진행한다. 이들 초기 치료 전략 이후에 전립선암이 진행된 남성은 진행성 또는 재발성 전립선암을 갖는다고 한다.

전립선암 세포가 그의 증식 및 생존을 위해 안드로겐 수용체(AR)에 의존하기 때문에, 진행성 전립선암을 갖는 남성은 테스토스테론(예를 들어, GnRH 효능제)의 생성을 차단하는 작용제 단독으로 치료되거나 AR에 대한 임의의 잔류 테스토스테론의 효과를 길항하는 항안드로겐(예를 들어, 바이칼루타마이드)과 함께 치료된다. 이들 치료는 혈청 테스토스테론을 거세 수준으로 감소시키며, 이는 일반적으로 일정 기간 동안 질병 진행을 늦춘다. 이 접근법은 일부 환자에서의 PSA의 저하 및 가시적 종양의 퇴행에 의해 입증되는 바와 같이 효과적이다. 그러나 결국, 이후에 거세-저항성 전립선암(CRPC)으로 지칭되는 재성장이 뒤따르고, 이는 대부분의 환자를 결국 사망에 이르게 한다. 거세-저항성 전립선암(CRPC)은 전립선암이 신체의 다른 부분으로 전이되었는지의 여부에 따라 비-전이성 또는 전이성으로 분류된다.

유럽 국가별 부처로부터의 추정은 전립선암으로 진단된 남성의 대략 15% 내지 30%가 전이성(M1) 거세-민감성 전립선암(mCSPC)을 가졌음을 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Flamand V, et al., Prog Urol. 2008;18:53-59]을 참조한다. 미국에서, mCSPC를 제시하는 환자는 모든 전립선암 진단의 대략 4%를 차지한다. 문헌[Cetin K, et al. Urology 2010;75:1396-1405]. 이러한 차이는 상이한 지리에서의 PSA 스크리닝의 사용의 차이로부터 기인할 수 있다. 문헌[

, et al., Eur Urol. 2012;62:745-752]. 그러나, 미국에서 mCSPC를 제시하는 남성의 백분율은 증가할 수 있는데, 그 이유는, USPSTF(United States Preventive Services Task Force)가 2012년에 PSA 스크리닝에 대한 그의 권장사항을 발간한 후에, 현재 PSA 스크리닝에서 감소가 있는 것으로 나타나기 때문이다. 문헌[Drazer MW, et al., J Clin. Oncol 2015;33:2416 2423]; 문헌[Lin K, et al. Agency for Healthcare Research and Quality, 2011;No. 12-05160-EF-1].

전립선암 세포가 그들의 증식 및 생존에 있어서 AR 신호전달에 좌우된다는 것을 고려하면, mCSPC 질병을 갖는 환자에 대한 표준 치료는 안드로겐 박탈 요법(ADT)이다. 안드로겐 박탈 요법은 내과적 거세(즉, 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체[GnRHa; 효능제 또는 길항제]) 또는 외과적 거세(즉, 양측성 정소절제술)로 정의된다. 현성 전이를 갖는 대상체에서 종양 플레어를 예방하기 위하여, 제1 세대 항안드로겐에 의한 짧은 치료 기간이 GnRH 효능제의 개시에 의해 테스토스테론에서의 플레어를 감소시키는 데 사용될 수 있다.

항안드로겐

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항안드로겐"은 그에 대해 일반적으로 받아들여지는 의미를 지니며, 체내의 정상 반응 조직에 대한 안드로겐의 생물학적 효과를 예방하거나 억제할 수 있는 호르몬 수용체 길항제 화합물의 군을 지칭할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 소분자이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 완전 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "AR 길항제" 또는 "AR 억제제"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, AR 폴리펩티드의 적어도 하나의 활성을 억제하거나 저하시키는 작용제를 말한다. 예시적인 AR 활성은 보조-활성 인자 결합, DNA 결합, 리간드 결합, 또는 핵 전좌(nuclear translocation)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 "완전 길항제"는 유효 농도에서 AR 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 완전히 억제하는 길항제를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 "부분 길항제"는 AR 폴리펩티드의 활성을 부분적으로 억제할 수 있으나, 최고 농도에서도 완전 길항제가 아닌 길항제를 지칭한다. '실질적으로 완전히'란, AR 폴리펩티드의 활성을 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 초과로 억제시키는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "제1 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드에 대하여 길항제 활성을 나타내는 작용제를 지칭한다. 그러나, 제1 세대 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이 거세-저항성 전립선암(CRPC)에서 효능제로 작용할 수 있는 가능성이 있다는 점에서 제2 세대 항안드로겐과 상이하다. 예시적인 제1 세대 항안드로겐은 플루타마이드, 닐루타마이드 및 바이칼루타마이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "제2 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드에 대하여 완전 길항제 활성을 나타내는 작용제를 지칭한다. 제2 세대 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이 상승된 AR의 수준을 발현하는 세포, 예를 들어, 거세-저항성 전립선암(CRPC)에서 완전 길항제로 작용한다는 점에서 제1 세대 항안드로겐과 상이하다. 예시적인 제2 세대 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(아팔루타마이드, ARN-509, 또는 JNJ-56021927로도 알려짐; CAS No. 956104-40-8); 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(MDV3100 또는 엔잘루타마이드로도 알려짐; CAS No: 915087-33-1), 4-[7-(4-시아노-3-트라이플루오로메틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(RD162; CAS No. 915087-27-3) 및 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(다롤루타마이드로도 알려짐)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 AR 폴리펩티드의 리간드 결합 부위 또는 그 부근에서 AR 폴리펩티드에 결합한다.

4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸 피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(아팔루타마이드)

4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(엔잘루타마이드)

4-[7-(4-시아노-3-트라이플루오로메틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(RD162)

N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(다롤루타마이드).일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 고려되는 항안드로겐은 AR 핵 전좌(예컨대 다롤루타마이드), 안드로겐 반응 요소로의 DNA 결합, 및 보조 활성 인자 보충을 억제한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 고려되는 항안드로겐은 AR-과발현 전립선암 세포에서 효능제 활성을 나타내지 않는다.

아팔루타마이드는 AR의 리간드-결합 도메인에 직접 결합하여, 핵 전좌, DNA로의 AR 결합 및 AR 표적 유전자 조절을 손상시킴으로써, 종양 성장을 억제하고 아폽토시스를 촉진시키는 제2 세대 항안드로겐이다. 아팔루타마이드는 바이칼루타마이드보다 더 큰 친화도로 AR에 결합하고, 비-거세 호르몬-민감성 및 바이칼루타마이드-저항성 인간 전립선암 이종이식편 모델에서 부분적 또는 완전한 종양 퇴행을 유도한다(문헌[Clegg et al. Cancer Res. March 15, 2012 72; 1494]). 아팔루타마이드는 AR 과발현과 관련하여 바이칼루타마이드에 의해 보여지는 부분적 효능제 활성을 결여한다.

다롤루타마이드, BAY1841788 또는 ODM-201은 2개의 부분입체 이성질체 - ORM-16497 및 ORM-16555 - 를 포함하는 AR 길항제이다. 화학명은 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드이다. 이는 다른 제2 세대 항안드로겐에 대해 저항성을 부여하는 공지의 AR 돌연변이체에 대해 활성을 갖는다. 다롤루타마이드는 AR에 높은 친화도로 결합하고, AR의 후속 안드로겐-유도 핵 전좌 및 AR 유전자 표적의 전사를 손상시킨다. 문헌[Matsubara, N., Mukai, H., Hosono, A. et al. Cancer Chemother Pharmacol (2017) 80: 1063].

특정 용어

본 명세서에 사용되는 용어는 그들에 대해 통상적으로 받아들여지는 의미를 지니지만, 오해를 피하기 위하여, 정의들 중 일부가 본 명세서에 제공된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "암"은, 비제어된 방식으로 증식하는 경향이 있고 일부 경우에는 전이(확산)되는 경향이 있는, 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "전립선암"은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전립선의 선암종을 지칭한다.

용어 "안드로겐-박탈 요법(ADT)"은 테스토스테론의 거세 수준(< 50 ng/dL)으로 전립선암 환자의 안드로겐 수준의 감소를 지칭한다. 그러한 치료는 정소절제술 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제의 사용을 포함할 수 있다. ADT는 외과적 거세(정소절제술) 및/또는 인간으로의 황체형성 호르몬-방출 호르몬("LHRH")/고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제 또는 길항제의 투여를 포함한다. GnRH 효능제 또는 길항제의 예에는 류프롤라이드, 부세렐린, 나페렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 데가렐릭스, 오자렐릭스, ABT-620(엘라골릭스), TAK-385(렐루골릭스), EP-100, KLH-2109 또는 트립토렐린이거나 이를 포함한다. 특정 실시 형태에서, GnRH 효능제의 예에는 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트, 및 트립토렐린 팔모에이트가 포함된다.

용어 "국소 진행성 전립선암"은 모든 활발한 암성 세포가 전립선 및 관련 기관 또는 이웃하는 기관(예를 들어, 정낭, 방광목, 및 직장벽)에 국한된 것으로 보이는 전립선암을 지칭한다.

용어 "고위험 국한성 전립선암"은 근치 목적을 갖는 1차 요법 후에 전이 또는 재발성 질병을 발생시킬 확률을 갖는 국부 진행성 전립선암을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 20개월 미만, 19개월 미만, 18개월 미만, 17개월 미만, 16개월 미만, 15개월 미만, 14개월 미만, 13개월 미만, 12개월 미만, 11개월 미만, 10개월 미만, 9개월 미만, 8개월 미만, 7개월 미만, 6개월 미만, 5개월 미만, 4개월 미만, 3개월 미만, 2개월 미만, 또는 1개월 미만의 전립선 특이적 항원 배가 시간(PSADT)으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 10개월 미만의 전립선 특이적 항원 배가 시간(PSADT)으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 높은 글리슨 점수 또는 부피가 큰 종양을 갖는 것으로 정의된다.

오해를 피하기 위하여, 용어 "거세-민감성 전립선암"과 "호르몬-민감성 전립선암"은 동등하며 상호교환가능하게 사용된다.

용어 "거세-민감성 전립선암" 및 "호르몬-민감성 전립선암"은 국한성 질병으로, 생화학적 재발로 또는 전이성 상황에서 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 반응하는 암을 지칭한다.

용어 "전이성 거세-민감성 전립선암" 및 "전이성 호르몬-민감성 전립선암"은 신체의 다른 영역, 예를 들어, 남성의 뼈, 림프절 또는 신체의 다른 부분으로 확산(전이)되고, 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 반응하는 암을 지칭한다.

용어 "비-전이성 거세-민감성 전립선암"은 남성에서 확산(전이)되지 않고, 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 반응하는 암을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 비-전이성 거세-민감성 전립선암은 뼈 스캔 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔으로 평가된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "CRPC"는 거세-저항성 전립선암을 지칭한다. CRPC는 전립선암 세포의 성장을 촉진하는 남성 호르몬의 억제에도 불구하고 계속 성장하는 전립선암이다.

용어 "전이성 거세-저항성 전립선암"은 인체의 다른 부분으로 전이된 거세-저항성 전립선암을 지칭한다.

전이성 거세-민감성 전립선암(CSPC)은 테스토스테론 억제 요법에 여전히 반응하는 전립선암을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "NM-CRPC"는 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, NM-CRPC는 뼈 스캔 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔으로 평가된다.

용어 "화학요법 나이브 전이성 거세-저항성 전립선암"은 화학요법제로 이전에 치료된 적이 없는 전이성 거세-저항성 전립선암을 지칭한다.

용어 "아비라테론 아세테이트-프레드니손 치료 후 전이성 거세-저항성 전립선암"은 아비라테론 아세테이트로 이미 치료된 적이 있는 전이성 거세-저항성 전립선암을 지칭한다.

용어 "고위험 NM-CRPC"는 전이를 발생시킬 NM-CRPC를 갖는 남성의 확률을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 20개월 미만, 19개월 미만, 18개월 미만, 17개월 미만, 16개월 미만, 15개월 미만, 14개월 미만, 13개월 미만, 12개월 미만, 11개월 미만, 10개월 미만, 9개월 미만, 8개월 미만, 7개월 미만, 6개월 미만, 5개월 미만, 4개월 미만, 3개월 미만, 2개월 미만, 또는 1개월 미만의 전립선 특이적 항원 배가 시간(PSADT)으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 10개월 미만의 전립선 특이적 항원 배가 시간(PSADT)으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험은 국소-구역 재발(예를 들어, 원발성 종양상(primary tumor bed), 방광목, 문합 부위, 골반 림프절)을 갖는 것으로 정의된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자로의 선택된 치료제들의 투여를 포함하며, 작용제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 계획(treatment regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 병용물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 병용으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정된 및 비-고정된 병용 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 병용"은 활성 성분들, 예를 들어, 아팔루타마이드 및 보조-제제 둘 모두가 단일 단위의 형태 또는 단일 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 병용"은 활성 성분들, 예를 들어, 아팔루타마이드 및 보조-제제가 특정 개입 시간 제한 없이 별개의 단위 또는 별개의 투여 형태로 환자에게 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 그러한 투여는 인간 남성의 신체에서 2가지 활성 성분의 안전하고 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

용어 "FDHT-PET"는 18F-16P-플루오로-5a-다이하이드로테스토스테론 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography)을 지칭하는 것으로, 다이하이드로테스토스테론에 기초하여 추적자를 사용하고, 환자에서 안드로겐 수용체로의 리간드 결합의 시각적 평가를 가능하게 하는 기법이다. 이는 안드로겐 수용체 유도 요법의 약력학을 평가하는 데 사용될 수 있다.

용어 "연속 일일 투여 스케줄"은 특정 치료제로부터의 임의의 약물 휴지기가 없는 특정 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 특정 치료제의 연속 일일 투여 스케줄은 매일 거의 동일한 시간에서 특정 치료제의 매일 투여를 포함한다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 병리학적 질환에 걸린 환자의 치료를 지칭하고 암성 세포를 사멸시킴으로써 질환을 경감시키는 효과를 지칭하지만, 또한, 질환의 진행의 억제를 가져오고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질환의 개선, 및 질환의 근치를 포함하는 효과를 지칭한다. 예방적 조치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 기재된 효과 전체를 지칭하지만, 다른 실시 형태에서, 이들 용어는 또한 기재된 효과들 중 어느 하나를 지칭하거나 적어도 하나의 효과를 배제한 것을 지칭할 수 있다.

용어 "무전이 생존" 또는 "MFS"는 규정된 기간 동안 암 확산 없이 또는 사망 없이 생존한 연구 중의 대상체의 백분율을 지칭한다. MFS는 일반적으로 연구에서 등록, 무작위 배정 또는 치료의 시작으로부터의 시간으로서 보고된다. MFS는 개체 또는 연구 집단에 대해 보고된다. 항안드로겐에 의한 CRPC의 치료와 관련하여, 무전이 생존의 증가는, 위약에 의한 치료와 비교하여, 어느 것이든 먼저 발생하는, 암 확산 또는 사망 없이 관찰되는 추가 시간이다. 일부 실시 형태에서, 무전이 생존의 증가는 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 또는 20개월 초과이다. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 남성의 무전이 생존의 증가를 제공하며, 선택적으로, 무전이 생존의 증가는 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 갖는 남성 집단의 평균 생존율에 대한 것으로, 상기 집단은 위약으로 치료되어 왔다. 일부 실시 형태에서, 무전이 생존은 무작위 배정으로부터, 어느 것이든 먼저 발생하는, BICR-확인 뼈 또는 연조직 원거리 전이의 첫 번째 증거 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 시점까지의 시간을 지칭한다.

용어 "전이까지의 시간"은 무작위 배정으로부터 BICR-확인 방사선학적으로 검출가능한 뼈 또는 연조직 원거리 전이의 첫 번째 증거를 보여주는 스캔의 시점까지의 시간이다. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 전이까지의 시간(TTM)에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다.

용어 "방사선학적 무진행 생존"은 무작위 배정으로부터 진행성 질병 또는 사망 중 어느 것이든 먼저 일어난 것의 최초의 이미징-기반 문서기록까지의 시간이다. 대상체가 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 이미징에 의해 측정된 연조직 병변의 진행을 갖거나 뼈 스캔 상에서 새로운 병변을 갖는 경우, 대상체는 방사선학적 진행성 질병을 갖는 것으로 간주된다.

용어 "무진행 생존"은 RECIST v1.1에 기초하며 다음과 같이 정의된다: 적어도 하나의 측정가능한 병변을 갖는 대상체의 경우, 진행성 질병은 연구 시 최소 합(이는 기저선 합이 연구 시 최소인 경우 기저선 합을 포함함)을 기준으로 취하는 표적 병변의 직경의 합의 적어도 20% 증가로 정의된다. 20%의 상대적 증가에 더하여, 합은 또한 적어도 5 mm의 절대적 증가를 나타내야 한다. 또한, 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주된다. CT 또는 MRI 스캔에서 관찰되는 측정 불가능한 질병만을 갖는 대상체의 경우, 명백한 진행(전체 질병 상태 변화를 나타냄) 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현이 진행으로 간주되었다. 뼈 스캔에서 검출된 새로운 뼈 병변의 경우, 진행을 확인하기 위해 제2 영상화 방식(예를 들어, CT 또는 MRI)이 필요하였다. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 무진행 생존율에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다.

용어 "전립선암-특이적 생존"은 무작위 배정으로부터 사망이 전립선암에 기인되는 경우 사망 날짜까지의 시간으로 정의된다.

용어 "PFS2"는 초기 연구 무작위 배정으로부터 두 번째 질병 진행 또는 임의의 원인으로부터의 사망까지의 시간을 의미한다.

용어 "증상 진행까지의 시간"은 무작위 배정으로부터 다음 중 임의의 것의 CRF에서의 문서기록까지의 시간으로서 정의된다: (1) 골격-관련 사건(SRE)의 발생: 병적 골절, 척수 압박, 또는 외과적 개입 또는 뼈에 대한 방사선 요법에 대한 필요; (2) 새로운 전신 항암 요법의 개시를 필요로 하는 통증 진행 또는 질병-관련 증상의 악화; 또는 (3) 외과적 개입 또는 방사선 요법을 필요로 하는 국소-구역 종양 진행으로 인한 임상적으로 유의한 증상의 발생. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 증상 진행까지의 시간에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다.

용어 "통증 진행까지의 시간"은 무작위 배정으로부터 통증 진행(3주 이상 간격을 둔 2개의 연속 평가에서 관찰된 BPI-SF(Brief Pain Inventory-Short Form) 최악의 통증 강도에 있어서 기저선으로부터 2점의 평균 증가, 이때 평균 최악의 통증 점수는, 어느 것이든 먼저 발생하는, 오피오이드의 감소를 갖지 않았거나 만성 오피오이드의 개시를 가졌던 환자에서 4 초과임)까지의 시간으로 정의된다. BPI-SF 최악의 통증(항목 3)은 통증 진행 종점까지의 시간에 대해 사용된다. 점수는 0 내지 10의 범위이며, 더 낮은 점수는 더 낮은 수준의 통증 강도를 나타내고; 2의 변화는 최소한으로 중요한 차이였다.

용어 "골격-관련 사건(time to skeletal-related event, SRE)까지의 시간"은 무작위 배정 날짜로부터 SRE(증상적 병적 골절, 척수 압박, 뼈에 대한 방사선, 또는 뼈에 대한 수술)의 첫 번째 관찰 날짜까지의 시간으로 정의된다.

용어 "만성 오피오이드 사용까지의 시간"은 무작위 배정 날짜로부터 확인된 만성 오피오이드 사용의 첫 번째 날짜까지의 시간으로 정의된다. 만성 오피오이드 사용은 경구 제형에 대해서는 3주 이상 동안의 또는 비경구 제형에 대해서는 7일 이상 동안의 오피오이드 진통제의 투여로서 정의하였다. 연구 진입 시점에서 이미 오피오이드를 제공받고 있었던 환자의 경우, 만성 오피오이드 사용은 경구 제형에 대해서는 3주 이상 동안 또는 비경구 제형에 대해서는 7일 이상 동안 지속된 오피오이드 진통제의 총 일일 용량의 30% 이상의 증가로서 정의되었다. 오피오이드 진통제의 필요에 따른 투여(예를 들어, 고정되지 않거나 일정에 잡히지 않은 투여량) 또는 환자의 전립선암 이외의 치료를 위한 연장된 오피오이드 사용은 연구 치료로부터의 중단을 필요로 하지 않았다.

용어 "증상적 국부 진행까지의 시간"은 무작위 배정 날짜로부터, 어느 것이든 먼저 발생하는, 증상적 국부 진행 날짜까지의 시간으로서 정의된다. 증상적 국부 진행의 예에는 요도 폐색 또는 방광 출구 폐색이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "ECOG PS 등급 악화까지의 시간"은 무작위 배정 날짜로부터 ECOG PS 등급의 악화(적어도 1점만큼의 ECOG PS 등급의 악화로 정의됨)의 첫 번째 날짜까지의 시간으로서 정의된다.

용어 "전체 생존"은 무작위 배정으로부터 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의된다. 분석 시점에서 살아있는 대상체들에 대한 생존 데이터는 그들이 살아있었던 알려진 마지막 날짜에 중도절단(censore)되어야 했다. 또한, 기저선 후 생존 정보가 없는 대상체들의 경우, 데이터는 무작위 배정 날짜에 중도절단되어야 했고; 추적 불능이 되거나 동의를 철회한 대상체들의 경우, 데이터는 그들이 살아있었던 알려진 마지막 날짜에 중도절단된다. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 전체 생존에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다.

용어 "세포독성 화학요법까지의 시간"은 무작위 배정으로부터 새로운 세포독성 화학요법의 문서기록까지의 시간으로 정의된다.

용어 "제1 후속 요법에 따른 무진행 생존(PFS2)"은 무작위 배정으로부터 제2 후속 항암 요법의 시작 전 어느 것이든 먼저 발생하는 제1 후속 항암 요법 중의 연구자-평가 질병 진행(PSA, 방사선학적, 증상적, 또는 임의의 조합) 또는 사망(임의의 원인)까지의 시간으로 정의된다.

용어 "PSA 진행까지의 시간"은 무작위 배정으로부터 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 기초한 PSA 진행 날짜까지의 시간으로서 정의된다. 문헌[Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-1159].

용어 "제2 무진행 생존까지의 시간"은 무작위 배정으로부터, 어느 것이든 먼저 발생하는, 환자가 전립선암에 대한 제1 후속 요법을 제공받고 있었던 동안에 일어난 연구자-결정된 질병 진행의 최초의 발생(PSA 진행, 이미징 상에서의 진행, 또는 임상 진행)까지의 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다.

후속 요법 후 기록된 진행이 없는 대상체에 대한 진행 데이터는 무진행 또는 사망일로 알려진 마지막 날짜에 중도절단된다. 일부 실시 형태에서, 안전하고 유효한 양의 항안드로겐의 투여는 제1 후속 요법에 따른 무진행 생존에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다.

전립선-특이적 항원 반응 및 PSA 진행까지의 시간은 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 따라 MFS의 1차 분석 시에 평가된다. PSA 진행까지의 시간은 무작위 배정으로부터 PCWG2에 따른 PSA 진행에 대한 기준이 충족되는 시점까지의 시간으로 계산된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "위약"은 제2 세대 항안드로겐을 포함하지 않는 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 전이성 거세-민감성 전립선암의 치료와 관련하여, 항안드로겐 또는 위약이 투여되는 남성은 GnRH 효능제/길항제의 공동투여 또는 정소절제술에 의해 테스토스테론의 거세 수준을 계속 유지할 필요가 있을 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "생존 이익(survival benefit)"은 투여된 약물의 시험에서의 무작위 배정 시점으로부터 사망까지의 환자 생존의 증가를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 생존 이익은 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 15개월, 약 20개월, 약 25개월, 약 30개월, 약 35개월, 약 40개월, 약 45개월, 약 50개월, 약 55개월, 약 60개월, 약 80개월, 약 100개월 또는 100개월 초과이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "질병 진행과 관련된 증상의 지연"은 투여된 약물의 시험에서의 무작위 배정 시점으로부터 통증, 요로 폐색 및 삶의 질 고려 사항과 같은 증상의 발생 시간의 증가를 의미한다.

용어 "무작위 배정"은 이것이 임상 시험을 지칭하는 경우 환자가 임상 시험에 적격으로 확인되고 치료군(treatment arm)에 할당되는 시점을 지칭한다.

용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.

용어 "대상체" 및 "환자" 및 "인간"은 상호 교환적으로 사용된다.

투여 경로 및 약제학적 조성물

본 명세서에 기재된 치료제는 임의의 적합한 방식 또는 적합한 제형으로 투여된다. 치료제의 적합한 투여 경로는 경구 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 모든 제형은 인간에게 투여하기에 적합한 투여량으로 존재한다. 약제학적 조성물의 요약은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 그러한 개시내용에 대해 참고로 포함된다.

안전성을 살펴보는 연구는 또한 약물에 대한 노출로부터 생길 수 있는 임의의 잠재적인 역효과를 확인하고자 한다. 효능은 종종, 엄격하게 제어된 임상 시험과 같은 적절한 상황에서 시험될 때 약제학적 활성 성분이 위약 또는 다른 개입에 비해 건강 상의 이익을 나타내는지 여부를 결정함으로써 측정된다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질병 또는 질환의 진행의 정지 또는 둔화를 포함한, 기저 질병 또는 질환을 치료하는, 투여되는 항안드로겐의 양을 지칭한다.

제형, 조성물 또는 성분에 대하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "허용되는"은 치료되는 남성의 전반적인 건강에 대한 그 제형, 조성물 또는 성분의 유익한 효과가, 존재하는 한 그의 해로운 효과를 실질적으로 능가하는 것을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 고체 경구 투여 형태로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 경구 투여 형태, 단위 경구 투여 형태, 또는 고체 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 알약)로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 항안드로겐은 정제로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드이다. 제형은 또한 이들 물질 중 둘 이상을 병용물로 포함할 수 있다. 항안드로겐을 함유하는 고체 경구 투여 형태는, 각각 본 명세서에 참고로 포함되는, WO2014113260호 및 CN104857157호에 개시된 바와 같이 연질 겔 캡슐로서 제공되거나, 각각 본 명세서에 참고로 포함되는, WO2016090098호, WO2016090101호, WO2016090105호, 및 WO2014043208호에 개시된 바와 같이 정제로서 제공될 수 있다. 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 제조하는 데 적합한 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by AR. Gennaro, 1990, Chapter 89], 및 문헌[Remington - The Science, and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 45]에 기재되어 있다.

특정 실시 형태에서, 항안드로겐은 고체 단위 투여 형태, 및 경구 투여에 적합한 고체 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 단위 투여 형태당 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 또는 240 mg의 항안드로겐 또는 이들 값 중 2개에 의해 경계지어진 범위의 양을 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적 활성 성분은 종래의 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되고, 이 담체는 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구)를 위해 요망되는 제조물의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체 중 일부에 대한 설명이 미국 약학회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 간행된 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.

예를 들어 재구성 또는 흡입용 건조 분말, 과립, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤 캡(gel cap), 환제 및 정제와 같은 고체 경구 제조물(각각 즉시 방출, 시한 방출 및 지속 방출 제형을 포함함)에서, 적합한 담체 및 첨가제는 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 활택제, 붕해제 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 요망되는 경우, 정제는 표준 기법에 의해 당 코팅되거나, 젤라틴 코팅되거나, 필름 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다.

바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비내, 설하, 안구내, 경피, 직장, 질내, 건조 분말 흡입기 또는 기타 흡입 또는 통기 수단에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐, 재구성 또는 흡입용 건조 분말, 과립, 로젠지, 멸균 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다.

이들 제형은 종래의 제형화 기법에 의해 제조된다. 정제 등의 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 주된 활성 성분이 약제학적 담체, 예를 들어 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제 및 활택제 등의 종래의 타정용 성분과 혼합된다. 적합한 희석제는 전분(즉, 옥수수, 밀, 또는 감자 전분, 이들은 가수분해될 수 있음), 락토스(과립형, 분무 건조 또는 무수), 수크로스, 수크로스-기반 희석제(과자류의 설탕; 수크로스 + 약 7 내지 10 중량%의 전화당; 수크로스 + 약 3 중량%의 변성 덱스트린; 수크로스 + 전화당, 약 4 중량%의 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량%의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트), 덱스트로스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로스(즉, FMC Corp.로부터 입수가능한 AVICEL 미정질 셀룰로스), 인산이칼슘, 황산칼슘 2수화물, 칼슘 락테이트 3수화물 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적절한 결합제 및 접착제로는 아카시아 검, 구아 검, 트래거캔스 검, 수크로스, 젤라틴, 글루코스, 전분, 및 셀룰로스 화합물(즉, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등), 수용성 또는 분산성 결합제(즉, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로스[즉, Hoechst Celanese로부터 입수가능한 TYLOSE], 폴리에틸렌 글리콜, 다당류 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 전호화 전분(pregelatinized starch)) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적절한 붕해제로는 전분(옥수수, 감자 등), 소듐 전분 글리콜레이트류, 전호화 전분류, 점토류(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로스류(예컨대, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 미정질 셀룰로스), 알긴산염류, 전호화 전분류(즉, 옥수수 전분 등), 검류(즉, 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야(karaya), 펙틴, 및 트래거캔스 검), 가교된 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적절한 윤활제 및 부착방지제로는 스테아레이트류(마그네슘, 칼슘 및 소듐), 스테아르산, 활석 왁스, 스테아로웨트(stearowet), 붕산, 염화나트륨, DL-류신, 카르보왁스(carbowax) 4000, 카르보왁스 6000, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 활택제는 활석, 옥수수 전분, 실리카(즉, Cabot로부터 입수가능한 CAB-O-SIL 실리카, W.R. Grace/Davison으로부터 입수가능한 SYLOID 실리카, 및 Degussa로부터 입수가능한 AEROSIL 실리카) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 감미제 및 향미제는 씹을 수 있는 고체 투여 형태에 첨가되어 경구 투여 형태의 감칠맛을 개선할 수 있다. 추가적으로, 착색제 및 코팅은 용이한 약물 식별 또는 미적 목적을 위해 고체 투여 형태에 첨가되거나 적용될 수 있다. 이들 담체는 약제학적 활성제와 제형화되어, 치료적 방출 프로파일을 갖는 약제학적 활성제의 정확한 적정 용량을 제공한다.

본 발명의 일 태양은 항안드로겐을 포함하는 고체 분산물이다. 용융 압출 (예를 들어, 고온 용융 압출), 분무 건조 및 용액 증발, 특히 고온 용융 압출 및 분무 건조를 포함하는, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는 다양한 기술이 존재하며, 분무 건조가 바람직하다. 본 발명의 일 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체로 이루어진 입자이다. 본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중에 대체로 항안드로겐, 그리고 더 구체적으로는 ARN-509, 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조시킴으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.

HPMCAS 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(CAS 번호: 71138-97-1)는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 아세트산 및 모노석신산 에스테르의 혼합물이다(IUPAC 명칭: 셀룰로스, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 하이드로겐 부탄다이오에이트). 치환의 정도/비율 (아세틸 함량, 석시노일 함량) 및 입자 크기(미분(micronized) 및 과립(granular))에 기초하여 분류되는 상이한 등급이 입수가능하다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509와의 분산체 내의 HPMCAS는 HPMCAS LG(과립 등급) 또는 HPMCAS LF(미분 등급) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 특히 HPMCAS LG이다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 결합제로는 전분, 셀룰로스, 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 미정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 인산칼슘, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 전형적으로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관 시에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 요망되는 속도로 또는 요망되는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많거나 너무 적어서 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 기초하여 달라지며, 이는 당업자에 의해 용이하게 식별될 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 구체적으로는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 붕해제로는 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 다른 전분, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전형적으로 윤활제는 이들이 포함되는 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.

압축 정제 제형은 선택적으로 필름 코팅되어 색, 광 보호, 및/또는 맛 차폐를 제공할 수 있다. 정제는 또한 API에 대한 환자의 생물학적 노출을 최적화하거나 최대화하기 위해 위장관에서의 방출의 시작 및/또는 속도를 조절하도록 코팅될 수 있다.

경질 캡슐 제형은, 예를 들어, 젤라틴 또는 하이프로멜로스로 이루어진 쉘 내로 아팔루타마이드 또는 엔잘루타마이드의 블렌드 또는 과립을 충전함으로써 생성될 수 있다.

연질 겔 캡슐 제형이 생성될 수 있다.

경구 용도로 의도된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 방법 및 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 다른 방법에 따라 고체 분산 제형 및 상기 기재된 블렌딩된 재료로부터 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적으로 격조있고 맛이 좋은 제조물을 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 추가로 함유할 수 있다.

정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 과립화제, 및 붕해제, 결합제, 활택제, 윤활제, 및 산화방지제, 예를 들어, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 및 부틸화 하이드록시 톨루엔일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이는 외관을 변형시키기 위해 필름 코팅될 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 기능성 피막으로 코팅됨으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다.

경구 사용을 위한 조성물은 또한, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 전분과 혼합된 캡슐(예를 들어, 경질 젤라틴)로서, 또는 활성 성분이 액체 또는 반고체, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 분획화 글리세리드, 계면활성제 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태로 활성 물질을 함유한다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 제공한다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 희석 시스템, 붕해제, 염, 윤활제, 활택제, 및 필름 코트를 각각 약 3% w/w 내지 약 58% w/w, 약 4% w/w 내지 약 20% w/w, 약 4% w/w 내지 약 20% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0% w/w 내지 약 2% w/w, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로, 또는 약 18% w/w 내지 약 40% w/w, 약 7% w/w 내지 약 15% w/w, 약 7% w/w 내지 약 18% w/w, 약 1.0% w/w 내지 약 3.0%, 약 0.1% w/w 내지 약 1.0% w/w, 및 약 2.0% w/w 내지 약 4.0% w/w로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 고체 분산 제형은 희석제, 하나 이상의 붕해제, 윤활제, 및 활택제와 블렌딩된다. 예시적인 블렌딩된 조성물 또는 경구 투여 형태는 만니톨, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 염화나트륨, 콜로이드성 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

붕해제는 약 4% w/w 내지 약 20% w/w 또는 약 7% w/w 내지 약 15% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 염이 또한 존재할 수 있으며, 이는 염화나트륨, 염화칼륨 또는 이들의 조합일 수 있다. 염과 붕해제의 배합물은 최종 약제학적 조성물의 약 5% w/w 내지 약 35% w/w의 농도로 존재한다.

특정 실시 형태에서, 코어 정제의 비활성 성분은 콜로이드성 무수 실리카, 크로스카멜로스 소듐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 및 규화 미정질 셀룰로스이다. 다른 실시 형태에서, 정제는 하기 부형제들로 이루어진 필름 코팅으로 마무리된다: 산화철 블랙, 산화철 옐로우, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 활석, 및 이산화티타늄.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 단일 단위 투여량은 약 60 mg의 아팔루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 약 60 mg의 아팔루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 단일 단위 투여형 약제학적 조성물의 다회 용량, 예를 들어, 4개의 다회 또는 개별 단위 투여 형태가 인간에게 투여된다. 아팔루타마이드의 총 일일 용량은 일일 약 240 mg일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 단일 단위 투여량은 약 40 mg의 엔잘루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 약 40 mg의 엔잘루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 단일 단위 투여형 약제학적 조성물의 다회 용량, 예를 들어, 4개의 다회 또는 개별 단위 투여 형태가 인간에게 투여된다. 엔잘루타마이드의 총 일일 용량은 일일 약 160 mg일 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 단일 단위 투여량은 약 300 mg의 다롤루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 약 300 mg의 다롤루타마이드를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 단일 단위 투여형 약제학적 조성물의 다회 용량, 예를 들어, 2개의 다회 또는 개별 단위 투여 형태가 인간에게 투여된다. 다롤루타마이드의 총 일일 용량은 일일 2회 약 600 mg일 수 있다. 다롤루타마이드의 총 일일 용량은 일일 약 1200 mg일 수 있다.

경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여 형태로 존재한다.

투여 방법 및 치료 계획

일 태양에서, 남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되며, 상기 방법은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 상기 항안드로겐은 하기 중 적어도 하나이다: 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드. 하기 개시에서, "전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법"은 대안적으로 "전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성을 치료하는 방법"으로 언급될 수 있다. 간결함을 위하여, 각각의 가능한 대안은 분석설명되지 않고, 각각은 마치 완전히 기재된 것처럼 개별적으로 고려되는 것으로 여겨진다.

본 명세서에 기재된 다른 태양에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 전체 생존율과 대비하여 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 위약이 투여되어 왔으며, 상기 위약은 항안드로겐의 투여 전에 또는 동안에 투여되어 왔다. 다른 실시 형태에서, 비교 집단은 미치료된다. 본 명세서에 기재된 다른 태양에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 전체 생존율과 대비하여 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법이 투여되어 왔다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 전체 생존율과 대비하여 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 어떠한 치료도 제공받지 않았다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 전체 생존율과 대비하여 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법과 함께 또는 이것 없이 제1 세대 항안드로겐을 투여받아 왔다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐이 투여된 집단 및 비교 집단 둘 모두는 동일하거나 유사한 이전 치료 계획에 의해 이전에 치료되어 왔다.

추가의 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 무진행 생존율과 대비하여 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 위약이 투여되어 왔다. 본 명세서에 기재된 다른 태양에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 무진행 생존율과 대비하여 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 이전에 안드로겐 박탈 요법이 투여되어 왔다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 무진행 생존율과 대비하여 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 이전에 어떠한 치료도 제공받지 않았다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 비교 집단의 무진행 생존율과 대비하여 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 비교 집단은 이전에 안드로겐 박탈 요법과 함께 또는 이것 없이 제1 세대 항안드로겐을 투여받아 왔다. 역시, 바람직한 실시 형태에서, 항안드로겐이 투여된 집단 및 비교 집단 둘 모두는 이전에 동일하거나 유사한 이전 치료 계획을 경험해 왔다.

일 태양에서, 본 명세서에는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 기재되어 있으며, 항안드로겐은 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 3회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 4회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 격일로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 1주일에 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 격주로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 연속 일일 투여 스케줄로 경구 투여된다.

일 실시 형태에서, 요구되는 용량은 단일 용량으로, 또는 예를 들어, 일일 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 하위용량(sub-dose)으로서, 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 1회 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 동등한 분량으로 일일 2회 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 동등한 분량으로 일일 3회 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 동등한 분량으로 일일 4회 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.

특정 실시 형태에서, 요구되는 용량은 하루 동안에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분할 단위 투여량으로 전달될 수 있으며, 이로써 하루 동안에 걸쳐 분할 단위 투여량에 의해 전달되는 항안드로겐의 총량은 총 일일 투여량을 제공한다.

추가의 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 남성에게 경구 투여된다.

추가의 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 남성에게 경구 투여된다.

추가의 실시 형태에서, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 남성에게 경구 투여된다.

추가의 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 남성에게 매일 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 남성에게 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐은 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, RD-162 또는 다롤루타마이드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 아팔루타마이드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 엔잘루타마이드이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 RD-162이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 다롤루타마이드이다.

일반적으로, 인간에서 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환의 치료에 이용되는 항안드로겐의 용량은 전형적으로 일일 10 mg 내지 1000 mg의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 약 30 mg 내지 일일 약 1200 mg의 용량으로 인간에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 약 30 mg 내지 일일 약 600 mg의 용량으로 인간에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 일일 약 30 mg, 일일 약 60 mg, 일일 약 90 mg, 일일 약 120 mg, 일일 약 160 mg, 일일 약 180 mg, 일일 약 240 mg, 일일 약 300 mg, 일일 약 390 mg, 일일 약 480 mg, 일일 약 600 mg, 일일 약 780 mg, 일일 약 960 mg, 또는 일일 약 1200 mg의 용량으로 인간에게 경구 투여된다.

특정 실시 형태에서, 인간에서 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환의 치료에 이용되는 항안드로겐의 용량은 30 내지 40 mg/일, 40 내지 50 mg/일, 50 내지 60 mg/일, 60 내지 70 mg/일, 70 내지 80 mg/일, 80 내지 90 mg/일, 90 내지 100 mg/일, 100 내지 120 mg/일, 120 내지 140 mg/일, 140 내지 160 mg/일, 160 내지 180 mg/일, 180 내지 200 mg/일, 200 내지 220 mg/일, 220 내지 240 mg/일, 240 내지 260 mg/일, 260 내지 280 mg/일, 280 내지 300 mg/일, 300 내지 320 mg/일, 320 내지 340 mg/일, 340 내지 360 mg/일, 360 내지 380 mg/일, 380 내지 400 mg/일, 400 내지 420 mg/일, 420 내지 440 mg/일, 440 내지 460 mg/일, 460 내지 480 mg/일의 범위, 또는 이들 범위 중 2개 이상에 의해 정의되는 임의의 범위, 또는 이들 범위 내에 언급된 임의의 개별 값을 가질 수 있다.

일부 실시 형태에서, 인간에서 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환의 치료에 이용되는 항안드로겐의 용량은 0.3 내지 0.4 mg/㎏/일, 0.4 내지 0.5 mg/㎏/일, 0.5 내지 0.6 mg/㎏/일, 0.6 내지 0.7 mg/㎏/일, 0.7 내지 0.8 mg/㎏/일, 0.8 내지 0.9 mg/㎏/일, 0.9 내지 1 mg/㎏/일, 1 내지 1.2 mg/㎏/일, 1.2 내지 1.4 mg/㎏/일, 1.4 내지 1.6 mg/㎏/일, 1.6 내지 1.8 mg/㎏/일, 1.8 내지 2 mg/㎏/일, 2 내지 2.2 mg/㎏/일, 2.2 내지 2.4 mg/㎏/일, 2.4 내지 2.6 mg/㎏/일, 2.6 내지 2.8 mg/㎏/일, 2.8 내지 3.0 mg/㎏/일, 3.0 내지 3.2 mg/㎏/일, 3.2 내지 3.4 mg/㎏/일, 3.4 내지 3.6 mg/㎏/일, 3.6 내지 3.8 mg/㎏/일, 3.8 내지 4.0 mg/㎏/일, 4.0 내지 4.2 mg/㎏/일, 4.2 내지 4.4 mg/㎏/일, 4.4 내지 4.6 mg/㎏/일, 4.6 내지 4.8 mg/㎏/일의 범위, 또는 이들 범위 중 2개 이상에 의해 정의되는 임의의 범위, 또는 이들 범위 내에 언급된 임의의 개별 값을 가질 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 30 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 180 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 특정 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기의 용량으로 남성에게 경구 투여된다: (a) 일일 약 30 mg; (b) 일일 약 60 mg; (c) 일일 약 90 mg; (d) 일일 약 120 mg; 또는 (d) 일일 약 240 mg. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 240 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용량은 남성이 등급 3 이상의 독성을 경험하는 경우 일일 180 mg으로 감소된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 원래의 투여는 독성 증상이 등급 1 이하의 독성으로 개선될 때까지 중지될 수 있으며; 이어서, 투여는 본 명세서에서 언급된 바와 같이 감소되거나 계속 모니터링하면서 원래의 투여로 재개될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용량은 남성이 참을 수 없는 부작용을 경험하는 경우 일일 180 mg으로 감소된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용량은 남성이 등급 3 이상의 독성을 경험하는 경우 일일 120 mg으로 감소된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 원래의 투여는 독성 증상이 등급 1 이하의 독성으로 개선될 때까지 중지될 수 있으며; 이어서, 투여는 본 명세서에서 언급된 바와 같이 감소되거나 계속 모니터링하면서 원래의 투여로 재개될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용량은 남성이 참을 수 없는 부작용을 경험하는 경우 일일 120 mg으로 감소된다.

일부 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 160 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일일 160 mg 초과의 엔잘루타마이드가 투여된다.

일부 실시 형태에서, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 30 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 44-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 180 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다. 특정 실시 형태에서, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기의 용량으로 남성에게 경구 투여된다: (a) 일일 약 30 mg; (b) 일일 약 60 mg; (c) 일일 약 90 mg; (d) 일일 약 120 mg; 또는 (d) 일일 약 240 mg. 일부 실시 형태에서, 44-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 240 mg의 용량으로 남성에게 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 일일 약 1200 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일일 1200 mg 초과의 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드가 투여된다.

인간에서 질병 또는 질환의 상태의 개선이 관찰되지 않는 특정 실시 형태에서, 항안드로겐의 일일 용량이 증가된다. 일부 실시 형태에서, 일일 1회 투여 스케줄이 일일 2회 투여 스케줄로 변경된다. 일부 실시 형태에서, 투여되는 항안드로겐의 양을 증가시키기 위해 일일 3회 투여 스케줄이 이용된다.

일부 실시 형태에서, 인간에게 주어지는 항안드로겐의 양은 질병 또는 질환의 상태 및 중증도, 및 인간의 독자성(예를 들어, 체중), 및 투여되는 특별한 추가 치료제(적용가능한 경우)와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는, 인자에 따라 달라진다.

일부 실시 형태에서, 남성은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 이전 요법을 제공받았으며, 암의 치료를 위한 이전 요법은 방사선, 외과적 개입 또는 도세탁셀 요법이다. 일부 실시 형태에서, 남성은 치료 미실시이다.

일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 항안드로겐은 적어도 하나의 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제 또는 길항제와 병용하여 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 적어도 하나의 GnRH 효능제 또는 길항제는 류프롤라이드, 부세렐린, 나페렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 데가렐릭스, 오자렐릭스, ABT-620(엘라골릭스), TAK-385(렐루골릭스), EP-100, KLH-2109 또는 트립토렐린이거나 이를 포함한다.

의사는 설명서, 권장 및 관행에 따라 GnRH 효능제를 처방할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 류프롤라이드이다. 일부 실시 형태에서, 류프롤라이드는 매 4주마다 약 7.5 mg, 또는 매 3개월마다 22.5 mg, 또는 매 4개월마다 약 30 mg, 또는 매 6개월마다 약 45 mg의 용량으로 데포 주사(depot injection)로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 류프롤라이드는 약 3일 내지 약 12개월의 기간에 걸쳐 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 류프롤라이드, 바람직하게는 약 3일 내지 약 12개월의 기간에 걸쳐 약 3.6 mg의 류프롤라이드로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 부세렐린이다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 나페렐린이다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 히스트렐린이다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 히스트렐린 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 히스트렐린 아세테이트는 12개월의 기간에 걸친 약 50 mg의 히스트렐린 아세테이트 또는 일일 약 50 ㎍의 히스트렐린 아세테이트로 투여된다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 고세렐린이다. 일부 실시 형태에서, 고세렐린은 매 4주마다 약 3.6 mg 또는 매 12주마다 약 10.8 mg의 용량으로 피하 이식물로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 고세렐린은 약 28일 내지 약 3개월의 기간에 걸쳐 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 고세렐린, 바람직하게는 약 28일 내지 약 3개월의 기간에 걸쳐 약 3.6 mg 내지 약 10.8 mg의 고세렐린으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 데슬로렐린이다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 데가렐릭스이다. 일부 실시 형태에서, 데가렐릭스는 약 240 mg의 용량으로 피하 주사로서 투여된 후, 매 4주마다 약 80 mg으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 오자렐릭스이다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 오자렐릭스이다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 ABT-620(엘라골릭스)이다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 TAK-385(렐루골릭스)이다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 EP-100이다. 일부 실시 형태에서, GnRH 효능제 또는 길항제는 KLH-2109이다. 일부 실시 형태에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 또는 길항제는 트립토렐린이다. 일부 실시 형태에서, 트립토렐린은 약 1개월의 기간에 걸쳐 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 트립토렐린, 바람직하게는 1개월의 기간에 걸쳐 약 3.75 mg의 트립토렐린으로 투여된다.

특정 실시 형태에서, 항안드로겐은 양측성 정소절제술과 병용하여 사용된다. 특정 실시 형태에서, 항안드로겐은 양측성 정소절제술 후에 투여된다.

또 다른 추가의 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기와 공동투여되지 않는다: (a) 강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제인 의약; (b) CYP3A4, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약; (c) UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT)의 기질인 의약; 또는 (d) P-당단백질, BCRP 또는 OATP1B1의 기질인 의약. 특정 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제인 의약과 공동투여되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 CYP3A4, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약과 공동투여되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT)의 기질인 의약; 또는 (d) P-당단백질, BCRP 또는 OATP1B1의 기질인 의약과 공동투여되지 않는다.

강한 CYP2C8 억제제의 비제한적 예는 겜피브로질이다.

강한 CYP3A4 억제제의 비제한적인 예에는 보세프레비르, 아프레피탄트, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 그레이프프루트 주스, 인디나비르, 로피나비르, 이트라코나졸, 미베프라딜, 케토코나졸, 네파조돈, 리토나비르, 포사코나졸, 넬피나비르, 사퀴나비르, 코니밥탄, 텔라프레비르, 보세프레비르, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 보리코나졸, 클로트리마졸, 딜티아젬, 에리트로마이신, 플루코나졸, 베라파밀, 및 트롤레안도마이신이 포함된다.

보통 정도 내지 강한 CYP3A4 유도제의 비제한적인 예에는 아바시미베, 세인트 존스 워트(St. John's wort), 카르바마제핀, 에파비렌즈, 페니토인, 에트라비린, 보센탄, 나프실린, 리팜핀, 모다피닐, 리파부틴, 및 바르비투레이트가 포함된다.

CYP3A4에 의해 주로 대사되는 의약의 비제한적인 예는 미다졸람이다. CYP2C19에 의해 주로 대사되는 의약의 비제한적인 예는 오메프라졸이다. CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약의 비제한적인 예는 S-와파린이다.

P-당단백질의 기질인 의약의 비제한적인 예는 펙소페나딘이다.

BCRP의 기질인 의약의 비제한적인 예는 로수바스타틴이다.

OATP1B1의 기질인 의약의 비제한적인 예는 로수바스타틴이다.

다른 태양에서, 남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 남성이 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 항안드로겐을 치료적 유효량으로 남성에게 투여하여 상기 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 단계로서, 상기 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인, 상기 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.

승인된 약물 제품을 수반하는 치료 방법

남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 상기 약물 제품에 대한 약물 제품 라벨에 기재된 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품이다. 특정 실시 형태에서, 상기 방법은 안전하고/하거나 유효한 것으로 임상적으로 입증되어 있다. 특정 실시 형태에서, 상기 방법은 안전한 것으로 임상적으로 입증되어 있다. 특정 실시 형태에서, 상기 방법은 유효한 것으로 임상적으로 입증되어 있다.

용어 "약물 제품" 또는 "승인된 약물 제품"은 정부 기관, 예를 들어, 식품의약국(Food and Drug Administration) 또는 다른 국가에서의 유사한 기관에 의해 적어도 하나의 적응증에 대해 시판이 승인된 활성 약제학적 성분을 함유하는 제품이다.

유사하게, "라벨" 또는 "약물 제품 라벨"은 약물 제품에 관한 관련 정보를 제공하는, 환자에게 제공되는 정보를 지칭한다. 그러한 정보는, 제한 없이, 약물, 임상 약리학, 적응증(약물 제품에 대한 용도), 금기(약물 제품을 취해서는 안 되는 자), 경고, 주의 사항, 유해 사건(부작용), 약물 남용 및 의존성, 투여량 및 투여, 임신 중 사용, 수유부(nursing mother)에서의 사용, 어린이 및 고령 환자에서의 사용, 약물이 공급되는 방법, 환자에 관한 안전성 정보, 또는 이들의 임의의 조합에 대한 설명 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 라벨 또는 약물 제품 라벨은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자에서의 사용에 대한 지시를 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 라벨 또는 약물 제품 라벨은 규제 승인된 화학적 실체로서 아팔루타마이드를 확인한다. 또 다른 실시 형태에서, 라벨은 위약과 대비하여 방사선학적 무진행 생존 또는 전체 생존을 개선하는 데 있어서 월등한 효능에 대한 데이터를 포함한다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 라벨은 환자가 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 경우 환자 또는 의사에게 아팔루타마이드를 투여하도록 지시한다.

용어 "참조 목록 상의 약물(Reference Listed Drug, RLD)"은 새로운 제네릭 버전(generic version)과 비교하여 생물학적으로 동등함을 나타내는 약물 제품이다. 21 CFR 314.3(b)를 참조한다. 또한, 이는 완료된 서류 일체에 기초하여, 즉, 일반적으로 적절한 생체 이용률 연구 논문의 제출을 통한, 생물학적 동등성의 입증에 의한, 디렉티브(Directive) 2001/83/EC의 조항 8(3), 10a, 10b 또는 10c에 따른 및 제네릭/하이드리드(generic/hybrid) 의약품에 대한 시판 허가에 관한 신청과 관련된 품질, 전임상 및 임상 데이터의 제출에 따라 유럽 연합(European Union)의 회원국에 의해 또는 커미션(Commission)에 의해 시판 허가를 받은 의약품이다.

미국에서, 제네릭 등가물의 판매 승인을 받고자 하는 회사는 그의 약식 신약 신청(Anbbreviated New Drug Application, ANDA)에서 RLD를 언급해야 한다. 예를 들어, ANDA 신청자는 이전에 승인된 약물 제품, 즉, RLD 가 안전하고 효과적이라는 FDA의 결론에 의존하며, 다른 것들 중에서도 제안된 제네릭 약물 제품이 RLD와 특정한 면에서 동일하다는 것을 입증해야 한다. 구체적으로, 제한된 예외가 존재하지만, ANDA가 제출되는 약물 제품은 다른 것들 중에서도 RLD와 동일한 활성 성분(들), 사용 조건, 투여 경로, 투여 형태, 강도, 및 (특정한 허용가능한 차이는 있지만) 라벨링을 가져야 한다. RLD 는, ANDA 신청자가 그의 제안된 ANDA 약물 제품이, 다른 특성들 중에서도, 활성 성분(들), 투여 형태, 투여 경로, 강도, 라벨링, 및 사용 조건에 대해 동일함을 보여주어야 하는 목록 상의 약물이다. 전자 오렌지 북(Orange Book)에는, RLD에 대한 컬럼 및 참조 표준에 대한 컬럼이 존재한다. 인쇄된 버전의 오렌지 북의 경우, RLD 및 참조 표준은 특정 기호에 의해 확인된다. 승인된 적합성 청원에 기초한 ANDA(청원된 ANDA)의 경우, 참조 목록 상의 약물은 일반적으로 승인된 적합성 청원에서 참조된 목록화된 약물이다.

참조 표준은 FDA에 의해 선택된 약물 제품으로서, 이는 ANDA의 승인을 받고자 하는 신청자가 승인에 요구되는 생체내 생물학적 동등성 연구를 수행하는 데 사용해야 하는 것이다. FDA는 일반적으로, ANDA 신청자가 생체내 생물학적 동등성 시험에 사용해야 하는 단일 참조 표준을 선택한다. 보통, FDA는 참조 표준으로서 참조 목록 상의 약물을 선택할 것이다. 그러나, 일부 경우(예를 들어, 참조 목록 상의 약물이 판매가 철회되었지만 FDA가 안전성 또는 유효성의 이유로 철회된 것은 아니라고 결정하였고, FDA가 참조 표준으로서 ANDA를 선택한 경우), 참조 목록 상의 약물 및 참조 표준이 상이할 수 있다.

FDA는 Prescription Drug Product, OTC Drug Product, 및 Discontinued Drug Product Lists에서 참조 목록 상의 약물을 확인한다. 참조 목록 상의 약물로 확인된 목록 상의 약물은 신청자가 ANDA의 승인을 구하는 데 있어서 의존할 수 있는 약물 제품을 나타낸다. FDA는, 적절한 경우, Prescription Drug Product, OTC Drug Product, 및 Discontinued Drug Product Lists에서 확인된 참조 목록 상의 약물을 주기적으로 업데이트하려고 의도한다.

FDA는 또한 Prescription Drug Product 및 OTC Drug Product Lists에서 참조 표준을 확인한다. 참조 표준으로서 확인되는 열거된 약물은 승인에 요구되는 임의의 생체내 생물학적 동등성 연구를 수행하기 위한 목적에 적절한 비교기준물에 대한 이 시점에서의 FDA의 최상의 판단을 나타낸다.

일부 경우, FDA가 참조 목록 상의 약물로서 목록 상의 약물을 지정하지 않았을 때, 그러한 목록 상의 약물은 제네릭 경쟁(generic competition)으로부터 보호될 수 있다. 신청자가 복제하고자 하는 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물을 FDA가 지정하지 않은 경우, 잠재적 신청자는 그 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물을 지정할 것을 FDA에 요청할 수 있다.

FDA는 그 자체의 이니셔티브(initiative)로 새로운 참조 표준을 선택할 수 있으며, 그렇게 할 때, 예를 들어, 참조 표준으로서 현재 선택된 목록 상의 약물이 안전성 및 효능 이외의 이유로 판매가 철회되는 경우, 제네릭 약물에 대한 신청서가 제출되고 평가될 수 있음을 보장하는 데 도움을 줄 것이다.

유럽에서, 신청자는 ANDA 또는 보충용 NDA(sNDA) 약물 제품과 동일한 그의 제네릭/하이브리드 의약품에 대한 신청서 양식에서 RLD와 동의어인 참조 의약품(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 최초 허가, 회원국/공동체)을 다음과 같이 확인한다:

1. 유럽 의약 법률(European pharmaceutical legislation)에 규정된 데이터 보호 기간이 만료되었음을 입증하기 위한 기초로서 사용되는, EEA에서 허가되어 있거나 허가된 적이 있는 의약품. 데이터 보호 기간의 만료를 계산하기 위해 확인된 이 참조 의약품은 제네릭/하이브리드 의약품과는 상이한 강도, 약제학적 형태, 투여 경로 또는 제공을 위한 것일 수 있다.

2. 그의 서류 일체가 제네릭/하이브리드 신청서에서 상호 참조되는(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 시판 허가 번호), 의약품. 이 참조 의약품은 별개의 절차를 통해 및 데이터 보호 기간의 만료를 계산하기 위해 확인된 참조 의약품과는 상이한 명칭 하에서 승인되었을 수 있다. 이 참조 의약품의 제품 정보는 원칙적으로 제네릭/하이브리드 의약품에 대해 청구된 제품 정보에 대한 기초로서의 역할을 할 것이다.

3. 생물학적 동등성 연구(들)(적용가능한 경우)에 사용되는 의약품(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 공급원인 회원국).

FD&C 법률 하의 약물 제품에 대한 다른 약식 승인 경로는 FD&C 법률의 섹션 505(j) 및 505(b)(2)(각각 21 U.S.C. 355(j) 및 21 U.S.C. 23 355(b)(2))에 기재된 약식 승인 경로를 포함한다.

FDA에 따르면(https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM579751.pdf), 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨), NDA 및 ANDA는 하기 4개의 범주로 나뉘어질 수 있다:

(1) "독립형 NDA"는 섹션(505(b))(1) 하에서 제출되고 FD&C 법률의 섹션(505(c)) 하에서 승인되는 신청서로서, 신청자에 의해 또는 신청자를 위해 수행되거나 신청자가 참조 또는 사용 권리를 갖는 안전성 및 유효성의 전체 조사 보고서를 포함하는 신청서이다.

(2) 505(b)(2) 신청서는 섹션(505(b))(1) 하에서 제출되고 FD&C 법률의 섹션(505(c)) 하에서 승인되는 NDA로서, 승인에 필요한 정보의 적어도 일부가 신청자에 의해 또는 신청자를 위해 수행되지 않은 연구로부터 나오고 신청자가 참조 또는 사용 권리를 얻지 못한 안전성 및 유효성의 전체 조사 보고서를 포함하는 신청서이다.

(3) ANDA는 FD&C 법률의 섹션 505(j) 하에서 제출되고 승인되었던 이전에 승인된 약물 제품의 복제품에 대한 신청서이다. ANDA는 이전에 승인된 약물 제품, 즉, 참조 목록 상의 약물(RLD)이 안전하고 효과적이라는 FDA의 결론에 의존한다. ANDA는 일반적으로 제안된 제네릭 제품이 (a) 활성 성분(들), 사용 조건, 투여 경로, 투여 형태, 강도, 및 라벨링(소정의 허용가능한 차이를 가짐)에 대해 동일하고 (b) RLD와 생물학적으로 동등함을 나타내는 정보를 포함해야 한다. 제안된 제품의 안전성 및 유효성을 확립하기 위해 연구가 필요한 경우, ANDA가 제출되지 않을 수 있다.

(4) 청원된 ANDA는, 그의 투여 형태, 투여 경로, 강도, 또는 활성 성분(하나 초과의 활성 성분을 갖는 제품의 경우)이 RLD와 상이하며, FD&C 법률의 섹션 505(j)(2)(C) 하에서 제출된 청원에 응답하여, 제안된 약물 제품의 안전성 및 유효성을 확립하기 위해 연구가 필요하지 않다고 FDA가 결정한 약물 제품에 대한 ANDA의 유형이다.

해치-왁스만 수정 조항(Hatch-Waxman Amendments)의 기저를 이루는 과학적 전제는 FD&C 법률의 섹션 505(j) 하의 ANDA에서 승인된 약물 제품이 그의 RLD와 치료적으로 등가인 것으로 추정된다는 것이다. 치료적으로 등가인 것으로 분류된 제품은, 대체된 제품이 라벨링에 명시된 조건 하에서 환자에게 투여될 때 처방된 제품과 동일한 임상 효과 및 안전성 프로파일을 생성할 것이라는 완전한 기대와 함께 대체될 수 있다. ANDA와 대조적으로, 505(b)(2) 신청서는 제안된 제품의 특성에 관해 더 큰 유연성을 허용한다. 505(b)(2) 신청서는 승인 시에 그것이 참조하는 목록 상의 약물과 치료적으로 등가인 것으로 반드시 등급이 매겨지지 않을 것이다.

용어 "참조 목록 상의 약물과 치료적으로 등가인"은 약물 제품이 참조 목록 상의 약물 제품의 제네릭 등가물, 즉, 약제학적 등가물이며, 그에 따라 FDA에 의해 참조 목록 상의 약물 제품에 대한 AB 치료적 등가물로 등급이 매겨짐으로써 실제의 또는 잠재적인 생물학적 동등성 문제가 생물학적 동등성을 지지하는 적절한 생체내 및/또는 시험관내 증거에 의해 해결되었음을 의미한다.

"약제학적 등가물"은 참조 목록 상의 약물과 동일한 활성 약물 성분의 동일한 양을 함유하는 동일한 투여 형태 및 투여 경로(들)의 약물 제품을 의미한다.

FDA는 하기 일반 기준을 충족시키는 생성물을 치료적으로 등가인 것으로서 분류한다: (1) 그러한 생성물이 안전하고 유효한 것으로 승인됨; (2) 그러한 생성물이 (a) 동일한 투여 형태 및 투여 경로의 동일한 활성 약물 성분의 동일한 양을 함유하고, (b) 강도, 품질, 순도, 및 동일성의 공정서(compendial) 또는 다른 적용가능한 표준을 충족한다는 점에서 그러한 생성물이 약제학적 등가물임; (3) (a) 그러한 생성물이 알려진 또는 잠재적인 생물학적 동등성 문제를 제시하지 않고, 허용가능한 시험관내 표준을 충족하거나, (b) 그러한 생성물이 그러한 알려진 또는 잠재적인 문제를 제시하는 경우, 적절한 생물학적 동등성 표준을 충족하는 것으로 나타난다는 점에서 그러한 생성물이 생물학적으로 동등함; (4) 그러한 생성물이 적절하게 라벨링됨; 및 (5) 그러한 생성물이 현행 우수 제조 관리(Current Good Manufacturing Practice) 규정에 따라 제조됨.

용어 "생물학적으로 동등한" 또는 "생물학적 동등성"은 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물에서의 활성 성분 또는 활성 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능해지는 속도 및 정도에 있어서 유의한 차이가 없는 것이다. FD&C의 섹션 505(j)(8)(B)는 시험 약물과 참조 목록 상의 약물이 생물학적으로 동등한 것으로 간주되게 할 한 세트의 조건을 기재한다: [시험]약물의 흡수 속도 및 흡수 정도는, 단일 용량 또는 다회 용량 중 어느 하나로 유사한 실험 조건 하에서 치료 성분의 동일한 몰 용량으로 투여될 때, [참조]약물의 흡수 속도 및 흡수 정도와 유의한 차이를 나타내지 않거나; 또는 [시험]약물의 흡수 정도는, 단일 용량 또는 다회 용량 중 어느 하나로 유사한 실험 조건 하에서 치료 성분의 동일한 몰 용량으로 투여될 때, [참조]약물의 흡수 정도와 유의한 차이를 나타내지 않고, 약물의 흡수 속도에서의 [참조] 약물과의 차이는 의도적이고, 그의 제안된 라벨링에서 반영되고, 만성 사용 시 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않으며, 약물에 대해 의학적으로 무의미한 것으로 간주됨.

이러한 상기 방법이 (예를 들어, 혈류 내로 흡수되도록 의도되지 않은 약물 제품에 대해) 적용가능하지 않은 경우, 생물학적 동등성을 입증하기 위한 다른 과학적으로 유효한 생체내 또는 시험관내 시험 방법이 적절할 수 있다.

예를 들어, 생물학적 동등성은, 특히 그러한 시험관내 시험이 인간 생체내 생체이용률 데이터와 상호 관련되었을 때, 시험관내 생물학적 동등성 표준을 사용하여 때때로 입증될 수 있다. 다른 상황에서, 생물학적 동등성은 때때로 비교 임상 시험 또는 약력학적 연구를 통해 입증될 수 있다.

아팔루타마이드의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양을 포함하는 약제학적 제품이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 약제학적 제품은 패키징되며, 상기 패키지는, (a) 규제 승인된 화학적 실체(chemical entity)로서 아팔루타마이드를 확인하고, (b) 전이성 거세-민감성 전립선암의 치료에 아팔루타마이드의 사용을 지시하는 라벨을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 라벨은 위약과 대비하여 방사선학적 무진행 생존 및/또는 전체 생존의 개선에 대한 데이터를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 라벨은 유해 사건으로서 허혈성 심혈관 사건, 골절, 낙상 및 발작을 열거한다. 특정 실시 형태에서, 라벨은 표준 치료(standard of care)와 대비하여 허혈성 심혈관 사건, 골절, 낙하 또는 발작의 증가를 나타내는 데이터를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 표준 치료는 안드로겐 박탈 요법의 투여이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "안전한"은 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 효과/위험 비에 부합되는, 과도한 유해한 부작용(예컨대, 독성, 자극, 또는 알레르기 반응)의 부재를 의미할 것이다. 유사하게, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "유효한"은 치료적 유효 용량으로 투여될 때, 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자의 치료에 대해 치료 효능이 입증되었음을 의미한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 안전하다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 유효하다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 안전하고 유효하다. 또 다른 실시 형태에서, 아팔루타마이드의 치료적 유효량은 안전하다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 아팔루타마이드의 치료적 유효량은 유효하다. 다른 실시 형태에서, 아팔루타마이드의 치료적 유효량은 안전하고 유효하다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한" 및/또는 "유효한"을 수식하는 데 사용되는) 용어 "임상적으로 입증된"은 증거가 III상 또는 IV상 임상 시험에 의해 입증되었음을 의미하며, 상기 III상 또는 IV상 임상 시험은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration) 또는 EMEA에 의한 판매 승인에 대한 유사한 연구의 승인 표준을 만족시키기에 충분하다. 바람직하게는, 적절하게 크기지정된, 무작위 배정, 위약-대조, 이중-맹검 연구가 아팔루타마이드의 효과를 임상적으로 입증하는 데 사용된다. 가장 바람직하게는, 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 아팔루타마이드의 효과를 임상적으로 입증하기 위하여, 이는 아팔루타마이드의 무작위 배정, 위약-대조, 이중-맹검 연구 + 안드로겐 박탈 요법 vs. 안드로겐 박탈 요법일 것이며, 이때 환자의 질환은 방사선학적 무진행 생존 또는 전체 생존에 의해 평가된다. 예를 들어, 실시예 1에 기재된 임상 시험에 의해 증거가 제공될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "임상적으로 입증된 효과적인"은 치료의 효능이 III상 또는 IV상 임상 시험에 의해 통계학적으로 유의한 것으로 입증되었음을 의미하며, 이는, 즉, 임상 시험의 결과가 0.05 미만의 알파 수준으로 우연성(chance)으로 인한 것일 가능성이 높지 않거나, 또는 임상 효능 결과가 미국 식품 의약국 또는 EMEA에 의한 판매 승인에 대한 유사한 연구의 승인 표준을 충족시키기에 충분하다. 예를 들어, 아팔루타마이드는 실시예에 구체적으로 제시된 바와 같이, 240 mg의 치료적 유효 용량으로 경구 투여되고 안드로겐 박탈 요법과 공동투여될 때, 방사선학적 무진행 생존 및 전체 생존을 개선하는 데 있어서 위약 + 안드로겐 박탈 요법으로 치료된 환자와 대비하여 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자의 치료에 유효한 것으로 임상적으로 입증되었다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "임상적으로 입증된 안전한"은 치료의 안전성이 임상 시험 데이터 및 결과의 분석에 의해 III상 또는 IV상 임상 시험에 의해 입증되었음을 의미하는데, 상기 분석은, 치료가 과도한 유해한 부작용을 수반하지 않고, 미국 식품 의약국 또는 EMEA(Europe, the Middle East, and Africa; 유럽, 중동, 및 아프리카)에 의한 판매 승인에 대한 유사한 연구의 승인 표준을 충족시키기에 충분한 통계학적으로 유의한 임상 효과(예를 들어, 효능)에 부합된다는 것을 확립한다. 예를 들어, 아팔루타마이드는 실시예에 구체적으로 제시된 바와 같이, 240 mg의 치료적 유효 용량으로 경구 투여되고 안드로겐 박탈 요법과 공동투여될 때, 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자의 치료에 안전한 것으로 임상적으로 입증되었다.

판매 방법

아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품이다.

용어 "매매" 또는 "판매"는 판매자로부터 구매자에게 약물 제품, 예를 들어, 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 인도하는 것을 의미한다.

아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매용으로 제공하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시되며, 상기 방법은 상기 약물 제품을 판매용으로 제공하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품이다.

용어 "판매용으로 제공"은 약물 제품, 예를 들어, 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태에 대한 판매자에 의한 구매자에게로의 판매의 제안을 의미한다.

다른 태양에서, 아팔루타마이드를 판매하는 방법이 본 명세서에 기재되며, 상기 방법은 아팔루타마이드를 상거래의 흐름에 들어가게 하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 상기 아팔루타마이드는 아팔루타마이드를 사용하여 전이성 거세-민감성 전립선암을 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 설명서를 포함하는 첨부 문서(package insert)를 포함한다.

또 다른 추가의 태양에서, 아팔루타마이드를 판매용으로 제공하는 방법이 본 명세서에 기재되며, 상기 방법은 상기 아팔루타마이드를 상거래의 흐름에 들어가도록 제공하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 상기 아팔루타마이드는 상기 아팔루타마이드를 사용하여 전이성 거세-민감성 전립선암을 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 설명서를 포함하는 첨부 문서를 포함한다.

실시예

이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 명세서에 제공된 청구범위의 범주를 제한하는 것이 아니다.

실시예 1: 전이성 호르몬-민감성 전립선암(mCSPC)을 갖는 대상체에서의 아팔루타마이드 + 안드로겐 박탈 요법(ADT) vs. ADT의 3상 무작위 배정, 위약-대조, 이중-맹검 연구

목적

1차 목적

안드로겐 박탈 요법(ADT)에 대한 아팔루타마이드의 추가가 mCSPC를 갖는 대상체에 대한 방사선학적 무진행 생존(rPFS) 또는 전체 생존(OS)을 개선하는 데 있어서 월등한 효능을 제공하는지를 결정하기 위하여.

2차 목적

^● 통증 진행 및 전립선암을 인한 오피오이드 사용, 골격-관련 사건, 및 세포독성 화학요법에 대한 필요성의 지연을 포함한, ADT에 대한 아팔루타마이드의 첨가에 따른 임상적으로 관련된 개선을 평가하기 위하여;

^● mCSPC를 갖는 대상체에 대하여 ADT에 아팔루타마이드를 추가하는 것의 안전성을 특성화하기 위하여;

^● 아팔루마타이드의 집단 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 특성화하기 위하여;

^● 단독으로 또는 아팔루타마이드와 병용하여 사용될 때, 류프롤라이드의 농도를 평가하고 테스토스테론 농도에 대한 류프롤라이드의 PD 효과를 평가하기 위하여;

^● 저부피 또는 고부피 mCSPC를 갖는 대상체들의 하위집단에 대해 ADT에 대한 아팔루타마이드의 추가에 의한 치료 유효성을 평가하기 위하여.

기타 목적

^● 치료에 대한 반응 및 저항성을 예측하는 탐색용 바이오마커를 평가하기 위하여;

^● 증상(즉, 통증, 피로, 배뇨) 및 기능(즉, 신체적, 정서적, 사회적) 및 건강-관련 삶의 질을 포함한 환자 관련 결과를 평가하기 위하여;

^● ADT 단독과 비교하여 아팔루타마이드 + ADT의 다른 임상적으로 관련된 종점의 개선을 평가하기 위하여;

^● 미래의 경제적 모델링에 사용될 수 있는 의료 자원 이용(MRU) 데이터를 수집하기 위하여.

연구 설계

실시예 1에 기재된 연구는 본 명세서에 기재된 기준에 따라 적어도 부분적으로는 완료되었으며 계속 진행 중이다. 이것은, mCSPC를 갖는 대상체가 ADT에 대한 아팔루타마이드의 추가로부터 이익을 얻었는지를 결정하기 위한 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다국적, 및 다시설 3상 연구였다. 본 연구와 관련된 것으로서 본 명세서에 제시된 데이터는 본 출원의 시점에서의 본 연구의 상태를 반영한다. 본 연구는 23개의 국가에서 260곳의 현지에서 수행하였다. 모든 참여 기관에서의 감사 위원회는 본 연구를 승인하였으며, 본 연구는 의약품 임상시험 관리기준(Good Clinical Practice)에 대한 현재의 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonization) 가이드라인에 따라 그리고 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki) 원칙에 따라 수행하였다. 모든 환자는 서면 사전동의서를 제공하였다. 독립적인 데이터-모니터링 위원회(data-monitoring committee)는 비맹검 전에 안전성 및 효능을 모니터링하고, 연구 수행 권장사항을 작성하도록 스폰서에 의해 의뢰받았다. 각각의 현지에서 직원에 의해 데이터를 근거 문서로부터 스폰서-준비된 전자 사례 보고서로 전사시켰다. 무작위 배정 코드에 대한 연구자, 환자, 연구 현장 직원, 및 스폰서 연구팀의 맹검을 연구 완료, 독립적인 데이터-모니터링 위원회 권장, 또는 개별 환자의 의학적 요구가 있을 때까지 유지하였다.

본 연구를 위해 대략 1,000명의 대상체의 등록이 계획되었다. 모든 선정 기준을 충족시키고 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않은 대상체를 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카[NA] 및 유럽 연합[EU] vs. 기타 국가), 및 이전 도세탁셀 사용(예 vs. 아니오)에 의해 계층화하였다.

환자는 연속 ADT에 더하여 일일 1회 경구 투여되는 아팔루타마이드(240 mg) 또는 매칭된 위약을 제공받도록 1:1로 무작위 배정되었다. 환자를 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카 및 유럽 연합 vs. 모든 기타 국가), 및 도세탁셀에 의한 이전 치료(예 vs. 아니오)에 의해 계층화하였다. 무작위 배정 전 최대 28일의 스크리닝 단계(Screening Phase)가 연구 적격성을 확립하였다. 대상체는 질병 진행 시까지 또는 허용 불가능한 치료-관련 독성의 발생 시까지 또는 스폰서가 본 연구를 종결할 때까지 치료 단계(Treatment Phase) 동안 28일 사이클로 치료를 제공받을 것이다/제공받았다. 대상체가 임상 진행 없이 방사선학적 진행을 갖고/가졌고 대체 요법이 개시되지 않은/않았던 경우, 임상 진행이 관찰될 때까지 치료가 계속될 수 있으며; 대상체는 프로토콜-명시된 기준에 기초하여 문서로 기록된 임상 진행을 갖는 경우 연구 약물을 중단해야 한다. 연구 약물의 중단 후, 대상체는 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 이내에 치료 종료 방문(End-of-Treatment Visit)을 가질 것이다. 추적관찰 단계(Follow-up Phase) 동안, 데이터 수집(매 4개월마다)은 생존, 2차 종점에 대한 추가적인 데이터, 전립선암에 대한 제1 후속 요법에 대한 질병 진행(방사선학적, PSA, 임상 또는 조합)의 날짜 및 유형, 및 전립선암에 대한 후속 요법을 포함할 것이다. 추적관찰에서의 데이터 수집은 대상체가 사망하거나, 동의를 철회하거나, 추적관찰 소실이 발생하거나, 본 연구가 스폰서에 의해 종결될 때까지 계속될 것이다. BPI SF(Brief Pain Inventory Short Form), BFI(Brief Fatigue Inventory), 및 EQ-5D-5L 환자-보고 결과(patient-report outcome, PRO)는 또한 치료 중단 후 추적관찰 단계에서 최대 12개월까지 계속될 것이다. 중간 분석 또는 최종 분석 중 어느 하나에서 긍정적인 연구 결과가 나온 경우에, 치료 단계에 있는 모든 대상체는 오픈-라벨 연장 단계(Open-label Extension Phase)에 등록할 기회를 가질 것인데, 이 단계는 대상체가 대략 3년 동안 활성 약물(아팔루타마이드)을 제공받을 수 있게 할 것이다.

대상체는 사전동의에 대한 서명에서 시작하여 연구 약물의 마지막 용량 후 30일까지 안전성에 대해 모니터링되었다/될 것이다. 실험실 유해 사건(AE)을 포함한 AE를 등급화하고, NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events; 버전 4.03)를 사용하여 요약할 것이다. 용량 변경은 프로토콜에 개략적으로 설명된 용량 변경 규칙에 따라 이루어질 것이다/이루어졌다.

연구 설계의 다이어그램이 도 1에 제공되어 있다.

연구 집단

각각의 잠재적 대상체는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 모든 기준을 만족시켰다:

환자 적격성의 개요

적격성 환자는, 내장 또는 림프절 침범을 동반하거나 동반하지 않는, 전립선의 문서로 기록된 선암종 및 뼈 스캔 상에서의 1개 이상의 병변으로 문서로 기록된 원거리 전이성 질병을 가질 것을 필요로 하였다. 모든 환자는 0 또는 1의 미 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도(5점 척도로서, 더 높은 숫자는 더 큰 불능을 반영함)를 가졌다. 환자는 거세 민감성이었다(즉, 진행 시점에서 ADT를 제공받지 않는 환자). 전립선암에 대한 이전 치료는 이전 도세탁셀(최대 6회 사이클, 치료 동안 또는 무작위 배정 전에 진행에 대한 증거 없음), 전이성 거세-민감성 전립선암에 대해서는 6개월 이내의 기간 동안 또는 국한성 전립선암에 대해서는 3년 이내의 총 지속기간 동안의 ADT, 전이성 질병과 관련된 증상에 대해 1회의 방사선 또는 외과적 요법 과정, 및 무작위 배정 전 1년 이상된 시점에서 완료된 다른 국부적 치료(예를 들어, 방사선 요법, 전립선절제술)로 제한되었다. 무작위 배정 전 28일 이내로 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제를 제공받아 왔던 환자는 무작위 배정 전 14일 이상 동안 제1 세대 항안드로겐(즉, 비클루타마이드, 플루타마이드, 또는 닐루타마이드)을 필요로 하였다. 항안드로겐은 무작위 배정 전에 중단되었어야 한다. 중증 협심증, 심근 경색, 울혈성 심부전, 동맥/정맥 혈전색전성 사건, 발작에 대한 소인의 이력, 또는 최근의 심실성 부정맥을 갖는 환자는 제외시켰다.

선정 기준

^● 대상체는 18세 이상의 남성(또는 본 연구가 실시되고 있는 관할구역에서의 법적 동의 연령)이어야 함;

^● 연구자에 의해 확인된 바와 같은 전립선 선암종의 진단;

^● 내장 또는 림프절 침범을 동반하거나 동반하지 않는, 테크네튬-99m(99mTc) 뼈 스캔 상에서의 1개 이상의 뼈 병변(들)으로 문서로 기록된 원거리 전이성 질병. 단일 뼈 병변을 갖는 대상체는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 뼈 전이의 확인을 가져야 함;

^● 모든 환자는 0 또는 1의 미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) PS 등급을 가짐;

^● 안드로겐 박탈 요법(즉, 내과적 또는 외과적 거세)은 무작위 배정 전 14일 이상에서 시작되었어야 한다. 무작위 배정 전 28일 이내에 GnRH 효능제를 시작하는 대상체는 무작위 배정 전 14일 이상 동안 제1 세대 항안드로겐을 취할 것을 필요로 할 것이다. 항안드로겐은 무작위 배정 전에 중단되어야 함;

^● 대상체는 거세 민감성이었으며, 도세탁셀 치료를 제공받았던 대상체는 하기 기준을 충족시켜야 한다:

a. mCSPC에 대하여 최대 6회 사이클의 도세탁셀 요법을 제공받았음;

b. 무작위 배정 전 2개월 이내에 도세탁셀의 마지막 용량을 받았음;

c. 무작위 배정 전, 이미징 및 PSA의 연구자 평가에 의해, 안정한 질병 또는 더 우수한 상태의 도세탁셀에 대한 반응을 유지하였음;

^● 전체 연구 약물 정제를 삼킬 수 있음;

^● (심지어 정관절제술을 받은 남성일지라도) 사정을 통한 약물 노출의 위험을 피하기 위하여, 대상체는 연구 약물을 제공받는 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 3개월 동안 성적 활동 동안 콘돔을 사용하여야 한다. 연구 약물을 제공받는 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 3개월 동안 정자의 공여는 허용되지 않으며;

^● 각각의 대상체는 그가 연구의 목적 및 그에 필요한 절차를 이해하고 본 연구에 기꺼이 참여할 것임을 나타내는 사전동의서 용지(ICF)에 서명해야 한다. 대상체는 이 프로토콜에 명시된 금지사항 및 제한사항을 기꺼이 준수하고 그럴 수 있어야 한다.

^● 다른 것은 mCSPC에 대한 이전 치료를 허용하였다:

a. 전이성 질병에 대한 최대 1회의 방사선 또는 외과적 개입 과정, 및 무작위 배정 전 1년 초과의 시점에서 완료된 다른 국부적 치료; 전이성 병변에 대한 방사선 요법은 무작위 배정 전에 완료되어야 함;

b. mCSPC에 대해서는 무작위 배정 전 6개월 이내 또는 국한성 전립선에 대해서는 3년 이내의 총 지속기간의 ADT;

^● 국한성 전립선암에 대해 허용된 이전 치료(모든 치료는 무작위 배정 전 1년 이상의 시점에서 완료되었음)

a. 총 3년 이내의 ADT;

b. 방사선 요법, 전립선절제술, 림프절 절제, 및 전신 요법을 포함한 모든 다른 형태의 이전 요법.

제외 기준

하기 기준 중 임의의 것을 충족시킨 임의의 잠재적 대상체는 연구 참여로부터 제외시켰다.

^● 전립선의 소세포, 유관 또는 신경내분비 암종과 일치하는 병리학적 소견;

^● 알려진 뇌 전이;

^● 유일한 전이 부위로서의 림프절;

^● 유일한 전이 부위로서의 내장(즉, 간 또는 폐) 전이;

^● 무작위 배정 전 5년 이내의 다른 이전 악성종양(예외: 적절하게 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암, 표재성 방광암, 또는 현재 완전 관해 상태에 있는 임의의 다른 상피내암(cancer in situ));

^● 스크리닝 단계 동안의 하기 임상 실험실 값:

a. 9.0 g/dL 미만의 헤모글로빈;

b. 1.5 x 109/L 미만의 호중구;

c. 100 x 109/L 미만의 혈소판;

d. 1.5 x 정상 상한치(ULN) 초과의 총 빌리루빈[주: 길버트 증후군을 갖는 대상체에서, 총 빌리루빈이 1.5 x ULN 초과인 경우, 직접 및 간접 빌리루빈을 측정하여 직접 빌리루빈이 1.5 x ULN 이하인 경우, 대상체는 적격할 수 있음];

e. 2.5 x ULN 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST);

f. 2.0 x ULN 초과의 혈청 크레아티닌;

g. 3.0 g/dL 미만의 혈청 알부민.

^● 다른 차세대 항안드로겐(예를 들어, 엔잘루타마이드), CYP17 억제제(예를 들어, 아비라테론 아세테이트), 면역요법(예를 들어, 시풀류셀-T), 방사성 약제학적 작용제 또는 선정 기준에 열거된 것들을 제외한 전립선암에 대한 다른 치료제에 의한 이전 치료;

^● 무작위 배정 전 28일 이내에 뼈 전이의 관리를 위한 비스포스포네이트 또는 데노수맙에 의한 치료의 개시;

^● 발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 의약은 무작위 배정 전 28일 이상의 시점에서 중단되거나 대체되어야 함;

^● 무작위 배정 전 28일 이내에 다른 시험용 치료제(investigational therapeutic agent), 혈액 생성 지지제(blood product support), 성장 인자 지지제 또는 침습적 외과적 처치(외과적 거세는 포함하지 않음)의 투여 또는 시험용 연구에 현재 등록되어 있음;

^● 발작의 치료를 위한 항간질 의약에 의한 현재 또는 이전 치료. 발작, 또는 발작 소인을 가질 수 있는 질환의 이력(이전 뇌혈관 사고, 일과성 허혈성 발작, 또는 무작위 배정 전 1년 이내의 의식 상실; 뇌 동정맥 기형; 또는 부종 또는 종괴 효과를 야기하는 슈반세포종 또는 수막종과 같은 두개내 종괴를 포함하지만 이로 한정되지 않음);

^● 하기 중 임의의 것의 현재 증거:

a. 무작위 배정 전 6개월 이내에 중증/불안정성 협심증, 심근 경색, 증상적 울혈성 심부전, 비제어성 고혈압, 임상적으로 유의한 동맥 또는 정맥 혈전색전증 사건(예를 들어, 폐색전증), 또는 임상적으로 유의한 심실 부정맥;

b. 흡수에 영향을 주는 위장 장애;

c. 전신 요법을 필요로 하는 활동성 감염, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV);

d. 활동성 또는 증상적 바이러스 간염 또는 만성 간 질병; 간 기능이상에 속발되는 복수 또는 출혈 장애;

^● 대상체가 아팔루타마이드 또는 이의 부형제에 대해 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내약성을 가짐;

^● 연구자의 의견상, 본 연구에의 참여를 배제시킬 임의의 조건 또는 상황.

치료 할당

계층화 및 무작위 배정을 위한 절차

대상체를 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7), 지역(북아메리카[NA] 및 유럽 연합[EU] vs. 기타 국가), 및 이전 도세탁셀 사용(예 vs. 아니오)에 의해 계층화하였다. 대상체를 1:1 비로 활성군 또는 대조군에 무작위로 할당하였다. 무작위 배정은 무작위로 치환된 블록(randomly permuted block)들을 사용함으로써 균형을 이루었다. 대화형 웹 응답 시스템(IWRS)은 고유의 치료 코드를 할당하였으며, 이는 대상체에 대한 치료 할당 및 매칭 연구 약물 키트를 좌우하였다. 요청자는 IWRS에 접촉할 때 그 자신의 사용자 신원확인 및 개인 식별 번호를 사용하였으며, 이어서, 대상체를 고유하게 식별하도록 관련 대상체의 세부사항을 제공하였다.

투여량 및 투여

아팔루타마이드 투여

아팔루타마이드는 계속적으로 투여하였지만, 연구 평가 및 치료 순응도를 스케줄링할 목적으로, 치료 사이클이 28일로서 정의된다. 대상체를 아팔루타마이드 또는 매칭 위약 중 어느 하나를 제공받도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다:

^● 아팔루타마이드 240 mg(4 x 60 mg 정제); 음식과 함께 또는 음식 없이 일일 1회 경구 섭취함, 또는

^● 위약(4개의 정제); 음식과 함께 또는 음식 없이 일일 1회 경구 섭취함.

아팔루타마이드(또는 위약)의 용량이 누락되었으면, 그것을 생략하였으며, 다음 날 보충하거나 다음 용량과 함께 섭취하지 않았다.

ADT 투여

외과적 거세를 겪지 않은 모든 대상체는 ADT를 제공받고 그의 안정한 계획(stable regimen)을 유지하였다. GnRHa(효능제 또는 길항제)의 선택은 연구자의 재량에 달려 있었다. 투여(투여 용량 및 투여 빈도)는 처방 정보와 일치하였다.

독성 및 발진 관리

표 1은 약물-관련 독성에 대한 아팔루타마이드/위약 용량 변경을 요약한다. 용량 변경은 또한 약물-관련 발진에 대해서도 제공될 수 있다. 일단 용량을 약물-관련 독성으로 인해 감소하였다면, 용량의 재점증을 스폰서와 함께 논의하였다.

[표 1]

피부 발진이 박리, 점막 침범, 또는 농포의 임의의 성분을 갖는 경우, 아팔루타마이드/위약의 투여를 정지하고, 대상체는 평가를 위해 피부과에 부탁되었고/부탁될 것이고, (용량 변경에 더하여) 피부 생검이 권장된다. 피부 발진이 등급 3 이상인 경우, 대상체는 사진에 의한 문서기록 및 피부과 의사에 의한 추가의 평가에 동의하도록 요청받을 수 있다.

연구전 요법 및 동시 요법

허용된 지지적 케어 요법

지지적 케어 의약이 기관 가이드라인에 따른 그들의 사용에 대해 허용된다. 하기의 지지적 케어 요법은 본 연구 동안 허용가능한 것으로 여겨진다:

^● 오피오이드 진통제의 간헐적 짧은 과정이 통증 제어를 위해 허용됨;

^● 국부 진행으로 인한 합병증의 관리를 위한 요관 스텐트의 배치 및 전립선의 경요도 절제(transurethral resection of the prostate, TURP)와 같은 외과적 개입 및 처치;

^● 뼈-관련 전이의 관리를 위한 비스포스포네이트 및 데노수맙은 그들의 시장 허가된 승인 라벨에 따라 사용되어야 한다. 대상체는 무작위 배정 전 28일 이상 동안 그러한 작용제의 안정한 용량에 있거나 방사선학적 진행이 문서로 기록될 때까지 그러한 요법을 개시하지 않는 데 동의해야 한다. 골다공증의 예방을 위한 용량에서의 비스포스포네이트 및 데노수맙은 허용됨;

^● 통상적인 종합비타민, 셀레늄 및 대두 보충제;

^● 기관 실무 가이드라인에 따른 수혈 및 조혈 성장 인자(혈액 생성 지지제 및 성장 인자 지지제는 무작위 배정 전 28일 이내의 기간에는 허용되지 않음에 유의함);

^● 기관 실무 가이드라인에 따른 비-암-관련 치료를 위한 면역글로불린 요법.

금지된 동시 요법

고전적 효과로서, AR 길항제는 작용의 탈표적(off-target) 기전(감마 아미노 부티르산 클로라이드 채널[GABAA] 억제)으로 인한 발작과 관련되어 왔다. 발작 역치를 낮추거나 발작을 야기하는 것으로 알려진 약물이 금지되며, 대표적인 목록이 하기에 포함되어 있다:

^● 비정형 항정신병제(예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈);

^● 부프로피온;

^● 리튬;

^● 메페리딘(페티딘);

^● 페노티아진 항정신병제(예를 들어, 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진);

^● 트라이사이클릭 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 미르타자핀);

^● 아미노필린/테오필린;

다른 금지된 요법은 하기를 포함한다:

^● 시험용 작용제;

^● 아비라테론 아세테이트 또는 다른 CYP17 억제제;

^● 전립선암의 치료를 위한 다른 호르몬제;

^● 다른 항신생물제;

^● 기저선 이미징 상에 존재하지 않았던 새로운 통증성 전이성 전립선암 병변을 위한 방사선 요법;

^● 5-α-리덕타제 억제제;

^● 화학요법;

^● 암 치료를 위한 면역요법 또는 백신 요법;

^● 다른 항안드로겐(예를 들어, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, 시프로테론 아세테이트, 엔잘루타마이드);

^● 뼈 전이의 관리를 위한 비스포스포네이트 또는 데노수맙 - 단, 그러한 요법이 무작위 배정 전 28일 초과 시점에서 시작되었고 대상체가 안정한 용량에 있었다면 예외. 골다공증 예방을 위한 용량에서의 비스포스포네이트 또는 데노수맙은 허용됨;

^● 전신 케토코나졸(또는 다른 아졸 약물, 예컨대 플루코나졸 또는 이트라코나졸);

^● 다이에틸스틸베스트롤(DES) 또는 유사제;

^● 전립선암에 대해 내분비 효과를 갖는 것으로 여겨지는 석류 또는 석류 주스 또는 소 팔메토(saw palmetto)와 같은 다른 제제;

^● 방사성 의약품, 예컨대 스트론튬(89Sr) 또는 사마륨(153Sm) 또는 유사한 유사체, 예컨대 라듐-223(223Ra);

^● 스피로노락톤.

제한된 동시 의약

약물 상호작용에 대한 중요한 내용이 하기에 요약되어 있다.

^● 강한 CYP3A4 유도제: 아팔루타마이드와의 약물-약물 상호작용에 대한 잠재성은 임상적으로 시험되어 있지 않다. 강한 CYP3A4 유도제(예를 들어, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈, 에파비렌즈, 티프라나비르, 세인트 존스 워트)는 최대한으로 피해야 하며;

^● 아팔루타마이드가 또한 CYP3A4를 유도할 수 있으며; 이에 따라, 좁은 치료 지수를 갖는 CYP3A4 기질과 함께 투여될 때에는 주의를 기울여야 함;

^● 강한 CYP2C8 억제제(예를 들어, 겜피브로질)는 아팔루타마이드와 함께 조심해서 사용되어야 함;

^● 연구 동안 전신 투여된 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 허용되지 않는다. 단기간 사용(4주 이내, 테이퍼링을 포함함) 및 국부 투여되는 스테로이드(예를 들어, 흡입, 국소, 안구, 및 관절내)는 임상적으로 필요하다면 허용된다.

효능 평가/종점

방사선학적 진행을 수정된 RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 따라 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기 공명 영상(MRI)에 의해 연조직 병변에 의해 또는 뼈 스캔 상에서의 뼈 병변 진행에 의해 평가하였다/평가할 것이다. 생존 데이터를 치료 단계 전체에 걸쳐 그리고 추적관찰 단계 동안 수집하였다/수집할 것이다.

평가

스크리닝 동안(무작위 배정 전 6주 이내)에는 흉부, 복부, 및 골반의 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 영상을 사용하여, 수정된 RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1)에 따라, 그리고 사이클 3 및 사이클 5 동안, 그리고 이후에는 매 제4 사이클마다 뼈 스캔을 사용하여, PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 따라 효능에 대해 환자를 평가하였다. 진행 사건을 연구자에 의해 평가하였다. 환자의 약 60%로부터의 스캔을 독립적인 중앙 검토를 위해 무작위로 선택하였다. 유해 사건을 매달 평가하고, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0.3에 따라 등급을 평가하였다. FACT-P 평가를 사이클 2 내지 사이클 7의 일수 1에서, 이어서 매 2회 사이클마다, 치료의 종료 시점에서, 그리고 중단 후 최대 1년 동안 매 4개월마다 수집하였다. BPI-SF 평가를 사이클 1 전 6일째에, 이어서 매 사이클마다, 치료의 종료 시점에서, 그리고 중단 후 최대 1년 동안 매 4개월마다 수집하였다.

더 구체적으로는, 효능 평가는 하기를 포함한다:

^● 종양 측정(CT 또는 MRI[복부, 흉부, 및 골반], 99mTc 뼈 스캔). 종양 평가를 위하여 동일한 이미징 기법(imaging modality)이 개별 대상체의 평가 전체에 걸쳐 사용되어야 한다. 다른 원인에 기인되지 않는 통증의 증가, ECOG PS 등급의 악화, 또는 질병 진행과 일치하는 신체 검사 소견을 포함한 질병 진행을 시사하는 징후 또는 증상이 기록되는 경우, 스케줄에 없던 종양 평가 및 적절한 이미징이 고려되어야 함;

^● 환자의 대략 60%로부터의 스캔을 독립적인 중앙 검토를 위해 무작위로 선택하였음;

^● 혈청 PSA 평가(중앙 실험실에서 수행됨);

^● 골격-관련 사건(SRE)은 증상적 병적 골절, 척수 압박, 뼈에 대한 방사선, 또는 뼈에 대한 수술의 발생으로서 정의되며;

^● 통증 진행은 4주 이상 간격을 둔 2개의 연속 평가에서 관찰된 BPI-SF 설문의 최악의 통증 강도(항목 3)에 있어서 기저선으로부터 2점만큼의 증가로서 정의되며; 이때 평균 최악의 통증 점수는, 어느 것이든 먼저 발생하는, 오피오이드의 감소를 갖지 않았거나 만성 오피오이드의 개시를 가졌던 대상체에서 4 초과임.

환자-보고 결과

환자-보고 결과에는 BPI-SF(Brief Pain Index-Short Form), Analgesic Use Log, BFI(Brief Fatigue Inventory), FACT-P(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) 및 EQ-5D-5L(임상 및 경제적 평가를 위한 건강의 간이 일반 척도를 제공하기 위하여 EuroQoL Group에 의해 개발된 건강 상태의 표준화된 척도(EuroQoL Group, 1990))을 포함한 다양한 설문의 실시가 포함된다. 본 연구 전체에 걸쳐 뿐만 아니라 추적관찰 단계(치료 중단 후 최대 12개월까지) 및 오픈-라벨 연장 단계 동안에도 환자 보고 결과 설문을 수집하였다/수집할 것이다.

종양 반응 기준

RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 의해 정의된 바와 같이, 이미징 측정을 이용하여 종양 반응을 평가하였다. 본 연구에서, RECIST는 이 환자 집단에 특이적인 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 기초하여 수정되었다. 전립선 특이적 항원 측정을 PCWG2 기준에 따라 평가하였다. rPFS의 평가를 연구자에 의해 평가하였다.

구현된 연구에서의 환자를 수정된 RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1) 및 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준에 따라 효능에 대해 평가하였다. 진행에 대한 PCWG2 기준은 하기와 같다:

^● PSA: 최초로 기저선으로부터 25% 이상 증가 및 최하점(nadir)보다 2 ng/mL 이상 초과(3주 이상 후에 제2 값에 의해 확인됨)

^● 연조직 병변: 경고와 함께 RECIST를 따름

o 이미징은 최소한 컴퓨터 단층촬영 스캔 또는 자기 공명 영상을 포함해야 하며; 관련 전문지식을 갖는 시설은 직장내(endorectal) 자기 공명 영상 또는 경직장(transrectal) 초음파를 이용해야 함

o 기저선에서 직경 2 cm 이상인 림프절에서의 변화에 대해서만 보고함

o 림프절 및 내장 연조직 부위의 변화를 개별적으로 기록함

o 개별적으로 임의의 부위에서의 질병의 완전한 제거를 기록함

o 제2 스캔에 의해 유리한 변화를 확인함

o 폭포 도표(waterfall plot)를 사용하여 변화를 기록함

o 제1 평가에서의 진행은 6주 이상 후에 제2 스캔에 의해 확인되어야 함

^● 뼈: 2개 이상의 새로운 병변의 출현, 및 단지 제1 재평가만을 위하여, 6주 이상 후에 수행된 확인 스캔(confirmatory scan)은 최소한 2개 이상의 새로운 병변을 나타냄.

종점

이중-1차 종점

이중-1차 종점은 방사선학적 무진행 생존(rPFS) 및 전체 생존(OS)이었다.

2차 종점

2차 종점은 세포독성 화학요법까지의 시간, BPI-SF(Brief Pain Inventory Short Form)에 의해 평가될 때 통증 진행까지의 시간(최악의 통증[항목 3]을 통증 진행까지의 시간 종점에 대해 사용하였음; 점수 범위 0 내지 10, 이때 최저 점수는 최저 수준의 통증 강도를 나타냄; 2의 변화는 최소한으로 중요한 차이였음), 만성 오피오이드 사용까지의 시간, 및 골격-관련 사건까지의 시간이었다. 저부피 또는 고부피 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자로부터의 데이터에 기초한 사전명시된 하위군 분석을 계획하였으며, 이들 군에서의 치료 결과의 평가가 2차 목적이었다. 고부피 질병 정의는 문헌[Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373:737-46]으로부터 출전된 그대로이며, 하기와 같다: 1) 내장 전이 및 1개 이상의 뼈 병변, 또는 2) 4개 이상의 뼈 병변, 이때 1개 이상이 축골격 외측에 있음. 저부피 질병은 고부피 질병 정의를 충족시키지 않는 뼈 병변의 존재로서 정의되었다.

탐구 종점

탐구 종점은 전립선-특이적 항원(PSA) 진행까지의 시간, 제2 무진행 생존, 및 증상적 국부 진행까지의 시간을 포함하였다. 제2 무진행 생존까지의 시간은 무작위 배정으로부터, 어느 것이든 먼저 발생하는, 환자가 전립선암에 대한 제1 후속 요법을 제공받고 있었던 동안에 일어난 연구자-결정된 질병 진행의 최초의 발생(PSA 진행, 이미징 상에서의 진행, 또는 임상 진행)까지의 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의되었다. 건강-관련 삶의 질에 대한 환자-보고 결과를 FACT-P(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) 설문에 의해 평가하였다. 원시 FACT-P 점수는 0 내지 156의 범위이며, 이때 더 높은 점수는 더 유리한 건강-관련 삶의 질을 나타낸다. FACT-P 총 점수의 6 내지 10점 변화는 최소한으로 중요한 차이이다.

집단 약동학적 평가

최저(trough) PK 샘플을 수집하였다/수집할 것이다. 아팔루타마이드 및 활성 대사산물(JNJ-56142060)의 분석을 위한 투여 전 혈액 샘플을 사이클 2, 3, 4, 5, 및 6의 일수 1에서 수집하였다/수집할 것이다.

류프롤라이드 PK 하위연구

선택적인 PK 샘플을 무작위 배정 시점에서 GnRHa로서 류프롤라이드 아세테이트를 제공받았거나 제공받을 (선택된 국가의) 적어도 60명의 동의한 대상체로부터 수집하였다/수집할 것이다. 류프롤라이드 및 테스토스테론 농도의 분석을 위하여 사이클 1, 3, 4, 5, 및 6의 일수 1에서 샘플을 수집하였다/수집할 것이다.

바이오마커 평가

혈장-기반 순환 DNA를 사용하여 안드로겐 수용체(AR) F876L 돌연변이의 존재를 평가하였으며/평가할 것이며, 전혈 또는 혈장 DNA를 사용하여 아팔루타마이드에 대한 저항성과 관련될 수 있는 다른 마커를 평가하였다/평가할 것이다. 문서보관된(archival) 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin fixed paraffin embedded, FFPE) 종양 블록 또는 종양 슬라이드를 수집하여 AR 신호전달을 나타내는 유전자의 mRNA 발현을 평가하여 결과에 의해 고부피 및 저부피 질병의 생물학적 특성을 비교하고, OX40, GITR, 및 FOXP3과 같은 면역 마커의 발현을 평가하였다/평가할 것이다.

안전성 평가

안전성 평가는 AE, 바이탈 사인 측정(혈압), 신체 검사, ECOG PS, 및 임상 실험실 검사 - 이에는 혈액학적 검사 패널, 혈청 화학적 검사 패널, 간 기능 검사, 및 공복 지질 검사 패널이 포함되지만 이로 한정되지 않음 - 를 포함한다. 추가적인 안전성 모니터링의 경우에는, 스케줄에 없던 실험실 평가를 필요에 따라 수행하였다/수행할 것이다. 바이탈 사인 및 미 동부 종양학 협력 그룹 수행도를 스크리닝에서 그리고 치료 동안 매 스케줄링된 방문마다 평가하였다. 안전성을 계속해서 평가하였으며, 유해 사건을 문헌[National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0.3]에 따라 등급화하였다. FACT-P 평가를 사이클 1 내지 사이클 7의 일수 1에서, 이어서 매 2회 사이클마다, 치료의 종료 시점에서, 그리고 중단 후 최대 1년 동안 매 4개월마다 1회씩 수집하였다.

심전도(ECG)

심전도(ECG)(12 리드)를 스크리닝에서 기록하였다.

바이탈 사인

체온, 심박수, 호흡률, 및 혈압을 스크리닝에서 기록하였다. 모든 다른 방문에서는, 혈압만이 측정될 것이다.

신체 검사

스크리닝 신체 검사는 최소한, 대상체의 전반적인 외관; 신장; 체중; 피부, 귀, 코, 목구멍, 폐, 심장, 복부, 사지, 근골격계, 림프계, 및 신경계의 검사를 포함하였다. 치료 단계 동안 그리고 EOT 방문에서는, 제한된 증상-유도 신체 검사 및 체중 평가를 필요로 하였다.

미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) PS

스케줄링되었을 때, 동일한 날에 계획된 임의의 다른 연구 절차 전에 PRO 설문과 마찬가지로 ECOG PS 평가를 얻었다.

대상체 완료/탈퇴

완료

대상체는 그가 본 연구의 종료 전에 사망하였거나 본 연구의 종료 전에 추적관찰 소실이 일어나지 않았거나 동의를 철회하지 않았다면 본 연구를 완료한 것으로 간주될 것이다.

아팔루타마이드의 중단

대상체의 연구 약물이 질병 진행 전에 중단되어야 하는 경우, 이는 본 연구로부터의 대상체의 자동 탈퇴로 이어지지 않을 것이다. 대상체가 임상 진행 없이 방사선학적 진행을 가지며 대체 요법이 개시되지 않는 경우, 임상 진행이 관찰될 때까지 치료는 계속될 수 있다. 심지어 임상 진행의 증거를 갖는 대상체에서도 방사선학적 진행을 포착하기 위하여 모든 시도가 이루어져야 한다.

그러나, 대상체의 연구 치료는 다음에 대해서는 중단되어야 한다:

^● 하기와 같이 정의된 임상 진행:

^● ECOG PS 등급에 있어서 등급 3 이상으로 악화(전립선암 진행과 관련됨)

^● (심지어 질병의 방사선학적 증거의 부재 하에서도) 종양 진행으로 인해 하기 중 임의의 것을 개시할 필요가 있음:

^● 전이성 전립선암에 대한 후속 항암 요법

^● 전이성 전립선암 병변(들)에 대한 방사선 요법(기저선에서 존재하는 병변에 대한 고식적 방사선은 임상 진행으로 간주되지 않을 것임)

^● 전이성 전립선암 진행으로 인한 합병증에 대한 외과적 개입.

^● 만성 오피오이드 진통제에 대한 필요성: 오피오이드를 제공받지 않고서 본 연구에 진입한 대상체의 경우, 만성 오피오이드 사용은 경구 제형에 대해서는 3주 이상 동안 또는 비경구 제형에 대해서는 7일 이상 동안 지속되는 오피오이드 진통제의 투여로서 정의된다. 본 연구에의 진입 시에 이미 오피오이드를 제공받고 있었던 대상체의 경우, 만성 오피오이드 사용은 경구 제형에 대해서는 3주 이상 동안 또는 비경구 제형에 대해서는 7일 이상 동안 지속된 오피오이드 진통제의 총 일일 용량의 30% 이상의 증가로서 정의된다.

^● 등급 3 이상의 치료-관련 AE에 대한 2회 초과의 용량 수준 감소(표 1)

^● 임의의 등급의 발작 또는 등급 4 신경독성

^● 본 연구의 비맹검에 대한 IDMC 권장사항을 제외한 임의의 이유로 비맹검 상태로 치료 할당을 가졌던 대상체

^● 연구자는 안전성의 이유로(예를 들어, AE), 연구 치료를 중단하는 것이 대상체의 최상의 관심에 있는 것이라고 여김

방사선학적 진행을 평가하기 위하여, 치료 중단 시점 또는 EOT 방문에서 이미징 연구결과를 얻고자 하는 모든 시도가 이루어져야 한다. 방사선학적 진행 또는 임상 진행의 부재 하에서 증가하는 PSA 값을 갖는 대상체에 대해서는 연구 약물을 계속 제공하였다/계속 제공할 것이다. 본 연구에서 일련의 PSA 측정을 수행하였지만, PSA 값의 전진 또는 변화를 질병 진행 또는 치료 중단에 대한 유일한 지표로서 사용하지 않았다. 대상체가 연구 약물을 중단하지만, 추적관찰에 대해 동의를 철회하지 않은 경우, 스케줄링된 평가가 시간 및 이벤트 스케줄(Time and Events Schedule)에서의 추적관찰 단계에 따라 계속되어야 한다.

통계학적 방법

개요

본 명세서에 예시된 임상 시험은 ≒1,000명의 환자를 등록하도록 설계되었다. 방사선학적 무진행 생존을 먼저 시험하였다. 그것이 통계학적으로 유의한 경우, 그의 알파를 폴백(fallback) 방법에 기초하여 전체 생존까지 재순환(recycle)하였다. 전체 5% I종 오류를 계획하였다. 0.005의 양측 유의성 수준으로 0.67의 위험률을 검출하기 위해 적어도 85% 검정력을 제공하기 위해서는 368건의 이미징 무진행 생존 사건을 필요로 하였다. 최종 전체 생존 분석에 대해서는, 0.045의 양측 유의성 수준으로 0.75의 위험률을 검출하기 위해 ≒80% 검정력을 제공하기 위해서는 410건의 사망을 필요로 하였다. 전체 생존 분석은 형상 파라미터 0.2의 Wang-Tsiatis 검정력 경계로서 계산된 알파 소비 함수(alpha spending function)와 함께 집단 축차 설계(group sequential design)를 도입하였다. 전체 생존을 위해 2개의 중간 분석을 계획하였다. 제1 중간 분석은 방사선학적 무진행 생존에 대한 1차 분석 시점에서 전체 생존에 대해 필요한 총 사건의 ≒50%를 포함할 것으로 추정되었다. 전체 생존에 대한 중간 분석에 대한 알파 수준은 0.009였으며, 이는 0.045의 전체 양측 유의성 수준을 가정한다. 하위군 분석을 사전명시하여 치료 효과의 일관성을 평가하였다. 이중 1차 종점이 통계학적으로 유의한 경우, 2차 종점의 평가가 하기 계층적 순서로 수행되어야 했으며, 각각은 α = 0.05의 전체 양측 유의성 수준에 대한 것이다: 1) 세포독성 화학요법까지의 시간, 2) 통증 진행까지의 시간, 3) 만성 오피오이드 사용까지의 시간, 4) 골격-관련 사건까지의 시간. 인구통계학적 특성 및 기저선 특성을 기술 통계량(descriptive statistic)을 사용하여 요약하였다. 사건발생까지의 시간(time-to-event) 종점들에 대한 비교의 1차 통계학적 방법은 계층화 인자들에 따른 계층화된 로그-순위 검정이었다. 카플란-마이어 누적 한계 방법(Kaplan-Meier product limit method) 및 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazards model)을 사용하여 사건발생까지의 시간 변수를 추정하고 위험률 및 관련된 신뢰 구간을 결정하였다.

분석 집단

1차 분석 집단은 치료-의향(intent-to-treat, ITT) 집단을 사용하는데, 이 집단은 모든 무작위 배정된 대상체를 포함한다. 이러한 ITT 집단을 대상체 체내동태(disposition) 및 효능의 분석을 위해 사용하였다. 안전성 집단은 치료된 바와 같이 적어도 1회 용량의 연구 약물을 제공받은 모든 대상체를 포함한다.

샘플 크기 결정

5%의 전체 I종 오류가 본 연구를 위해 계획된다. 본 연구는, rPFS 종점에 대해서는 0.005로 할당되고 OS에 대해서는 0.045로 할당된 유의성 수준으로 rPFS 및 OS의 공동-1차 종점을 이용한다. 본 연구는 공동-1차 종점들 중 적어도 하나가 통계학적으로 유의한 경우 성공으로 간주된다.

방사선학적 무진행 생존이 통계학적으로 유의한 경우, 폴백 방법을 사용하여 방사선학적 무진행 생존에 대한 알파 수준을 전체 생존까지 재순환하였다. 전체 생존 분석에 대해 필요한 총 사건의 ≒50%(205건)가 방사선학적 무진행 생존에 대한 1차 분석에서 관찰되었을 것으로 추정되었다. 전체 생존에 대한 중간 분석에 대한 알파 수준은 0.009였으며, 이는 0.045의 전체 양측 유의성 수준을 가정한다. 전체 생존 분석에서 저부피 또는 고부피 질병을 갖는 환자의 추가의 하위군 분석이, 할당된 알파 소비 없이 가능하였다. 전체 생존 및 방사선학적 무진행 생존의 이중 1차 종점이 통계학적으로 유의한 경우, 2차 종점의 평가가 하기 계층적 순서로 수행되어야 했으며, 각각은 α = 0.05의 전체 양측 유의성 수준에서의 것이다: 1) 세포독성 화학요법의 개시까지의 시간, 2) 통증 진행까지의 시간, 3) 만성 오피오이드 사용까지의 시간, 4) 골격-관련 사건까지의 시간. 인구통계학적 특성 및 기저선 특성을 기술 통계량을 사용하여 요약하였다. 카플란-마이어 누적 한계 방법 및 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 사건발생까지의 시간 변수를 추정하고 위험률 및 관련된 신뢰 구간을 결정하였다. 방사선학적 무진행 분석의 경우, 방사선학적 진행 또는 사망의 증거가 없는 환자, 또는 연구로부터 탈퇴되었거나 문서기록된 질병 진행 없이 새로운 후속 항암 요법을 제공받은 자들은 마지막 종양 평가 날짜에 중도절단되었으며, 기저선 후(postbaseline) 종양 평가를 갖지 않은 환자는 무작위 배정 날짜에 중도절단되었다.

0.005의 양측 유의성 수준에서 0.67의 위험률(HR)(대조군[ADT]에 대해서는 20개월의 중위 rPFS vs. 아팔루타마이드 + ADT의 치료군에 대해서는 30개월의 중위 rPFS)을 검출하는 데 있어서 적어도 85%의 검정력을 제공하기 위해서는 대략 368건의 rPFS 사건이 필요할 것으로 추정된다. 본 연구는 또한 대조군(ADT)에 대해 44개월로 가정된 중위 OS에 기초하여 OS의 공동-1차 종점에서 0.75의 HR을 검출하기에 충분한 검정력(대략 80%)을 제공할 것이다. 대략 30개월의 등록 지속기간(대략 1,000명의 대상체)으로 0.045의 양측 유의성 수준에서 가정된 HR을 검출하기 위해서는 대략 410건의 사망 사건을 필요로 할 것이다. 410건의 사망을 얻기 위한 총 연구 지속기간은 대략 54개월이 될 것이다.

효능 분석

카플란-마이어 누적 한계 방법 및 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 사건발생까지의 시간 변수를 추정하고, 관련된 신뢰 구간과 함께 HR을 얻을 것이다.

중간 분석

공동-1차 OS 종점에 대해서는, 필요한(410건) 사건의 총수의 대략 60%(대략 246건의 사건) 및 대략 75%(대략 308건의 사건)를 관찰한 후에 본 연구에 대한 2개의 중간 분석을 계획한다. OS의 제1 중간 분석의 시기는 rPFS의 1차 분석과 동시에 일어날 수 있다. 그러나, 이러한 분석은 OS의 유효 중간 분석에 필요한 사망 사건의 수가 rPFS 종점의 분석에서 연장된 지연을 필요로 할 경우, 상이한 시점에서 수행될 수 있다. rPFS 종점에 대해서는 어떠한 중간 분석도 계획하지 않는다.

집단 PK 및 PD 분석

아팔루타마이드의 혈장 농도-시간 데이터의 집단 PK 분석은 비선형 혼합-효과 모델링을 사용하여 수행될 것이다. 충분한 데이터가 이용가능한 경우, 아팔루타마이드 및 활성 대사산물(JNJ-56142060)에 대한 노출과 효능 및 AE의 척도의 관계가 또한 분석될 수 있다.

류프롤라이드 PK 분석

류프롤라이드 PK 데이터의 기술 통계량이 치료군(아팔루타마이드 또는 위약을 사용함) 및 류프롤라이드 아세테이트의 용량에 의해 요약될 것이다. 단독으로 또는 아팔루타마이드와 병용하여 투여될 때 류프롤라이드 농도를 비교하기 위한 통계학적 분석이 수행될 것이다. 테스토스테론 수준이 50 ng/dL 미만인 대상체의 백분율은 치료군에 따라 기술적으로 요약될 것이다.

바이오마커 분석

임상 반응 또는 사건발생까지의 시간 종점과의 바이오마커의 관련은 종점에 따라 적절한 통계학적 방법(예컨대, 분산분석[ANOVA] 모델, 범주 모델 또는 생존 모델)을 사용하여 평가될 수 있다.

안전성 분석

평가될 안전성 파라미터는 치료-유발 AE의 발병률 및 강도, 대상체의 신체 검사 소견의 임상적으로 유의한 변화, 바이탈 사인 측정치, 및 임상 실험실 결과이다. 연구 약물에 대한 노출 및 연구 치료의 중단에 대한 이유가 표로 작성될 것이다.

결과

개요

525명의 환자를 아팔루타마이드 + ADT에 무작위 배정하고, 527명의 환자를 위약 + ADT에 무작위 배정하였다. 중위 연령은 68세였으며; 8%는 국한성 질병에 대한 이전 치료를 가졌으며; 11%는 이전 도세탁셀을 가졌으며; 63%는 고부피 질병을 가졌고, 37%는 저부피 질병을 가졌다. 22.7개월의 추적관찰의 중위값을 갖는, 제1 중간 분석에서, 아팔루타마이드는 방사선학적 무진행 생존을 유의하게 개선하였으며(위험률[HR], 0.48; 95% 신뢰 구간[CI], 0.39 내지 0.60; P<0.0001), 이때 방사선학적 진행 또는 사망의 위험이 52% 감소하였다. 전체 생존이 또한 아팔루타마이드에 의해 개선되었으며, 이때 사망 위험이 33% 감소하였다(HR, 0.67; 95% CI, 0.51 내지 0.89; P=0.0053). 등급 3/4 유해 사건의 비율은 아팔루타마이드군과 위약군 사이에 상이하지 않았다. 독립적인 데이터 모니터링 위원회는 위약을 제공받은 환자가 아팔루타마이드로 크로스 오버(cross over)할 수 있도록 비맹검 상태를 권장하였다. ADT에 대한 아팔루타마이드의 추가는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자에 대해 전체 생존 및 방사선학적 무진행 생존을 유의하게 개선하였으며, 위약 + ADT 군과 상이하지 않은 부작용 프로파일을 가졌다.

환자

525명의 환자를 아팔루타마이드에 무작위 배정하고, 527명의 환자를 위약에 무작위 배정하였다(도 1). 제1 사전명시된 중간 분석에 대한 컷오프에서, 그리고 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 83건 및 117건의 사망 후에, 중위 추적관찰 시간은 22.7개월이었다. 제공받은 중위 사이클 수는 아팔루타마이드에 대해서는 23이고 위약에 대해서는 19였다(범위, 각각의 군에서 1 내지 37) 중위 치료 지속기간은 아팔루타마이드에 대해서는 20.5개월이고 위약에 대해서는 18.3개월이었다. 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 환자의 66% 및 46%가 치료 임상 컷오프에서 유지되었다. 군들에 걸쳐 총 45명의 환자가 연구 치료에 대한 동의를 철회하였다. 이들 환자는 생존 및 2차 종점에 대해 추적관찰되었으며, 이에 따라 그들의 데이터는 누락되지 않았다. 총 39명의 환자가 추적관찰 소실이 발생하였거나 추가의 데이터 수집으로부터 탈퇴하였는데; 이러한 정보는 도 1에 달리 캡처되어 있지 않다.

인구통계학적 특성과 기저선 질병 특성은 잘 균형을 이루었다(표 2). 환자는 드 노보(de novo) 전이성 거세-민감성 전립선암 또는 국한성 질병의 초기 진단 후의 재발성 전이성 질병을 가졌으며; 대부분은 드 노보 전이성 질병을 가졌다. 전립선암에 대한 이전 요법이 표 3에 열거되어 있다.

[표 2]

전립선암에 대한 이전 요법이 표 3에 열거되어 있다.

[표 3]

이중 1차 종점

방사선학적 무진행 생존 및 전체 생존

365명의 방사선학적 진행 사건이 관찰되었다(134명의 아팔루타마이드, 231명의 위약). 24개월 무사건율은 아팔루타마이드군에서 68%였고 위약군에서 48%였다. 아팔루타마이드에 의한 치료는 방사선학적 무진행 생존을 유의하게 개선하였으며(HR, 0.48; 95% CI, 0.39 내지 0.60; P<0.0001), 이때 방사선학적 진행 또는 사망의 위험이 52% 감소하였다(도 2a). 방사선학적 무진행 생존에 대한 이러한 최종 분석에서, 중위값은 아팔루타마이드에 대해서는 도달하지 않았으며 위약에 대해서는 22.1개월이었다. 방사선학적 무진행 생존에 대한 아팔루타마이드 효과는, 이전 도세탁셀 사용 및 질병 부피를 포함하여, 분석된 하위군에 걸쳐 일관되게 유리하였다(도 2b). 독립적인 중앙 검토는 방사선학적 진행의 연구자 평가를 추가로 확인하였다(일치율, 85%).

아팔루타마이드에 의한 치료는 전체 생존을 유의하게 개선하였으며(24개월 무사건율이 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 82% 및 74%였음; 위험률[HR], 0.67; 95% 신뢰 구간[CI], 0.51 내지 0.89; P=0.0053), 이때 사망 위험이 33% 감소하였다(도 3a). 전체 생존에 대한 치료 효과는 위약에 비해 아팔루타마이드가 일관되게 유리하였으며, 이때 질병 부피에 기초한 아팔루타마이드 효과에는 차이가 없었다(도 3b).

2차 종점

세포독성 화학요법까지의 시간은 위약과 비교하여 아팔루타마이드에 의해 유의하게 개선되었다(표 4, 도 4). 사전계획된 계층적 검사 순서에 기초하여, 통증 진행까지의 시간을 시험하였으며, 그것이 통계학적 유의성에 도달하지 않았기 때문에, 추가의 2차 종점에 대한 공식적인 시험은 수행하지 않았다.

[표 4]

다른 임상적으로 관련된 종점

PSA 진행까지의 시간의 중위값은 위약과 비교하여 아팔루타마이드를 제공받은 후에 더 유리하였으며(도 5, 표 4), PSA는 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 환자의 68% 및 29%에서 검출 불가능한 수준(PSA < 0.2 ng/ml)에 도달하였다. 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 87명 및 190명의 환자가 전립선암에 대한 후속 치료를 제공받았다(제1 요법은 표 5에 기재되어 있음). 중위 제2 무진행 생존은 위약과 비교하여 아팔루타마이드에 의해 개선되었다(표 4; 도 6). 몇몇 건의 사건이 있었으며, 증상적 국부 진행까지의 시간에 있어서 군간에 차이는 없었다(표 4). 혼합-효과 반복 측정 모델을 사용한 기저선으로부터의 FACT-P의 변화의 분석은 건강-관련 삶의 질을 유지하였고, 군간 차이가 없음을 입증하였다(도 7).

[표 5]

안전성

표 6은 가장 일반적인 치료-유발 유해 사건을 나타낸다. 등급 3 및 등급 4 사건의 빈도(아팔루타마이드군에서는 42.2%; 위약군에서는 40.8%) 및 심각한 유해 사건의 빈도(아팔루타마이드군에서는 19.8%; 위약군에서는 20.3%)는 군간에 상이하지 않았다. 대부분의 치료 중단은 진행성 질병의 결과였다(99건[19%]의 아팔루타마이드; 227건[43%]의 위약; 표 5). 유해 사건은 아팔루타마이드군에서는 42명(8.0%)의 환자에서, 그리고 위약군에서는 28명(5.3%)의 환자에서 중단으로 이어졌다(표 7). 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 10명(1.9%) 및 16명(3.0%)의 환자가 유해 사건의 결과로서 사망하였다(표 8). 임의의 등급의 발진은 위약보다 아팔루타마이드로 치료된 환자들 중에서 더 일반적이었으며(각각 27.1% 및 8.5%; 표 6), 아팔루타마이드와 관련된 것으로 여겨지는 가장 일반적인 사건은 임의의 유형의 발진이었다(6.3%). 갑상선 기능저하증이 각각의 군에서 각각 6.5% 및 1.1%로 보고되었으며(표 6); 모든 사건은 등급 1 또는 등급 2였다. 허혈성 심장병은 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 환자의 4.4% 및 1.5%로 보고되었으며; 허혈성 사건은 각각의 군에서 2명의 환자에서 사망으로 이어졌다.

[표 6]

[표 7]

[표 8]

경쟁 사망 위험을 고려한 사후 분석을 파인 및 그레이 모델(Fine and Gray model)에 기초하여 수행하였다(표 9). 문헌[Fine JP, Gray RJ. J Am Stat Assoc 1999;94:496-509]. 각각의 95% 신뢰 한계 및 왈드 카이-제곱 검정(Wald Chi-Square test)으로부터의 P 값과 함께, 위약군 대비 아팔루타마이드군의 하위분포 위험률의 추정량이 제시되어 있다. 이러한 사후 분석의 결과는 사전계획된 분석 결과를 지지하고 확인시켜 주었다.

[표 9]

발진 관리

아팔루타마이드와 관련된 피부 발진은 일반적으로 전신성 또는 반점상구진성으로 기술되었다. 치료-유발 피부 발진이 위약군에서는 환자의 8.5%인 것과 대비하여 아팔루타마이드군에서는 환자의 27.1%인 것으로 보고되었다. 등급 3 발진이 아팔루타마이드(6.3%) 및 위약(0.6%) 치료에 대해 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사용해는 보고되지 않았다. 피부 발진은 아팔루타마이드군에서는 12명(2.3%), 28명(5.3%), 및 44명(8.4%)의 환자에서, 그리고 위약군에서는 1명(0.2%), 4명(0.8%), 및 5명(0.9%)의 환자에서 각각 치료 중단, 용량 감소, 및 용량 중단으로 이어졌다. 등급 3 이상의 발진은 아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 7명(1.3%) 및 1명(0.2%)의 환자에서 중단으로 이어졌다(표 7). 피부 발진을 가졌던 환자의 경우, 치료는 국소 코르티코스테로이드, 경구 항히스타민제, 전신 코르티코스테로이드, 약물 중단, 및 용량 감소를 포함하였다. 발진의 발병까지의 시간의 중위값은 아팔루타마이드군에서는 81일이었고, 위약군에서는 141일이었다.

논의

전이성 거세-민감성 전립선암(mCSPC)을 갖는 남성에서의 이러한 3상 연구에서, 아팔루타마이드 + ADT는 위약 + ADT와 비교하여 전체 생존 및 방사선학적 무진행 생존을 유의하게 개선하였다. 감소된 사망 위험은 질병 부피에 기초하여 상이하지 않았으며, 방사선학적 무진행 생존에서의 이익은, 이전 도세탁셀 노출을 갖는 환자를 포함하여, 분석된 모든 하위군에 걸쳐 일관되게 관찰되었다. 치료를 중단한 위약군에서 더 높은 비율의 환자가 전립선암에 대한 수명-연장 후속 요법을 제공받았음에도 불구하고, 아팔루타마이드에 대해 더 긴 생존이 관찰되었다(아팔루타마이드군 및 위약군에서 각각 170명의 환자 중 64명[38%] 및 271명의 환자 중 165명[61%]; 표 5). 이러한 제1 계획된 중간 분석으로부터의 결과에 기초하여, 독립적인 데이터 모니터링 위원회는 위약을 제공받는 환자가 아팔루타마이드를 제공받게 하기 위해 크로스오버할 수 있도록 비맹검 상태를 권장하였다.

세포독성 화학요법까지의 시간 및 제2 무진행 생존까지의 시간을 포함한 2차 종점 및 탐색적 종점이 또한 아팔루타마이드 치료에 유리하였다. 아팔루타마이드 + ADT는 또한 위약 + ADT와 비교하여 더 큰 비율의 환자가 검출 불가능한 PSA 수준 및 PSA 진행까지의 시간의 지연을 달성할 수 있게 하였다. 이러한 예시된 연구에서, 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자에서 아팔루타마이드에 의한 초기 요법은 개선된 임상 결과로 이어졌다.

이 시험의 의도는 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자들의 폭넓은 군을 등록시키기 위한 것이었으며, 그 결과 소정의 환자 하위군이 상대적으로 작다는 제한을 가져왔다. 예를 들어, 모든 환자가 사전 동의 동안 도세탁셀의 생존 이익을 인정하였지만, 연구 등록 전에 단지 11%만이 이전 도세탁셀을 제공받았다. 이는 환자 선택 또는 케어 접근의 차이 및 도세탁셀에 대해 지각된 환자 피트니스를 반영할 가능성이 높다. 그러나, 모든 하위군에 걸친 아팔루타마이드의 임상 이익의 일관성은 안심을 준다.

고등급 및 심각한 유해 사건의 비율은 아팔루타마이드군과 위약군 사이에 상이하지 않았으며; 유해 사건으로 인한 중단율은 두 군 모두에서 낮았다. 유해 사건은 알려진 아팔루타마이드 안전성 프로파일과 대체로 일치하였다. 아팔루타마이드에 의한 치료와 관련된 발진은 일반적이었으며, 전형적으로는 항히스타민제 및 국소 글루코코르티코이드, 용량 중단, 및 용량 감소에 의해 관리되었다. 갑상선 기능저하증은 경도 내지 중등도였으며, 갑상선 자극 호르몬에 의해 모니터링되고, 레보티록신에 의해 관리되었다. 건강-관련 삶의 질이 또한 보존되었으며, 이때 군간에 차이가 없었는데, 이는 아팔루타마이드 + ADT의 내약성을 뒷받침한다.

결론적으로, 본 예시된 연구에서는, 고부피 및 저부피 질병, 이전 도세탁셀, 국한성 질병에 대한 이전 치료를 갖는 자들을 포함하여, 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자, 및 이전에 진단된 질병 또는 드 노보 질병을 갖는 환자에서, ADT에 대한 아팔루타마이드의 추가는 전체 생존을 유의하게 개선하고 질병 진행을 지연시켰으며, 이때 안전성 프로파일은 위약 + ADT와 특별히 상이하지 않았으며, 건강-관련 삶의 질을 보존하였다.

아팔루타마이드의 제형

본 연구를 위해 공급되는 아팔루타마이드 정제는 60 mg의 아팔루타마이드를 함유한다. 그것은 스폰서의 책임 하에 제조되고 제공되었다.

위약은 정제 제형으로서 제공되었으며, 연구 맹검을 유지하기 위하여 크기, 색상, 및 형상이 매칭될 것이다.

패키징

아팔루타마이드 60 mg 정제를 어린이 보호 마개를 갖는 120 카운트, 160 cc 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 패키징하였다.

실시예 2: 최종 FDA 승인된 약물 제품 라벨

FDA는 ERLEADA™(아팔루타마이드)에 대해 2019년 9월 17일에 하기 약물 제품 라벨을 승인하였으며, 이는 아팔루타마이드에 대한 참조 목록 상의 약물이 될 것이다.

처방 정보의 중요 부분들

이들 중요 부분은 ERLEADA를 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 모든 정보를 포함하지 않는다.

ERLEADA에 대한 전체 처방 정보를 참조한다.

경구 사용을 위한, ERLEADA®(아팔루타마이드) 정제

초기 미국 승인-2018

최근의 주요 변화

적응증 및 사용법 (1) 2019년 9월

경고 및 주의 사항 (5) 2019년 9월

적응증 및 사용법

ERLEADA는 하기를 갖는 환자의 치료를 위해 처방되는 안드로겐 수용체 억제제이다:

_● 전이성 거세-민감성 전립선암. (1)

_● 비-전이성 거세-저항성 전립선암. (1)

투여량 및 투여

ERLEADA, 240 mg(4개의 60 mg 정제)을 일일 1회 경구 투여한다.

정제 전체를 삼킨다. ERLEADA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다. (2.1)

환자는 또한 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체를 동시에 제공받아야 하거나 양측성 정소절제술을 받았어야 한다. (2.1)

투여 형태 및 강도

정제: 60 mg (3)

금기

없음.

경고 및 주의 사항

_● ERLEADA를 제공받은 환자에서 허혈성 심혈관 사건이 발생하였다. 허혈성 심장병의 징후 및 증상을 모니터링한다. 심혈관 위험 인자의 관리를 최적화한다. (5.1).

_● ERLEADA를 제공받은 환자에서 골절이 발생하였다. 골절 위험에 대해 환자를 평가하고, 확립된 가이드라인에 따라 뼈-표적화된 작용제로 환자를 치료한다. (5.2)

_● ERLEADA를 제공받은 환자에서 낙상이 발생하였으며, 이때 고령자에서 증가된 발생률을 가졌다. 낙상 위험에 대해 환자를 평가한다. (5.3)

_● ERLEADA를 제공받은 환자의 0.4%에서 발작이 일어났다. 치료 동안 발작을 일으키는 환자의 경우 ERLEADA를 영구적으로 중단시킨다. (5.4)

_● 배-태아 독성: ERLEADA는 태아 상해(fetal harm)를 야기할 수 있다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다. (5.5, 8.1, 8.3)

유해 반응

가장 일반적인 유해 반응(10% 이상)은 피로, 관절통, 발진, 감소된 식욕, 낙상, 체중 감소, 고혈압, 안면 홍조, 설사, 및 골절이다. (6.1)

의심되는 유해 반응(SUSPECTED ADVERSE REACTIONS)을 보고하기 위해, 1-800-526-7736(1-800-JANSSEN)로 Janssen Products, LP에 또는 1-800-FDA 1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 FDA에 연락한다.

약물 상호작용

_● CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, UGT, P-gp, BCRP, 또는 OATP1B1의 민감성 기질인 의약과의 동시 사용은 이들 의약의 활성의 손실을 가져올 수 있다. (7.2)

환자 카운슬링 정보(PATIENT COUNSELING INFORMATION) 및 FDA-승인 환자 라벨링에 대해서는 17을 참조한다.

개정: 2019년 9월

전체 처방 정보: 목차*

1 적응증 및 사용법

2 투여량 및 투여

2.1 권장 투여량

2.2 용량 변경

3 투여 형태 및 강도

4 금기

5 경고 및 주의 사항

5.1 허혈성 심혈관 사건

5.2 골절

5.3 낙상

5.4 발작

5.5 배-태아 독성

6 유해 반응

6.1 임상 시험 경험

7 약물 상호작용

7.1 ERLEADA에 대한 다른 약물의 효과

7.2 다른 약물에 대한 ERLEADA의 효과

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

10 과량 투여

11 제품 일반 사항(DESCRIPTION)

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

13 비임상 독성

13.1 발암, 돌연변이유발, 생식능 손상

14 임상 연구

16 공급/보관 및 취급 방식

17 환자 카운슬링 정보

*전체 처방 정보로부터 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 열거되지 않는다.

전체 처방 정보

1. 적응증 및 사용법

ERLEADA는 하기를 갖는 환자의 치료를 위해 처방된다:

_● 전이성 거세-민감성 전립선암(mCSPC)

_● 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC)

2 투여량 및 투여

2.1 권장 투여량

ERLEADA의 권장 용량은 일일 1회 경구 투여되는 240 mg(4개의 60 mg 정제)이다. 정제를 통째로 삼킨다. ERLEADA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다.

환자는 또한 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체를 동시에 제공받거나 양측성 정소절제술을 받았어야 한다.

2.2 용량 변경

환자가 등급 3 이상의 독성 또는 용인할 수 없는 부작용을 경험하는 경우, 증상이 등급 1 이하 또는 원래 등급으로 개선될 때까지 투여를 중지하고, 이어서, 보증되는 경우, 동일한 용량 또는 감소된 용량(180 mg 또는 120 mg)으로 재개한다.

3 투여 형태 및 강도

정제(60 mg): 한쪽 면에 "AR 60"으로 디보싱(debossing)된, 약간 황색 내지 회색을 띠는 녹색의 장방형 필름 코팅정.

4 금기

없음.

5 경고 및 주의 사항

5.1 허혈성 심혈관 사건

사망으로 이어지는 사건을 포함한 허혈성 심혈관 사건이 ERLEADA를 제공받은 환자에서 일어났다. 허혈성 심장병의 징후 및 증상을 모니터링한다. 심혈관 위험 인자, 예컨대 고혈압, 당뇨병, 또는 이상지질혈증의 관리를 최적화한다. 등급 3 및 등급 4 사건의 경우 ERLEADA의 중단을 고려한다.

nmCRPC를 갖는 환자의 무작위 배정 연구(SPARTAN)에서, ERLEADA로 치료된 환자의 4% 및 위약으로 치료된 환자의 3%에서 허혈성 심혈관 사건이 발생하였다. mCSPC를 갖는 환자의 무작위 배정 연구(TITAN)에서, ERLEADA로 치료된 환자의 4% 및 위약으로 치료된 환자의 2%에서 허혈성 심혈관 사건이 발생하였다. SPARTAN 및 TITAN 연구에 걸쳐, ERLEADA로 치료된 6명의 환자(0.5%) 및 위약으로 치료된 2명의 환자(0.2%)가 허혈성 심혈관 사건으로 인해 사망하였다. 6개월의 무작위 배정 이내에 불안정성 협심증, 심근 경색, 또는 울혈성 심부전에 대한 현재의 증거를 갖는 환자는 SPARTAN 및 TITAN 연구로부터 제외시켰다.

5.2 골절

ERLEADA를 제공받은 환자에서 골절이 발생하였다. 골절 위험에 대해 환자를 평가한다. 확립된 치료 가이드라인에 따라 골절 위험이 있는 환자를 모니터링 및 관리하고, 뼈-표적화된 작용제의 사용을 고려한다.

비-전이성 거세-저항성 전립선암을 갖는 환자의 무작위 배정 연구(SPARTAN)에서, ERLEADA로 치료된 환자의 12% 및 위약으로 치료된 환자의 7%에서 골절이 발생하였다. 등급 3 또는 등급 4의 골절은 ERLEADA로 치료된 환자의 3% 및 위약으로 치료된 환자의 1%에서 발생하였다. 골절의 발병까지의 시간의 중위값은 ERLEADA로 치료된 환자에 대해 314일(범위: 20일 내지 953일)이었다. 일상적인 골밀도 평가 및 뼈-표적화된 작용제에 의한 골다공증의 치료는 SPARTAN 연구에서는 수행되지 않았다.

전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 환자의 무작위 배정 연구(TITAN)에서, ERLEADA로 치료된 환자의 9% 및 위약으로 치료된 환자의 6%에서 골절이 발생하였다. 등급 3 및 등급 4의 골절은 두 시험군(arm) 모두에서 2%로 유사하였다. 골절의 발병까지의 시간의 중위값은 ERLEADA로 치료된 환자에 대해 56일(범위: 2일 내지 111일)이었다. 일상적인 골밀도 평가 및 뼈-표적화된 작용제에 의한 골다공증의 치료는 TITAN 연구에서는 수행되지 않았다.

5.3 낙상

ERLEADA를 제공받은 환자에서 낙상이 발생하였으며, 이때 고령자에서 증가된 빈도를 가졌다[특정 집단에서의 사용 (8.5) 참조]. 낙상 위험에 대해 환자를 평가한다.

무작위 배정 연구(SPARTAN)에서, 위약으로 치료된 환자의 9%와 비교하여 ERLEADA로 치료된 환자의 16%에서 낙상이 발생하였다. 낙상은 의식 상실 또는 발작과 관련되지 않았다.

5.4 발작

ERLEADA를 제공받은 환자에서 발작이 일어났다. 치료 동안 발작을 일으키는 환자의 경우 ERLEADA를 영구적으로 중단시킨다. 항간질 의약이 ERLEADA에 의한 발작을 예방할 것인지는 알려져 있지 않다. ERLEADA를 제공받는 동안 발작을 일으킬 위험에 대해 그리고 갑작스런 의식 상실이 그 자신 또는 다른 사람에게 해를 끼칠 수 있는 임의의 활동에 참여하는 것의 위험에 대해 환자에게 알려준다.

2개의 무작위 배정 연구(SPARTAN 및 TITAN)에서, ERLEADA로 치료된 5명의 환자(0.4%) 및 위약으로 치료된 1명의 환자(0.1%)가 발작을 경험하였다. ERLEADA의 개시 후 159일 내지 650일째에 발작이 일어났다. 발작 이력이 있거나, 발작에 대한 소인성 요인이 있거나, 발작 역치를 감소시키거나 발작을 유도하는 것으로 알려진 약물을 제공받은 환자는 배제되었다. 발작을 경험한 환자에게 ERLEADA를 재투여하는 데에 있어서 임상 경험은 없다.

5.5 배-태아 독성

ERLEADA의 안전성 및 효능은 여성에서 확립되어 있지 않다. 작용 기전에 기초하여, ERLEADA는 임신한 여성에게 투여될 때 태아 상해 및 임신 손실을 야기할 수 있다[임상 약리학 (12.1) 참조]. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 치료 동안 및 ERLEADA의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다[특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

6 유해 반응

하기는 라벨링의 다른 섹션에서 더욱 상세히 논의된다:

_● 허혈성 심혈관 사건[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

_● 골절[경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

_● 낙상[경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

_● 발작[경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

6.1 임상 시험 경험

임상 시험이 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 비율은 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며, 관행에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

무작위 배정 위약-대조 임상 시험(TITAN 및 SPARTAN)으로부터 ERLEADA 치료된 환자에서 (위약에 비하여 2% 이상) 더 빈번하게 발생한 가장 일반적인 유해 반응(10% 이상)은 피로, 관절통, 발진, 감소된 식욕, 낙상, 체중 감소, 고혈압, 안면 홍조, 설사, 및 골절이었다.

전이성 거세-민감성 전립선암(mCSPC)

무작위 배정(1:1), 이중-맹검, 위약-대조, 다시설 임상 연구인 TITAN에는 mCSPC를 갖는 환자가 등록되었다. 이 연구에서, 환자는 일일 240 mg 용량의 ERLEADA 또는 위약을 제공받았다. TITAN 연구에서의 모든 환자는 동시(concomitant) 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체를 제공받았거나, 이전 양측성 정소절제술을 받았다. 중위 노출 지속기간은 ERLEADA를 제공받은 환자의 경우 20개월(범위: 0개월 내지 34개월)이었고, 위약을 제공받은 환자의 경우 18개월(범위: 0.1개월 내지 34개월)이었다.

ERLEADA로 치료된 10명의 환자(2%)가 유해 반응으로 사망하였다. 사망 원인은 허혈성 심혈관 사건(n=3), 급성 신장 손상(n=2), 심폐 정지(n=1), 심장 급사(n=1), 호흡 부전(n=1), 뇌혈관 사고(n=1), 및 대장 궤양 천공(n=1)이었다. ERLEADA는 환자의 8%에서의, 가장 일반적으로는 발진(2%)으로부터의 유해 반응으로 인해 중단되었다. ERLEADA의 용량 중단 또는 감소로 이어지는 유해 반응은 환자의 23%에서 발생하였으며; 가장 빈번한 것(1% 초과)은 발진, 피로, 및 고혈압이었다. 심각한 유해 반응은 ERLEADA-치료된 환자의 20% 및 위약을 제공받은 환자의 20%에서 발생하였다.

표 1은, 위약과 대비하여 빈도의 절대 증가가 2% 이상으로 발생한, TITAN에서의 ERLEADA 시험군에서 10% 이상에서 발생하는 유해 반응을 나타낸다. 표 2는 실험실 검사수치 이상(laboratory abnormality)이 환자의 15% 이상에서 발생하였고, 위약과 대비하여 ERLEADA 시험군에서 더 빈번하게(5% 초과) 발생하였음을 나타낸다.

[표 1]

ERLEADA로 치료된 환자의 2%에서 발생하지만 10% 미만에서 발생하는 관심 대상인 추가의 유해 반응은 설사(9% vs. 6% 위약), 근육 연축(3% vs. 2% 위약), 미각장애(3% vs. 1% 위약), 및 갑상선 기능저하증(4% vs. 1% 위약)을 포함하였다.

[표 2]

비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC)

무작위 배정(2:1), 이중-맹검, 위약-대조, 다시설 임상 연구인 SPARTAN에는 nmCRPC를 갖는 환자가 등록되었다. 이 연구에서, 환자는 일일 240 mg 용량의 ERLEADA 또는 위약을 제공받았다. SPARTAN 연구에서 모든 환자는 동시 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체를 제공받았거나, 양측성 정소절제술을 받았다. 중위 노출 지속기간은 ERLEADA를 제공받은 환자의 경우 16.9개월(범위: 0.1개월 내지 42개월)이었고, 위약을 제공받은 환자의 경우 11.2개월(범위: 0.1개월 내지 37개월)이었다.

ERLEADA로 치료된 8명의 환자(1%)가 유해 반응으로 사망하였다. 사망 원인은 감염(n=4), 심근 경색(n=3), 및 뇌출혈(n=1)이었다. 위약으로 치료된 1명의 환자(0.3%)가 심폐 정지의 유해 반응으로 사망하였다(n=1). ERLEADA는 환자의 11%에서의, 가장 일반적으로는 발진(3%)으로부터의 유해 반응으로 인해 중단되었다. ERLEADA의 용량 중단 또는 감소로 이어지는 유해 반응은 환자의 33%에서 발생하였으며; 가장 일반적인 것(1% 초과)은 발진, 설사, 피로, 구역, 구토, 고혈압, 및 혈뇨였다. 심각한 유해 반응은 ERLEADA-치료된 환자의 25% 및 위약을 제공받은 환자의 23%에서 발생하였다. 가장 빈번한 심각한 유해 반응(>2%)은 ERLEADA 시험군에서는 골절(3%)이었고, 위약 시험군에서는 요폐(4%)였다.

표 3은, 위약과 대비하여 빈도의 절대 증가가 2% 이상으로 발생한, SPARTAN에서의 ERLEADA 시험군에서 10% 이상에서 발생하는 유해 반응을 나타낸다. 표 4는 실험실 검사수치 이상이 환자의 15% 이상에서 발생하였고, 위약과 대비하여 ERLEADA 시험군에서 더 빈번하게(5% 초과) 발생하였음을 나타낸다.

[표 3]

ERLEADA로 치료된 환자의 2% 이상에서 발생하는 추가의 임상적으로 유의한 유해 반응은 갑상선 기능저하증(8.1% vs. 2% 위약), 소양증(6.2% vs. 2% 위약), 및 심부전(2.2% vs. 1% 위약)을 포함하였다.

[표 4]

발진

2개의 무작위 배정, 위약-대조 임상 연구의 조합된 데이터에서, ERLEADA와 관련된 발진은 가장 일반적으로 황반성 또는 반점상구진성으로서 기술되었다. 발진의 유해 반응은 위약으로 치료된 환자의 8%와 대비하여 ERLEADA로 치료된 환자의 26%에 대해 보고되었다. 등급 3의 발진(30% 초과의 체표면적[BSA]에 걸쳐 있는 것으로 정의됨)은 위약(0.5%)과 대비하여 ERLEADA 치료(6%)로 보고되었다.

발진의 발병은 ERLEADA 치료의 83일의 중위값에서 일어났다. 발진은 발진의 발병으로부터 78일의 중위값 이내에 환자의 78%에서 소산되었다. 발진은 경구 항히스타민제, 국소 코르티코스테로이드로 일반적으로 관리하였으며, 환자의 19%가 전신 코르티코스테로이드를 제공받았다. 용량 감소 또는 용량 중단이 각각 환자의 14% 및 28%에서 발생하였다. 용량 중단을 가졌던 환자들 중에서, 59%는 ERLEADA의 재도입 시에 발진의 재발을 경험하였다.

갑상선 기능저하증

2개의 무작위 배정, 위약-대조 임상 연구의 조합된 데이터에서, 매 4개월마다의 갑상선 자극 호르몬(TSH)의 평가에 기초하여 ERLEADA로 치료된 환자의 8% 및 위약으로 치료된 환자의 2%에 대해 갑상선 기능저하증이 보고되었다. 상승된 TSH는 ERLEADA로 치료된 환자의 25% 및 위약으로 치료된 환자의 7%에서 나타났다. 발병의 중위값은 제1 스케줄링된 평가에서 나타났다. 등급 3 또는 등급 4의 유해 반응은 없었다. 갑상선 대체 요법이 ERLEADA로 치료된 환자의 5%에서 개시되었다. 임상적으로 처방될 때, 갑상선 대체 요법이 개시되어야 하거나 용량 조정되어야 한다[약물 상호작용 (7.2) 참조].

7 약물 상호작용

7.1 ERLEADA에 대한 다른 약물의 효과

강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제

강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제의 공동투여는 활성 모이어티(미결합 아팔루타마이드 + 효능-조정 미결합 N-데스메틸-아팔루타마이드의 합)의 정상 상태 노출을 증가시킬 것으로 예측된다. 초기 용량 조정이 필요하지 않지만, 내약성에 기초하여 ERLEADA 용량을 감소시킨다[투여량 및 투여 (2.2) 참조]. CYP2C8 또는 CYP3A4의 약한 또는 중간 정도의 억제제는 아팔루타마이드의 노출에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다.

7.2 다른 약물에 대한 ERLEADA의 효과

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 및 UGT 기질

ERLEADA는 인간에서 CYP3A4 및 CYP2C19의 강한 유도제이며, CYP2C9의 약한 유도제이다. CYP3A4, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약과 함께 ERLEADA의 동시 사용은 이러한 의약에 대한 더 낮은 노출을 가져올 수 있다. 이러한 의약에 대한 치환은 가능한 경우 권장되거나, 의약이 계속되는 경우 활성의 손실에 대해 평가한다. UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT)의 기질인 의약과 함께 ERLEADA의 동시 투여는 노출 감소를 가져올 수 있다. UGT의 기질이 ERLEADA와 공동투여되어야 하는 경우 주의를 기울이고, 활성의 손실에 대해 평가한다[임상 약리학 (12.3) 참조].

P-gp, BCRP 또는 OATP1B1 기질

아팔루타마이드는 임상적으로 P-당단백질(P-gp), 유방암 저항성 단백질(BCRP), 및 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1(OATPIB1)의 약한 유도제인 것으로 나타났다. 정상 상태에서, 아팔루타마이드는 펙소페나딘(P-gp 기질) 및 로수바스타틴(BCRP/OATPIB1 기질)에 대한 혈장 노출을 감소시켰다. P-gp, BCRP, 또는 OATP1B1의 기질인 의약과의 ERLEADA의 동시 사용은 이러한 의약에 대한 더 낮은 노출을 가져올 수 있다. P-gp, BCRP 또는 OATP1B1의 기질이 ERLEADA와 공동투여되어야 하는 경우 주의를 기울이고, 의약이 계속되는 경우 활성의 손실에 대해 평가한다[임상 약리학 (12.3) 참조].

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

ERLEADA의 안전성 및 효능은 여성에서 확립되어 있지 않다. 작용 기전에 기초하여, ERLEADA는 태아 상해 및 임신 손실을 야기할 수 있다[임상 약리학 (12.1) 참조]. 임신 여성에서의 ERLEADA의 사용에 대한 인간 데이터는 존재하지 않는다. ERLEADA는 여성에서의 사용을 위해 처방되지 않으며, 그에 따라 동물 배-태아 발생 독성 연구는 아팔루타마이드로 수행되지 않았다.

8.2 수유

위험 요약

ERLEADA의 안전성 및 효능은 여성에서 확립되어 있지 않다. 인간 모유 내의 아팔루타마이드 또는 그의 대사산물의 존재, 모유 수유아에 대한 영향, 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 존재하지 않는다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

피임

남성

동물 생식 연구에서의 결과 및 그의 작용 기전에 기초하여, 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 치료 동안 및 ERLEADA의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다[특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

불임

남성

동물 연구에 기초하여, ERLEADA는 생식 능력이 있는 남성의 생식능을 손상시킬 수 있다[비임상 독성 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에서 ERLEADA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8.5 노인 사용

임상 연구에서 ERLEADA를 제공받은 1327명의 환자들 중에서, 환자의 19%는 65세 미만이었고, 환자의 41%는 65세 내지 74세였고, 40%는 75세 이상이었다.

노인 환자와 젊은 환자 사이에서 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

ERLEADA로 치료된 환자들(n=1073) 중에서, 등급 3 및 등급 4 유해 반응은 65세 미만의 환자의 39%, 65세 내지 74세의 환자의 41%, 및 75세 이상의 환자의 49%에서 발생하였다. 안드로겐 박탈 요법과 함께 ERLEADA를 제공받은 환자에서의 낙상이 고령자에서 상승하여, 65세 미만의 환자의 8%, 65세 내지 74세의 환자의 10%, 및 75세 이상의 환자의 19%에서 발생하였다.

10 과량 투여

아팔루타마이드 과량 투여에 대한 공지된 특정 해독제는 존재하지 않는다. 과량 투여의 경우, ERLEADA를 중지하고, 임상 독성이 감소되거나 해결될 때까지 일반적인 지지 조치를 취한다.

11 제품 일반 사항

ERLEADA의 활성 성분인 아팔루타마이드는 안드로겐 수용체 억제제이다. 화학명은 (4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸 피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드)이다. 아팔루타마이드는 백색 내지 약간 황색의 분말이다. 아팔루타마이드는 광범위한 pH 값에 걸쳐 수성 매질에 사실상 불용성이다.

분자량은 477.44이고, 분자식은 C₂₁H₁₅F₄N₅O₂S이다. 구조식은 다음과 같다:

ERLEADA(아팔루타마이드)는 60 mg의 아팔루타마이드를 함유하는 경구 투여용 필름 코팅정으로서 공급된다. 코어 정제의 비활성 성분은 콜로이드성 무수 실리카, 크로스카멜로스 소듐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 및 규화 미정질 셀룰로스이다.

정제는 하기 부형제들을 포함하는 구매가능한 필름 코팅으로 마무리된다: 산화철 블랙, 산화철 옐로우, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 활석, 및 이산화티타늄.

12 임상 약리학

12.1 작용 기전

아팔루타마이드는 AR의 리간드-결합 도메인에 직접 결합하는 안드로겐 수용체(AR) 억제제이다. 아팔루타마이드는 AR 핵 전좌를 억제하고, DNA 결합을 억제하며, AR-매개 전사를 방해한다. 주요 대사산물, N-데스메틸 아팔루타마이드는 AR의 덜 강력한 억제제이며, 시험관내 전사 수용체 검정에서 아팔루타마이드의 활성의 3분의 1을 나타내었다. 아팔루타마이드 투여는 전립선암의 마우스 이종이식편 모델에서 감소된 종양 세포 증식 및 증가된 아폽토시스를 야기하였으며, 이는 감소된 종양 부피로 이어졌다.

12.2 약력학

심장 전기생리학

QTc 간격으로 일일 1회 아팔루타마이드 240 mg의 효과를 CRPC를 갖는 45명의 환자에서 오픈-라벨, 무대조군, 다시설, 단일군 전용 QT 연구로 평가하였다. 기저선으로부터의 최대 평균 QTcF 변화는 12.4 ms(양측 90% 상한 CI: 16.0 ms)였다. 노출-QT 분석은 아팔루타마이드 및 그의 활성 대사산물에 대한 QTcF의 농도-의존적 증가를 시사하였다.

12.3 약동학

달리 명시되지 않는 한, 아팔루타마이드의 약동학적 파라미터는 평균[표준 편차(SD)]로서 제시된다. 아팔루타마이드 C_max 및 농도 곡선 하 면적(AUC)은 30 내지 480 mg(권장 투여량의 0.125배 내지 2배)의 일일 1회 반복 투여 후 비례적으로 증가하였다. 권장 투여량의 투여 후, 4주 후에 아팔루타마이드 정상 상태가 달성되었고, 평균 축적 비는 대략 5배였다. 아팔루타마이드 C_max는 6.0 mcg/mL(1.7)였고, AUC는 정상 상태에서 100 mcg · h/mL(32)였다. 아팔루타마이드 혈장 농도의 일일 변동은 작았으며, 평균 피크 대 골 비는 1.63이었다. 반복 투여로 겉보기 클리어런스(CL/F)의 증가가 관찰되었으며, 이는 아팔루타마이드 자체의 대사의 유도로 인한 것일 가능성이 있다. 30 내지 480 mg의 용량 범위에 걸친 아팔루타마이드의 노출이 용량-비례적이기 때문에 자가-유도 효과는 권장 투여량에서 그의 최대치에 도달할 가능성이 있었다.

주요 활성 대사산물인 N-데스메틸 아팔루타마이드 C_max는 5.9 mcg/mL(1.0)였고, AUC는 권고된 투여량 후 정상 상태에서 124 mcg · h/mL(23)였다. N-데스메틸 아팔루타마이드는 1.27의 평균 피크 대 골 비를 갖는 정상 상태에서의 평탄한 농도-시간 프로파일을 특징으로 하였다. 반복-용량 투여 후 N-데스메틸 아팔루타마이드에 대한 평균 AUC 대사산물/모 약물 비는 1.3이었다. 전신 노출, 상대 효능, 및 약동학적 특성에 기초하여, N-데스메틸 아팔루타마이드는 아팔루타마이드의 임상 활성에 기여할 가능성이 있다.

흡수

평균 절대 경구 생체이용률은 대략 100%였다. 피크 혈장 농도(max)를 달성하기까지의 시간의 중위값은 2시간(범위: 1 내지 5시간)이었다.

음식의 영향

공복 상태에서 그리고 고지방식(대략 500 내지 600 지방 칼로리, 250 탄수화물 칼로리, 및 150 단백질 칼로리)과 함께 건강한 대상체로의 아팔루타마이드의 투여는 C_max 및 AUC의 임상적으로 관련된 변화를 가져오지 않았다. t_max에 도달하기 위한 시간의 중위값은 음식으로 대략 2시간 지연되었다.

분포

아팔루타마이드의 정상 상태에서의 평균 겉보기 분포 용적은 대략 276 L였다.

아팔루타마이드는 96%가 그리고 N-데스메틸 아팔루타마이드는 95%가 농도 의존성 없이 혈장 단백질에 결합되어 있었다.

제거

아팔루타마이드의 CL/F는 단일 투여 후 1.3 L/h였으며, 일일 1회 투여 후 정상 상태에서 2.0 L/h로 증가하였는데, 이는 CYP3A4 자가-유도로 인한 것일 가능성이 있다. 환자에서 아팔루타마이드에 대한 평균 유효 반감기는 정상 상태에서 대략 3일이었다.

대사

대사는 아팔루타마이드의 주된 제거 경로이다. 아팔루타마이드는 CYP2CS 및 CYP3A4에 의해 주로 대사되어 활성 대사산물인 N-데스메틸 아팔루타마이드를 형성한다. 아팔루타마이드의 대사에서 CYP2CS 및 CYP3A4의 기여는 단일 용량 후 58% 및 13%인 것으로 추정되지만, 정상 상태에서는 각각 40% 및 37%로 변한다.

방사성표지된 아팔루타마이드 240 mg의 단일 경구 투여 후 아팔루타마이드는 총 AUC의 45%를 나타냈고, N-데스메틸 아팔루타마이드는 44%를 나타냈다.

배설

방사성표지된 아팔루타마이드의 단일 경구 투여 후 70일째까지, 용량의 65%는 소변에서 회수되었고(용량의 1.2%는 변하지 않은 아팔루타마이드로 그리고 2.7%는 N-데스메틸 아팔루타마이드로 회수됨) 및 24%는 대변에서 회수되었다(용량의 1.5%는 변하지 않은 아팔루타마이드로 그리고 2%는 N-데스메틸 아팔루타마이드로 회수됨).

특정 집단

연령(18세 내지 94세), 인종(흑인, 비일본계 아시아인, 일본인), 경도 내지 중등도(eGFR 30 내지 89 ml/분/1.73 m², MDRD(modification of diet in venal disease) 공식에 의해 추정됨) 신장 손상, 또는 경도(Child-Pugh A) 내지 중등도(Child-Pugh B) 간 손상에 기초하여, 아팔루타마이드 또는 N-데스메틸 아팔루타마이드의 약동학에 있어서의 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

아팔루타마이드 약동학에 대한 중도 신장 손상 또는 말기 신장 질병(eGFR ≤29 mL/분/1.73 m², MDRD) 또는 중도 간 손상(Child-Pugh C)의 효과는 알려져 있지 않다.

약물 상호작용

ERLEADA에 대한 다른 약물의 효과

강한 CYP2C8 억제제

겜피브로질(강한 CYP2C8 억제제)과 함께 240 mg 단일 용량으로서의 ERLEADA의 공동투여 후, 아팔루타마이드 C_max는 21%만큼 감소한 반면 AUC는 68%만큼 증가하였다. 겜피브로질은 정상 상태 아팔루타마이드 C_max를 32%만큼 증가시키고 AUC를 44%만큼 증가시킬 것으로 예측된다. 활성 모이어티(미결합 아팔루타마이드 + 효능-조정 미결합 N-데스메틸 아팔루타마이드의 합)에 대하여, 예측된 정상 상태 C_max는 19%만큼 증가하였고, AUC는 23%만큼 증가하였다.

강한 CYP3A4 억제제

이트라코나졸(강한 CYP3A4 억제제)과 함께 240 mg 단일 용량으로서의 ERLEADA의 공동투여 후, 아팔루타마이드 C_max는 22%만큼 감소한 반면 AUC는 유사하였다. 케토코나졸(강한 CYP3A4 억제제)은 단일-용량 아팔루타마이드 AUC를 24%만큼 증가시키지만 C_max에는 영향을 미치지 않을 것으로 예측된다. 케토코나졸은 정상 상태 아팔루타마이드 C_max를 38%만큼 증가시키고 AUC를 51%만큼 증가시킬 것으로 예측된다. 활성 모이어티에 대하여, 예측된 정상 상태 C_max는 23%만큼 증가하였고, AUC는 28%만큼 증가하였다.

CYP3A4/CYP2C8 유도제

리팜핀(강한 CYP3A4 유도제이자 중간 정도의 CYP2C8 유도제)은 정상 상태 아팔루타마이드 C_max를 25%만큼 감소시키고 AUC를 34%만큼 감소시킬 것으로 예측된다. 활성 모이어티에 대하여, 예측된 정상 상태 C_max는 15%만큼 감소하였고, AUC는 19%만큼 감소하였다.

산 강하제

아팔루타마이드는 관련 생리학적 pH 조건 하에서 이온화가능하지 않으며, 그에 따라 산 강하제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H₂-수용체 길항제, 제산제)는 아팔루타마이드의 용해도 및 생체이용률에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다.

수송체에 영향을 주는 약물

시험관내에서, 아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드는 P-gp에 대한 기질이지만, BCRP, OATPIB1, 및 OATP1B3에 대한 기질은 아니다. 아팔루타마이드는 경구 투여 후 완전히 흡수되기 때문에, P-gp는 아팔루타마이드의 흡수를 제한하지 않으며, 그에 따라 P-gp의 억제 또는 유도는 아팔루타마이드의 생체이용률에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다.

다른 약물에 대한 ERLEADA의 효과

CYP 기질

시험관내 연구는 아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드가 중간 정도 내지 강한 CYP3A4 및 CYP2B6 유도제이고, CYP2B6 및 CYP2C8의 중간 정도의 억제제이며, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP3A4의 약한 억제제임을 보여주었다. 아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드는 치료적으로 관련된 농도에서 CYP1A2 및 CYP2D6에 영향을 주지 않는다.

단일 경구 용량의 민감성 CYP 기질과 함께 ERLEADA의 공동투여는 미다졸람(CYP3A4 기질)의 AUC의 92% 감소, 오메프라졸(CYP2C19 기질)의 AUC의 85% 감소, 및 S-와파린(CYP2C9 기질)의 AUC의 46% 감소를 가져왔다. ERLEADA는 CYP2C8 기질에 대한 노출 시에 임상적으로 유의한 변화를 야기하지 않았다.

P-gp, BCRP 및 OATP1B1 기질

단일 경구 용량의 수송체 기질과 함께 ERLEADA의 공동투여는 펙소페나딘(P-gp 기질)의 AUC의 30% 감소 및 로수바스타틴(BCRP/OATPIB1 기질)의 AUC의 41% 감소를 가져왔지만 C_max에는 영향을 미치지 않았다.

UGT 기질

아팔루타마이드는 UGT를 유도할 수 있다. UGT의 기질인 의약과 함께 ERLEADA의 동시 투여는 이러한 의약에 대한 더 낮은 노출을 가져올 수 있다.

OCT2, OAT1, OAT3 및 MATE 기질

시험관내에서, 아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드는 유기 양이온 수송체 2(OCT2), 유기 음이온 수송체 3(OAT3) 및 MATE(multidrug and toxin extrusion)를 억제하며, 유기 음이온 수송체 1을 억제하지 않는다. 아팔루타마이드는 OAT3 기질에 대한 노출 시에 임상적으로 유의한 변화를 야기할 것으로 예측되지 않는다.

GnRH 유사체

아팔루타마이드와 함께 공동투여된 류프롤라이드 아세테이트(GnRH 유사체)를 제공받은 mCSPC 대상체에서, PK 데이터는 아팔루타마이드가 류프롤라이드의 정상 상태 노출에 대해 명백한 효과를 갖지 않았음을 나타내었다.

13 비임상 독성

13.1 발암, 돌연변이유발, 생식능 손상

아팔루타마이드의 발암 가능성을 평가하기 위한 장기간 동물 연구는 수행되지 않았다. 아팔루타마이드는 박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 검정에서 돌연변이를 유도하지 않았으며, 시험관내 염색체 이상 검정 또는 생체내 래트 골수 소핵 검정 또는 생체내 래트 코멧 검정에서 유전독성이 없었다.

수컷 래트(최대 26주) 및 개(최대 39주)에서의 반복-용량 독성 연구에서, 전립선 및 정낭의 위축, 무정액증/정액저하증, 세뇨관 변성 및/또는 생식계에서의 간질 세포의 과형성 또는 비대는 래트의 경우 25 mg/㎏/일 이상(AUC에 기초한 인간 노출의 1.4배)에서 관찰되었고, 개의 경우 2.5 mg/㎏/일 이상(AUC에 기초한 인간 노출의 0.9배)에서 관찰되었다.

수컷 래트에서의 생식능 연구에서, 2차 성선 및 부고환의 중량 감소와 함께 정자 농도 및 운동성의 감소, 비정상적 정자 형태의 증가, 낮은 교미 및 번식률(미처리 암컷과의 짝짓기 시)이 25 mg/㎏/일 이상(AUC에 기초한 인간 노출의 0.8배)으로 4주 투여 후에 관찰되었다. 착상전 및/또는 착상후 소실의 증가로 인한 살아있는 태아 수의 감소가 150 mg/㎏/일(AUC에 기초한 인간 노출의 5.7배)의 4주 투여 후에 따라 관찰되었다. 수컷 래트에 대한 효과는 마지막 아팔루타마이드 투여로부터 8주 후에 가역적이었다.

14 임상 연구

ERLEADA의 효능 및 안전성을 2개의 무작위 배정, 위약-대조 임상 시험에서 확립하였다.

TITAN(NCT02489318): 전이성 거세-민감성 전립선암(mCSPC)

TITAN은, mCSPC를 갖는 1052명의 환자가 ERLEADA를 일일 1회 240 mg의 용량으로 경구 제공받거나(N=525) 위약을 일일 1회 제공받도록(N=527) 무작위 배정된(1:1), 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조 다국적 임상 시험이었다. TITAN 연구에서의 모든 환자는 동시 GnRH 유사체를 제공받았거나, 이전 양측성 정소절제술을 받았다. 환자는 진단에서의 글리슨 점수, 이전 도세탁셀 사용, 및 세계의 지역에 의해 계층화되었다. 고부피 및 저부피 mCSPC 둘 모두를 갖는 환자가 본 연구에 적격하였다. 고부피의 질병은 1개의 뼈 병변과 함께 내장을 침범하는 전이로서 정의되거나, 또는 4개 이상의 뼈 병변이 존재하며, 이 중 적어도 하나는 척주 및 골반뼈 이외의 뼈 구조에 존재하는 것으로 정의되었다.

하기의 환자 인구통계학적 특성 및 기저선 질병 특성은 치료 시험군들 사이에서 균형을 이루었다. 중위 연령은 68세(43세 내지 94세의 범위)였고, 환자의 23%는 75세 이상이었다. 인종 분포는 백인 68%, 아시아인 22%, 및 흑인 2%였다. 환자의 63%는 고부피 질병을 가졌고, 37%는 저부피 질병을 가졌다. 환자의 16%는 전립선의 이전 수술, 방사선 요법, 또는 둘 모두를 받았다. 대부분의 환자는 8 이상의 글리슨 점수를 가졌다(67%). 환자의 68%는 항안드로겐(바이칼루타마이드, 플루타마이드, 또는 닐루타마이드)에 의한 이전 치료를 제공받았다. 위약군 내의 1명을 제외한 모든 환자는 연구 진입 시점에서 0 또는 1의 ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 점수를 가졌다.

본 연구의 주요 효능 결과 척도는 전체 생존(OS) 및 방사선학적 무진행 생존(PFS)이었다. 방사선학적 무진행 생존은 연구자 평가에 기초하였으며, 무작위 배정부터 방사선학적 질병 진행 또는 사망까지의 시간으로서 정의되었다. 방사선학적 질병 진행은 연조직 질병에서의 확인(PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준) 및/또는 진행과 함께 뼈 스캔에서의 2개 이상의 새로운 뼈 병변의 확인에 의해 정의되었다.

OS 및 rPFS의 통계학적으로 유의한 개선은 위약을 제공받도록 무작위 배정된 환자와 비교하여 ERLEADA를 제공받도록 무작위 배정된 환자에서 입증되었다. OS에 대한 결과는 사전명시된 중간 효능 분석에 기초한다. TITAN의 효능 결과가 표 5 및 도 1 및 도 2에 요약되어 있다.

[표 5]

rPFS의 일관된 개선이 하기 환자 하위군에 걸쳐 관찰되었다: 질병 부피(고부피 vs. 저부피), 이전 도세탁셀 사용(예 또는 아니오), 및 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7).

OS의 일관된 개선이 하기 환자 하위군에 걸쳐 관찰되었다: 질병 부피(고부피 vs. 저부피) 및 진단에서의 글리슨 점수(≤ 7 vs. > 7).

ERLEADA에 의한 치료는 세포독성 화학요법의 개시를 통계학적으로 유의하게 지연시켰다(HR = 0.39, 95% CI = 0.27, 0.56; p < 0.0001).

SPARTAN(NCT01946204): 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC)

SPARTAN은, nmCRPC를 갖는 1207명의 환자가 ERLEADA를 일일 1회 240 mg의 용량으로 경구 제공받거나(N=806) 위약을 일일 1회 제공받도록(N=401) 무작위 배정된(2:1), 다시설, 이중-맹검, 무작위 배정(2:1), 위약-대조 임상 시험이었다. SPARTAN 연구에서의 모든 환자는 동시 GnRH 유사체를 제공받았거나, 양측성 정소절제술을 받았다. 환자들을 전립선 특이적 항원(PSA) 배가 시간(PSADT), 골-보존제의 사용, 및 국소구역 질병에 의해 계층화하였다. 환자들은 10개월 이하의 PSADT 및 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의한 비-전이성 질병의 확인을 가질 필요가 있었다. PSA 결과는 맹검화되었고, 치료 중단을 위해 사용되지 않았다. 어느 하나의 시험군에 무작위 배정된 환자는 BICR에 의해 확인된 방사선학적 질병 진행, 오로지 국소구역적인 진행, 새로운 치료의 개시, 허용 불가능한 독성, 또는 탈퇴의 경우 치료를 중단하였다.

하기의 환자 인구통계학적 특성 및 기저선 질병 특성은 치료 시험군들 사이에서 균형을 이루었다. 중위 연령은 74세(48세 내지 97세의 범위)였고, 환자의 26%는 80세 이상이었다. 인종 분포는 백인 66%, 아시아인 12%, 및 흑인 6%였다. 두 치료군 모두에서 환자의 77%는 전립선의 이전 수술 또는 방사선 요법을 받았다. 대부분의 환자는 7 이상의 글리슨 점수를 가졌다(78%). 환자의 15%는 연구 진입 시점에서 2 cm 골반 림프절을 가졌다. 환자의 73%는 항안드로겐에 의한 이전 치료를 제공받았으며; 환자의 69%는 바이칼루타마이드를 제공받았으며; 환자의 10%는 플루타마이드를 제공받았다. 모든 환자는 연구 진입 시점에서 0 또는 1의 ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 점수를 가졌다. 연구 치료를 중단한 환자(위약의 경우 N=279이고, ERLEADA의 경우 N=314임) 중에서, ERLEADA로 치료된 환자(56%)와 비교하여 위약으로 치료된 환자의 더 높은 비율(80%)이 후속 요법을 제공받았다. 오로지 국소구역적인 진행은 전체적으로 환자의 2%에서 발생하였다.

연구의 주요 효능 결과 척도는, 무작위 배정으로부터, 어느 것이든 먼저 발생한, 장골 분기부 위의 새로운 뼈 또는 연조직 병변 또는 확대된 림프절로서 정의되는 BICR-확인 원거리 전이의 첫 번째 증거, 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 시점까지의 시간으로서 정의되는 무전이 생존(MFS)이었다. 추가의 효능 종점은 전이까지의 시간(TTM), 국소구역적인 진행을 또한 포함하는 무진행 생존(PFS), 증상 진행까지의 시간, 및 전체 생존(OS)이었다.

MFS의 통계학적으로 유의한 개선은 위약을 제공받도록 무작위 배정된 환자와 비교하여 ERLEADA를 제공받도록 무작위 배정된 환자에서 나타났다. PSADT(6개월 이하 또는 6개월 초과), 이전 골-보존제의 사용(예 또는 아니오), 및 국소구역적 질병(N0 또는 N1)을 포함하는 일관된 결과가 환자 하위군에 걸쳐 관찰되었다. 주요 효능 결과는 TTM, PFS, 및 증상 진행까지의 시간의 통계학적으로 유의한 개선에 의해 지지되었다. 전체 생존(OS) 데이터는 최종 MFS 분석 시에 성숙되지 않았다(필요한 사건 수의 24%). SPARTAN으로부터의 MFS, TTM, 및 PFS의 효능 결과는 도 3 및 표 6에 요약되어 있다.

[표 6]

16 공급/보관 및 취급 방식

ERLEADA(아팔루타마이드) 60 mg 필름 코팅정은 한쪽 면에 "AR 60"이 디보싱된, 약간 황색 내지 회색을 띠는 녹색의 장방형 정제이다. ERLEADA 60 mg 정제는 120개의 정제의 병으로 이용가능하다. 각각의 병은 실리카 겔 건조제를 함유한다.

NDC 번호 59676-600-12

보관 및 취급

20℃ 내지 25℃(68℉ 내지 77℉)에서 보관: 변동(excursion)은 15℃ 내지 30℃(59℉ 내지 86℉)까지 허용된다[USP 제어된 실온 참조].

원래 패키지 상태로 보관한다. 건조제는 폐기하지 않는다. 광 및 습기로부터 보호한다.

17 환자 카운슬링 정보

환자에게 FDA-승인 환자 라벨링(환자 정보)을 읽도록 권함

허혈성 심혈관 사건

_● ERLEADA가 허혈성 심혈관 사건과 관련되어 있음을 환자에게 알려준다. 심혈관 사건이 의심되는 임의의 증상이 일어나는 경우 환자에게 즉각적인 의학적 주의를 모색할 것을 권한다[경고 및 주의 사항 (5.1)].

낙상 및 골절

_● ERLEADA가 낙상과 골절의 증가된 발생과 관련되어 있음을 환자에게 알려준다[경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3) 참조].

발작

_● ERLEADA가 발작의 증가된 위험과 관련있음을 환자에게 알려준다. 발작 소인을 가질 수 있는 질환 및 발작 역치를 낮출 수 있는 의약을 논의한다. 갑작스런 의식 상실이 그 자신 또는 다른 사람에게 심각한 해를 끼칠 수 있는 임의의 활동에 참여하는 것의 위험에 대해 환자에게 알려준다. 환자가 발작을 경험하는 경우 의료서비스 제공자와 즉시 연락할 것을 환자에게 알려준다[경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

발진

_● ERLEADA가 발진과 관련있음을 환자에게 알려주고, 발진이 발생한 경우 의료서비스 제공자에게 통지할 것을 알려준다[유해 반응 (6.1) 참조].

투여량 및 투여

_● 동시 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체 요법을 제공받고 있는 환자에게는 ERLEADA에 의한 치료 과정 동안 이 치료를 유지할 필요가 있음을 알려준다.

_● 매일(일일 1회) 동일한 시간에 용량을 복용할 것을 환자에게 지시한다. ERLEADA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다. 각각의 정제는 통째로 삼켜야 한다.

_● ERLEADA의 일일 용량 누락의 경우, 동일한 날에 가능한 빨리 정상 용량을 복용하고 다음 날에 정상 스케줄로 복귀해야 함을 알려준다. 환자는 누락된 용량을 보충하기 위해 여분의 정제를 복용하지 않아야 한다[투여량 및 투여 (2.1) 참조].

배-태아 독성

_● ERLEADA가 발생 중인 태아에게 유해할 수 있음을 환자에게 알려준다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 치료 동안 및 ERLEADA의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다. 남성 환자에게 임신한 여성과 성관계를 갖는 경우 콘돔을 사용할 것을 권한다[경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

불임

_● 남성 환자에게 ERLEADA가 생식능을 손상시킬 수 있음을 알려주고, 요법 동안 그리고 ERLEADA의 마지막 투여 후 3개월 동안 정자를 공여하지 않을 것을 권한다[특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

제조업체:

Janssen Ortho LLC

푸에르토리코 00778 구라보 소재

다음 기업을 위해 제조됨:

Janssen Products, LP

미국 19044 펜실베이니아주 호샴 소재

본 명세서에 기재된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 당업자에게 시사된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 범위 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims

남성(male human)에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 방법으로서,
전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항안드로겐은
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는
N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 항안드로겐의 투여는 상기 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 집단의 전체 생존율과 대비하여 상기 남성의 전체 생존율의 증가를 제공하며, 상기 집단은 안드로겐 박탈 요법(androgen deprivation therapy)과 병용하여 위약이 투여되어 온, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항안드로겐의 투여는 상기 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성들의 집단의 무진행 생존율과 대비하여 상기 남성의 무진행 생존율의 증가를 제공하며, 상기 집단은 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 위약이 투여되어 온, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 남성은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 이전 요법을 제공받았으며, 상기 암의 치료를 위한 이전 요법은 방사선, 외과적 개입 또는 도세탁셀 요법인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 남성은 치료 미실시(treatment
)인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드인, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 상기 남성에게 매일 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 연속 일일 투여 스케줄로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 30 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 180 mg 내지 일일 약 480 mg의 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법:
(a) 일일 약 30 mg;
(b) 일일 약 60 mg;
(c) 일일 약 90 mg;
(d) 일일 약 120 mg; 또는
(d) 일일 약 240 mg.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 240 mg의 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제13항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 상기 용량은 상기 남성이 등급 3 이상의 독성을 경험하는 경우 일일 180 mg 또는 일일 120 mg으로 감소되는, 방법.
제6항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 적어도 하나의 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제(agonist) 또는 길항제와 병용하여 투여되는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 GnRH 효능제 또는 길항제는 류프롤라이드, 부세렐린, 나페렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 데가렐릭스, 오자렐릭스, ABT-620(엘라골릭스), TAK-385(렐루골릭스), EP-100, KLH-2109 또는 트립토렐린이거나 이를 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 양측성 정소절제술과 병용하여 사용되는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기와 공동투여되지 않는, 방법:
(a) 강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제인 의약;
(b) CYP3A4, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 의약;
(c) UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제의 기질인 의약; 또는
(d) P-당단백질, 유방암 저항성 단백질 또는 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1의 기질인 의약.
제1항에 있어서, 상기 항안드로겐은 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드인, 방법.
제20항에 있어서, 상기 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 일일 약 160 mg의 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 항안드로겐은 4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 항안드로겐은 N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인, 방법.
남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 방법으로서,
전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 항안드로겐의 치료적 유효량을 투여하는 단계로 본질적으로 이루어지며, 상기 항안드로겐은 하기 중 하나 이상인, 방법:
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는
N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드.
제23항에 있어서, 상기 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드인, 방법.
제25항에 있어서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 하기 용량으로 상기 남성에게 경구 투여되는, 방법:
(a) 일일 약 30 mg;
(b) 일일 약 60 mg;
(c) 일일 약 90 mg;
(d) 일일 약 120 mg; 또는
(d) 일일 약 240 mg.
남성에서 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서,
(a) 상기 남성이 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및
(b) 항안드로겐을 치료적 유효량으로 남성에게 투여하여 상기 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 단계로서, 상기 항안드로겐은
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
4-[7-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 또는
N-{(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인, 상기 단계를 포함하는, 방법.
전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서,
전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에게 아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 상기 약물 제품에 대한 약물 제품 라벨에 기재된 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 아팔루타마이드를 포함하는 상기 승인된 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품인, 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 안전하고/하거나 유효한 것으로 임상적으로 입증된, 방법.
아팔루타마이드의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양을 포함하는 약제학적 제품으로서,
상기 약제학적 제품은 패키징되며, 상기 패키지는,
(a) 규제 승인된 화학적 실체(chemical entity)로서 아팔루타마이드를 확인하고,
(b) 거세-민감성 전립선암의 치료에 아팔루타마이드의 사용을 지시하는
라벨을 포함하는, 약제학적 제품.
아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매하는 방법으로서,
상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물(reference listed drug)에 대한 약물 제품 라벨은 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함하는, 방법.
아팔루타마이드를 포함하는 승인된 약물 제품을 판매용으로 제공하는 방법으로서,
상기 약물 제품을 판매용으로 제공하는 단계를 포함하며, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함하는, 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품, 보충용 신약 신청 약물 제품 또는 505(b)(2) 약물 제품인, 방법.