DD107670B3

DD107670B3 - Verfahren zur herstellung von (3.4-dihydroxy-n-)3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl/-beta-phenethyl-amin

Info

Publication number: DD107670B3
Application number: DD73170118A
Authority: DD
Inventors: Ronald R Tuttle; Jack Mills
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1972-04-12
Filing date: 1973-04-12
Publication date: 1988-04-06
Also published as: DD107670A5; DE2317710A1; CH580563A5; CY963A; DE2317710C2; YU97673A; CA1018188A; SU496719A3; DK142750C; JPS58131945A; BG23001A3; AR203822A1; PH11041A; NL174459C; IL42016A; JPS497237A; FR2182947B1; PL90695B1; AT323719B; JPS5825656B2

Description

CH-CH₀-N-CH-CH₀-CH₀

Δ 'Δ _% Z. 2.

CH-,

mit Bromwasserstoffsäure umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit Mineralsäuren in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

Hierzu 1 Seite Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-j8-phenethylamin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mit Mineralsäuren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Das klinische Syndrom Schock hat verschiedene Ursachen. Häufig ist jedoch eine Verminderung der Herzkontraktilität ein mitwirkender Faktor. Schock infolge unzureichender Herzkontraktilität wird als kardiogener Schock bezeichnet und ist eine der häufigsten Todesursachen. Ein Mittel zur Behandlung von kardiogenem Schock soll eine starke inotrope Wirkung haben, so daß es die Verminderung der Herzkontraktilität vollständig rückgängig machen kann. Die Symphathomimetica Norepinephrin und Isoproterenol, die gegenwärtig zur Wiederherstellung der Kontraktilität bei kardiogenem Schock eingesetzt werden, haben lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Norepinephrin verursacht eine Vasokonstriktion, die den Blutstrom zu vitalen Organen verringern und den Aortendruck übermäßig erhöhen kann, wodurch Herzarbeit und Sauerstoffbedarf erhöht werden. Isoproterenol dagegen führt zu einer übermäßigen Vasodilatation in der Skelettmuskulatur, welche den Blutstrom in dieses Gebiet auf Kosten des Blutstroms zu den lebenswichtigen Organen umleitet. Sowohl Norepinephrin als auch Isoproterenol können außerdem eine tödliche Arrhythmie hervorrufen. Zur klinischen Behandlung von akut verminderter Herzkontraktilität ist auch bereits ein weiteres Sympathomimeticum, nämlich Dopamin (3,4-Dihydroxyphenylethylamin), verwendet worden. Dieser Wirkstoff führt jedoch zur Freisetzung von endogenem Norepinephrin und setzt den Patienten einer lebensbedrohlichen Herzarrhythmie aus.

Aufgabe der Erfindung

Die bekannten Mittel zur Behandlung von akut verringerter Herzkontraktilität haben obigen Angaben zufolge leider Nebenwirkungen, die sehr störend sind, mangeis besserer anderer Mittel jedoch in Kauf genommen werden müssen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer neuen Verbindung, die sich als Mittel zur

Behandlung eines solchen Krankheitszustandes eignet, das den bekannten Mitteln zur Behandlung einer akut verringerten Herzkontraktilität wirkungsmäßig wenigstens gleichwertig oder sogar überlegen ist, ohne deren nachteilige Nebeneffekte zu haben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die obige Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man jeweils in an sich bekannterWeise 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin der Formel

H t

CH₂-CH₂-N-CH-CH₂-CH₂

mit Bromwasserstoffsäure umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit Mineralsäuren in ein

pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel unter

Rückflußtemperatur durchgeführt.

Überraschenderweise wurde demnach nun gefunden, daß sich durch N-Substitution von Dopamin durch (4-Hydroxyphenyl)-1-

methyl-n-propyl die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-N-CH-CH₂-CH₂ CH₃

ergibt, die ein direkt wirkender /3-Antagonist ist, nämlich die Herzkontraktilität erhöht, ohne Norepinephrin freizusetzen. Ferner ist bei dieser Verbindung bei Dosen, die zur gleichen Erhöhung der Herzkontraktilität führen, die Arrhythmiegefahr wesentlich geringer als bei Norepinephrin, Isoproterenol oder Dopamin.

Die herzstimulierende erfindungsgemäß erhältliche Verbindung und ihre Salze üben eine positive inotrope Wirkung auf den Herzmuskel ohne wesentliche Erhöhung der Herzfrequenz aus. Bei äquivalenten Dosen ist die Erhöhung der Herzfrequenz niedriger als bei Isoproterenol.

Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salze, zum Beispiel des Hydrochloridsalzes, einem an akut verminderter Herzkontraktilität leidenden Patienten in Dosen von etwa 0,5 bis 10μg/kg/ Minute durch intravenöse Infusion verabreicht.

Was sonstige pharmakologische Eigenschaften betrifft, so schränkt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weder den Blutstrom zu lebenswichtigen Organen ein, noch weist sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Sie ist ein starker /3-Antagonist, der direkt auf den Herzmuskel mit unmittelbarem Einsetzen der Wirkung wirkt, und wird rasch inaktiviert. Die Verbindung wirkt direkt auf den Herzmuskel, so daß ihre Aktivität nicht auf der Freisetzung von Norepinephrin beruht. Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften und die inotrope Spezifität ermöglichen die genaue Regulierung der Herzkontraktilität durch sorgfältige Einstellung der intravenösen Infusionsrate.

Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist asymmetrisch und kann in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Bei Existenz eines Asymmetriezentrums in einem Symphaticomimeticum kann die Auftrennung des racemischen Gemisches bekanntlich optische Isomere mit unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften ergeben.

Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird, wie oben ausgeführt wurde, durch an sich bekannte Umsetzung von 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin mit vorzugsweise 48%iger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Die hierzu benötigte.Ausgangsverbindung kann nach verschiedenen, ebenfalls an sich bekannten Methoden, hergestellt werden.

Eine erste Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung besteht in einer reduktiven Alkylierung von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 4-Methoxyphenylbutan-3-on. Hierzu löst man äquivalente Mengen der beiden Ausgangsmaterialien in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, und hydriert das Ganze bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1,72 bis 17,2 bar in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie 5% Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel. Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßig bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, wenn 5% Palladium-auf-Kohle als Katalysator verwendet wird, oder bei erhöhten Temperaturen bis zu 15O⁰C, wenn Raney-Nickel als Katalysator dient. Die in der Umsetzung verwendete Katalysatormenge ist nicht ausschlaggebend und beträgt im allgemeinen etwa 5 bis 20% des Gewichts des verwendeten Amins. Die Reduktion wird beendet, wenn ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen konzentriert. Das Konzentrat wird dann in Ether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, um das als Reaktionsprodukt gebildete methoxylierte sekundäre Amin als Hydrochloridsalz abzuscheiden.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung besteht in einer Kondensation von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure mit 1-(4-Methoxyphenyl)-3-aminobutan. Diese Kondensation wird durch Rühren einer Mischung der beiden Verbindungen bei einer Temperatur von etwa 200°C durchgeführt. Das erhaltene Amid wird dann unter Stickstoff mit

Boran zu sekundärem Amin reduziert, indem man eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran, die einen Überschuß an Boran enthält, zu einer Lösung des methoxylierten Amids in Tetrahydrofuran gibt. Die Umsetzung wird zunächst bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 5⁰C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das als Reduktionsprodukt erhaltene methoxylierte sekundäre Amin wird wie folgt als Hydrochloridsalz isoliert: Die Reduktionsmischung wird im allgemeinen in einem Eisbad abgekühlt und die Lösung mit 3n Salzsäure versetzt. Die angesäuerte Reaktionsmischuhg wird eingedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum gereinigten methoxylierten sekundären Aminhydrochlorid.

Das so hergestellte methoxylierte sekundäre Amin wird durch Umsetzung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure in die gewünschte Verbindung überführt. Zur Durchführung dieser Etherspaltung wird das methoxylierte sekundäre Amin als freie Base oder als Hydrochloridsalz in Eisessig gelöst, der überschüssige 48%ige Bromwasserstoff säure enthält. Die Reaktionsmischung wird dann etwa 3 bis etwa 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, wodurch flüchtige Säure entfernt und das Reaktionsprodukt als roher Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum Hydrobromid der gewünschten Verbindung. Dieses Hydrobromid kann nach üblichen Methoden in das freie Amin überführt werden. Das freie Amin kann dann wiederum in ein anderes gewünschtes Salz, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden.

Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung von 3,4-Dihydro#y-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-metrtyl-n-propyl]-ßphenethylamin ist die Umsetzung von 4-Methoxyphenylpropenylketon mit 3,4-Dimethoxyphenethylamin mit anschließender Reduktion des als Zwischenprodukt gebildeten Aminoketons zum methoxylierten sekundären Amin. Das sekundäre Amin wird dann wie vorher beschrieben mit 48%iger Brom wasserstoffsäure umgesetzt. Zur Herstellung des intermediären Aminoketons wird das Propenylketon tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa -5⁰C einer Lösung von Homoveratrylamin in Toluol zugesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung etwa 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit 1 η Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt 3-(3,4-Dimethoxyphenylamin)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-1-on scheidet sich als Hydrochloridsalz ab. Das Aminoketonhydrochlorid wird dann katalytisch zum sekundären Trimethyletheramin reduziert. Zur Durchführung der Hydrierung wird dasAminoketonhydrochlorid in Ethanol gelöst, das Schwefelsäure enthält. Die Lösung wird mit 5% Palladium-auf-Kohle versetzt und unter einem Wasserstoff druck von etwa 3,4 bar hydriert. Die Reduktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 ⁰C fortgeführt, bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist. Zur Isolierung des Hydrogenolyseprodukts wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands, vorzugsweise aus Methanol, wird das gereinigte Produkt 3,4-Dimethoxy-N-3(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid erhalten. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weist ein Asymmetriezentrum auf. Jede der vorher zur Herstellung dieser Verbindung beschriebenen Methoden liefert ihr Racemat, das in die optisch aktiven d- und i-lsomeren (Enantiomeren) aufgetrennt werden kann. Das Racemat kann zwar direkt aufgetrennt werden, es wird jedoch bevorzugt, das als Ausgangsstoff eingesetzte methoxylierte sekundäre Amin aufzutrennen und anschließend die Methoxylspaltung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure mit den aufgetrennten d- und i-lsomeren durchzuführen. Besonders vorteilhafte Trennmittel für das methoxylierte sekundäre Amin sind die Dibenzoyl-d- und i-Weinsäure. Beispielsweise wird d i-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-j8-phenethylamin in Benzol mit einer Lösung des Tennmittels Dibenzoyl-d-Weinsäure in Benzol vermischt und über Nacht bei etwa Raumtemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säure-Salzes. Das Salz wird durch wiederholtes Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird, gereinigt. Zur Gewinnung des freien d-Amins wird das Salz in Wasser gelöst und durch Zugabe einer Base, zum Beispiel 5%iger Natriumhydroxidlösung, das freie Amin erzeugt. Die freie Base wird dann aus der wäßrig-alkalischen Mischung extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes wird das d-Amin d-3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin erhalten.

Die ursprüngliche Mutterlauge, welche das i-Amin-d-Säure-Salz gelöst enthält, wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 5%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das i-Amin scheidet sich als Öl ab und wird mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das i-Amin als öliger Rückstand erhalten wird. Das i-Amin wird in Benzol mit einer Benzollösung von Dibenzoyl-t-Weinsäure vermischt, wodurch sich ein kristalliner Niederschlag des i-Amin-i-Säure-Salzes bildet. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, zum Beispiel 95%igem Ethanol, wiederholt umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird. Anschließend wird das freie t-Amin mit den gleichen Maßnahmen gewonnen, wie sie oben für die Gewinnung des d-Amins angegeben wurden.

Das aufgetrennte d- und t-Amin wird dann jeweils mit48%iger Bromwasserstoffsäure nach den oben beschriebenen Methoden zu dem phenolischen d- bzw. i-Amin umgesetzt.

Die aufgetrennten Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren', wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, in die gewünschten Säureadditionssalze überführt werden. Die bevorzugten pharamzeutisch annehmbaren Salze sind die Hydrochloride und die Hydrobromide.

Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird durch intravenöse Infusion in Form eines Salzes, zum Beispiel des Hydrochlorids oder Hydrobromids, verabreicht. Eine zur intravenösen Infusion geeignete Zubereitung ist beispielsweise eine 5%ige Glucoselösung, die eine zweckmäßige klinische Konzentration der Verbindung in der Salzform enthält. Eine solche Lösung wird zweckmäßig bei einem sauren pH-Wert gehalten. Die Verbindung wird in der vorher angegebenen Dosis von 0,5 bis 10μg/kg/Minute verabreicht, bis die Kontraktionskraft des Herzmuskels wiederhergestellt ist. Sobald der Patient auf den Wirkstoff reagiert, kann die Infusion verringert oder ganz beendet werden. In manchen Fällen benötigen bestimmte Patienten eine ununterbrochene Verabreichung für längere Zeit, beispielsweise einige Tage, während bei anderen Patienten eine einzige Infusion von kurzer Dauer für die gewünschte Wiederherstellung der Kontraktilität genügen kann.

Ausführungsbeispiele

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Am Schluß der Beschreibung finden sich Angaben zur Wirksamkeit.

Beispiel 1 Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-;3-phenethylamin

In ein Hydriergefäß aus korrosionsbeständigem Stahl werden 17,6g (0,1 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on, 80 ml Ethylacetat und 1 g Raney-Nickel als Katalysator gegeben. Das Hydriergefäß wird mit einem Niederdruckhydrierapparat nach Parr verbunden, und die Lösung wird unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 3,4bar hydriert. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach etwa 12 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird von der Reduktionsmischung abfiltriert und die Reduktionsmischung mit 18,1 g (0,1 Mol) Homoveratrylamin versetzt. Dann werden 3,5g 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugesetzt und unter einem Wasserstoffsdruck von 3,4bar bei Raumtemperatur 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft. Das konzentrierte Filtrat wird in Diethylether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reduktionsprodukt 3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-ß-phenethylamin scheidet sich als Hydrochloridsalz ab. Das Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt etwa 147 bis 149⁰C

Elementaranalyse für C21H30NO3CI:

Theorie: C 66,39; H 7,96; N3,69; Gefunden: C66,36; H8,07; N3,78;

Eine Lösung von 101,2g des so erhaltenen sekundären Trimethoxyamins in 3060 ml Eisessig wird mit 1 225ml 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt, und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der entstandene kristalline Rückstand wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet, mit Ethylacetat verrieben und erneut getrocknet, wodurch 97,3g kristallines Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 970ml warmem Wasser gelöst, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wird. Die Lösung wird nacheinander tropfenweise mit 75 ml 1 η Salzsäure und 75 ml 2 η Salzsäure versetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Die abgeschiedenen Verunreinigungen werden durch Filtration durch eine Gazefilter entfernt. Dann wird tropfenweise konzentrierte Salzsäure zugeführt. Wenn etwa 50 bis 75mlder konzentrierten Säure unter Kühlen mit einem Eisbad zugesetzt sind, scheidet sich ein blaßgelbes Öl zusammen mit einem weißen festen Niederschlag ab. Bei fortgesetztem Rühren der kalten Lösung kristallisiert das blaßgelbe Öl. Dann wird die kalte Lösung über Nacht stehen gelassen, und alles kristalline Material wird mit einem Sinterglasfilter abfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wodurch ein dicker weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit dem vorher erhaltenen Niederschlag vereinigt. Nach Umkristallisieren der vereinigten Niederschläge aus siedender 4n Salzsäure wird 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 184 bis 186°C erhalten. Elementaranalyse für Ci8

Theorie: C 63,99; H 7,16; N4,15; Cl 10,49; Gefunden: C63,79; H7,06; N4,42; Cl 10,55.

Beispiel 2 Antipodentrennen von 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin

Eine Lösung von 448g (1,19 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat in 500ml heißem 90%igem Ethanol wird mit 409,8g (1,19 Mol) 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-ß-phenethylamin versetzt. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säure-Salzes. Das Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 1 500 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 245,8g Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 169 bis 171 °C erhalten werden.

Die bei der vorher beschriebenen Fällung anfallende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das dabei entstehende freie Amin wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 236,4g freies sekundäres Amin erhalten werden.

Die gesamte Menge des freien Amins wird zu einer Lösung von 258g Dibenzoyl-i-weinsäuremonohydrat in 3 Liter 90%igem Ethanol gegeben. Das kristalline t-Amin-i-Säure-Salz scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die Substanz wird sechsmal aus etwa 11 Liter Alkohol umkristallisiert, wodurch 189,5g Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 177 "C'erhalten werden.

Das in der beschriebenen Weise hergestellte i-S^-Dimethoxy-N-IS-^-methoxyphenylJ-i-methyl-n-propylJ-ß-phenethylamindibenzoyl-i-weinsäuresalz wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das freie i-Amin wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt getrocknet und eingedampft, wodurch 121,3g des freien Amins erhalten werden.

Das freie Amin wird in einer Mischung aus 1455 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 3639ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand viermal mit Ethanol/Benzol gewaschen und dann getrocknet, wodurch i-3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-npropyl]-/3-phenethylaminhydrobromid gewonnen wird.

Das als Hydrobromidsalz erhaltene phenolische Amin wird durch Umkristallisieren aus siedender 4n Salzsäure gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Dazu wird das Hydrobromidsalz in siedender 4n Salzsäure gelöst und Aktivkohle zugesetzt.

Nach Rühren wird die Aktivkohle abfiltriert und das heiße Filtrat erneut auf den Siedepunkt erwärmt, um das ausgefallene Salz wieder zu lösen. Nach Abkühlen, Abfiltrieren und Trocknen werden 123,5g i-3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-npropyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid gewonnen, das bei 197 bis 198⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₈H₂3NO₃ · HCI:

Theorie: C63,99; H7,16; N4,15; Cl 10,49; Gefunden: C63,69; H7,12; N4,09; Cl 10,55.

Spezifische Drehung: [a]^₅ - 39,4 (C = 8,8154mg/l Methanol).

Das vorher erhaltene d-Amin-d-Säure-Salz wird nach der vorher für das t-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Base in das Methoxy-d-amin überführt. Das freie Amin wird in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochloridsalz wird abfiltriert und viermal aus Ethanol umkristallisiert, wodurch gereinigtes d-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-rnethyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 147 bis 148°C erhalten

wird.

Elementaranalyse für C₂iH₂gNO3 HCI:

Theorie: C 66,39; H 7,96; N3,69; Gefunden: C66,52; H7/70; N3,84.

Das d-Methoxyamin wird nach der oben für das i-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig in das phenolische Amin umgewandelt und durch Umkristallisieren aus siedender 4n Salzsäure als gereinigtes Hydrochloridsalz gewonnen. Das so erhaltene kristalline Hydrochloridsalz des d-lsomeren schmilzt bei etwa 197 bis 198°Cund hat einen

spezifischen Drehwert von [эШб + 38,4.

Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist eine verhältnismäßig nichttoxische Substanz mit einem hohen therapeutischen Index. Beispielsweise ergibt 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-)3-phenethylaminhydrochlorid bei Mäusen einen LD₅₀-WeH von 73,19 ± 3,68mg/kg.

Aus der folgenden Tabelle I geht die an Hunden ermittelte inotrope Aktivität für die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die generisch auch als „Dobutamin" bezeichnet wird {di-Racemat und d- sowie i-lsomeren), im Vergleich zu Norepinephrin und

Dopamin hervor.

Tabelle I

Wirkungen von Dobutamin, Norepinephrin und Dopamin auf Herz und Blutdruck bei Hunden

Zahl	Kontraktions	Zunahme der	Blutdruck
der	wirkung	Herzfrequenz	änderung
Hunde	/*g/kg/M in ute	Schläge/	in mm Hg
	I.V.	Minute bei	bei

d i-Dobutamin d-Dobutamin i-Dobutamin Norepinephrin [= 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-

2-aminoethanol] Dopamin [ = 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethylamin

ED₅₀	ED₁₀₀	ED₅₀	ED₁₀₀	ED₅₀	ED₁₀₀
3±1	10 + 3	13±4	30±4	3±5	6±6
2,8 ± 0,3	6,1+0,4	11±3	28 ±7	8±2	6±3
9±2	25 ±5	8 + 5	28 + 9	39 + 3	63 + 4

0,24 + 0,05 0,72 ± 0,08 16 ± 9

20

27 ±3

6±4

38 ±18

21 ±6

22 ±2

27 ±3

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, ist das i-lsomer in bezug auf die Kontraktionswirkung zwar etwas weniger aktiv als das d-lsomer oder das d i-Racemat, seine ausgeprägte Wirkung auf den Blutdruck macht es aber besonders zur Behandlung von akut verminderter Herzkontraktilität vorteilhaft, die durch ausgeprägten Unterdruck kompliziert wird.

Unter die Zunge eines Hundes werden 100 mg pulverförmiges Dobutamin-Hydrochlorid gelegt. Innerhalb von 10 Minuten beginnt die Herzkontraktilität zuzunehmen, und diese Zunahme setzt sich in der nächsten Stunde und 50 Minuten fort.

Zunahme des Herzkontraktionsdruckes von der Verabreichung ab

Minuten nach der

Verabreichung 10 20. 40 60 70 90 100 120 '

Druckänderung (%) 2 6 17 27 32 36 38 36

Wenn das restliche Dobutamin aus dem Maul des Hundes 150 Minuten nach der ursprünglichen Verabreichung ausgewaschen

wird, sinkt die Herzkontraktilität rasch ab.

Absinken des Herzkontraktionsdruckes nach Auswaschung 150 Minuten nach der Verabreichung

Minuten nach dem

Auswaschen 10 20 30 40

Druckänderung (%) 25 14 12 7

Die Größenordnung der Zunahme der Kontraktilität ist der Zunahme vergleichbar, mit der bei intravenöser Infusion von 2 bis 5μg Dobutamin/kg/Minute zu rechnen ist. Der Versuch zeigt eindeutig, daß Dobutamin absorbiert wird und eine beträchtliche

Zunahme der Herzkontraktilität bewirkt.

Weitere vergleichende Untersuchungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor.

Die durch die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen entsprechender Wirkungsart hervorgerufene selektive Erhöhung der Herzkontraktilität wird im übrigen auch durch die Abhandlung Dobutamine — Development of a New Catecholamine to Selectively Increase Cardiac Contractility von Ronald R. Tuttle und Jack Mills in Circulation Research, Band 36, Januar 1975, Seiten 185 bis 196, beschrieben.

Anhand verschiedener Untersuchungen werden die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung mit zwei dem nächstliegenden Stand der Technik angehörenden Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung

untersucht.

Für diese Untersuchungen werden folgende Verbindungen verwendet, die in den jeweiligen Versuchen einfach mit den angegebenen Nummern bezeichnet sind.

Nummer 72004

Verbindung	Herkunft
3,4-Dihydroxy-N-l3-(4-hydro-
xyphenyl)-1-methyl-n-propyl]
-/3-phenethylamin	Erfindung
(Dobutamin)
3,4-Dihydroxy-N-[2-(4-hy-	Chemical Ab
droxyphenyO-1 -methy lethyl]-	stracts 6,
/3-phenethylamin	7 300 c
3,4-Dihydroxy-N-[3-)4-hy·
droxyphenyl)-n-propyl]-a-	US-PS 2 276 619
methyl-ß-phenethylamin	Beispiel 2

65 984 55513

1. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen 72004 (Erfindung) und 55513 (Beispiel 2 von US-PS 2276619) hinsichtlich der Beeinflussung der Herzkontraktion, der Herzleistung, des Blutdrucks und des Blutstroms in der Femoralarterie an Hunden Beide Verbindungen lassen sich als Katecholamine klassifizieren, die bekanntlich sowohl das Herz als auch die Blutgefäße beeinflussen. Die Katecholamine können auf drei Arten adrenergischer Rezeptoren einwirken. Ihre Beeinflussung des Herzens verläuft über den fr-Rezeptor, während ihre Beeinflussung der'peripheren Gefäße über die ßr und α-Rezeptoren verläuft. Wichtig bei jeder Herztherapie ist, daß der hierfür verwendete Wirkstoff die Rezeptoren der Blutgefäße möglichst wenig beeinflußt. Eine Stimulierung der α-Rezeptoren ist bei einer Reihe von Herzerkrankungen von Nachteil, da dies mit einer Zunahme des Strömungswiderstands des Bluts und einer starken Erhöhung des Blutdrucks verbunden ist. Ersteres kann dazu führen, daß lebenswichtige Organe nicht mehr mit Blut versorgt werden, während letzteres zu einer Überlastung des Herzens führt. Eine Stimulierung der ^-Rezeptoren in den Blutgefäßen führt dagegen zu einer Schwächung der Skelettmuskeln und einer Umleitung des Blutstroms zu den Skelettmuskels auf Kosten des zu den lebenswichtigen Organen führenden Blutstroms. Aus obigen Gründen soll ein Herzmittel am besten nur auf das Herz wirken und das periphere Gefäßsystem möglichst wenig beeinflussen.

Durch die vorliegenden Untersuchungen soll daher ermittelt werden, ob die Verbindungen 72004 und 55513 bei vergleichbarer Beeinflussung des Herzens auch über eine gleiche Wirksamkeit auf die peripheren Gefäße verfügen.

Hierzu untersucht man die Verbindung 72 004 an 13 und die Verbindung 55513 an vier Bastardhunden, die mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15mg/kg) und Natriumphenobarbital (150mg/kg) anästhesiert sind. Zur Ermittlung der Herzkontraktion durchtrennt man die Vagusnerven und öffnet den Brustkorb der Tiere. Man beatmet die Tiere unter positivem Druck und hält sie auf einer Körpertemperatur von 37⁰C.

Zur Ermittlung der Beeinflussung des Herzens und der Gefäße durch diese beiden Verbindungen mißt man die im folgenden angegebenen vier Parameter:

(1) Herzkontraktion:

Bei der Herzkontraktion handelt es sich um einen üblichen Parameter, der über eine an das Herz angenähte Zug- und Drucklehre gemessen wird. Zur Bestimmung des Dosis-Wirkungs-Verhaltens infundiert man die Verbindung 72004 oder die Verbindung 55513 intravenös in zunehmend höheren Dosen. Die dabei erhaltenen Daten für die Herzkontraktion gehen aus Tabelle Il hervor. Wie daraus ersichtlich, sind die Dosis-Wirkungs-Daten im Dosierungsbereich von 2,5 bis 20/u.g/kg/min für beide Verbindungen ähnlich. Bei den Kontrollwerten zwischen den mit der Verbindung 72004 und der Verbindung 55513 behandelten Tieren gibt es keinen signifikanten Unterschied.

(2) Herzleistung:

Die Herzleistung wird mit einer elektromagnetischen Sonde gemessen, die am Beginn der Aorta um diese herum angeordnet ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Sie zeigen, daß die Herzleistung für die beiden untersuchten Verbindungen genauso wie die Herzkontraktionskraft wiederum ähnlich ist.

(3) Blutdruck:

Der Blutdruck wird unter Verwendung eines elektronischen Umsetzers gemessen, der an einem in der Femoralarterie eines Beins angeordneten Katheter angeschlossen ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Sie zeigen, daß die Verbindung 55513 bei jeder untersuchten Dosis ein stärkeres Drucksignal ergibt als die Verbindung 72004. Eine Erhöhung der Dosis für die Verbindung 72004 von 10 auf 20μg/kg/min ergibt—wie ersichtlich — keine weitere Zunahme des Blutdrucks mehr, sondern sogar eine Abnahme des Blutdrucks. Bei der Verbindung 55 513 erhöht sich der Blutdruck zwischen diesen beiden Dosen dagegen noch immer. Infolge dieser anhaltenden Erhöhung des Blutdrucks bei einer Dosis von 20мд/ kg/min wird die Verbindung 55513 auch noch bei einer Dosis von 50дд/кд/тіп untersucht. Diese höchste untersuchte Dosis der Verbindung 55513 ergibt eine ganz starke Erhöhung des Blutdrucks. Die maximal mögliche Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55513 ist demnach sogar bei einer Dosis von 50/u.g/kg/min noch nicht erreicht. Es ist jedoch ersichtlich, daß das Maximum der möglichen Blutdruckerhöhung durch die Verbindung 55513 an diesem Punkt wesentlich höher liegt als die maximal mögliche Blutdruckerhöhung der Verbindung 72004 bei einer Dosis von 10/xg/kg/min.

(4) Femoralblutstrom:

Der Femoralblutstrom wird mit einer um die Femoralarterie herum angeordneten elektromagnetischen Sonde gemessen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Durch diese Messung des Blutstroms in der Femoralarterie soll der Einfluß der beiden Wirkstoffe auf die ^-Rezeptoren des Gefäßsystems ermittelt werden. Die Femoralarterie versorgt den Skelettmuskel, so daß der Blutstrom in dieser Arterie eine Kennzahl für die 0₂-Aktivität ist. Dieser Parameter macht den entscheidenden Unterschied zwischen der Wirkung der Verbindung 72004 und der Verbindung 55513 sichtbar. Bei jeder Dosierungshöhe ergibt die Verbindung 55513 eine weit stärkere Beeinflussung des Femoralblutstroms als die Verbindung 72004. Während des gesamten Dosierungsbereichs von bis zu 20мд/кд/тіп verändert sich bei der Verbindung 72004 der femorale Blutstrom kaum. Ein Vergleich der Maximalwerte des Femoralblutstroms beider Verbindungen zeigt, daß sich bei einer Dosis von 20дд/кд/тіп für die Verbindung 55 513 eine Erhöhung des Blutstroms zum Femoralbereich ergibt, die mehr als das 5fache der durch die Verbindung 72004 hervorgerufenen Erhöhung ausmacht.

Diese Untersuchungen геідеп, daß bei gleicher Beeinflussung der Herzkontraktion und der Herzleistung die Verbindung 55513 eine stärkere Beeinflussung des peripheren Gefäßsystems ergibt als die Verbindung 72004. Die stärkere a-adrenergische Beeinflussung der peripheren Gefäße äußert sich durch die stärkere Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55513 als durch die Verbindung 72 004. Der stärkere j3₂-vaskuläre Effekt auf den Skelettmuskel zeigt sich anhand einer stärkeren Erhöhung des Femoralblutstroms durch die Verbindung 55513 als durch die Verbindung 72004. Die Verbindung 55513 ähnelt daher dem natürlichen Hormon Epinephrin wesentlich stärker als die Verbindung 72004. Infolge dieser Beeinflussung der peripheren Gefäße sind Verbindungen, wie Epinephrin, und die Verbindung 55513 als Therapeutika mit starken Nachteilen behaftet. Ein zu starker Anstieg des Blutdrucks muß nämlich vermieden werden, da er mit einer Überlastung des Herzens verbunden ist. Eine Erhöhung des Blutstroms zum Skelettmuskel geht auf Kosten des Blutstroms zu lebenswichtigen Organen, so daß ein solches Verhalten eine unerwünschte Umverteilung der Zirkulation darstellt.

Tabellen

Erhöhung der kardiovaskulären Parameter durch 72004 und 55513

Dosis von 72004	Herzkontration	Herzleistung	Blutdruck	Femoralblutstrom
(/ig/kg/min)	(g)	(Liter/min)	(mmHg)	(ml/min)
2	22 ± 3,5	0,065 ±0,014	5 ±1,7	0,4 ± 0,8
5	45 ±5	0,17 ±0,03	11,8±2,9	1,5 ±1,4
10	66 ±6	0,36 ± 0,07	13,8 ±4,4	4±3
20	88 ±5	0,57 ±0,13	12,4 ±6	4,6 + 3
Dosis von 55513
(iig/kg/min)
2	20,3 ± 2,8	0,08 ± 0	8 ±3,8	5,3 ± 2,7
5	46,3 ± 3,7	0,3 ±0,12	18 ± 7,6	14,8 ±5,7
10	71 ±4	0,41 ±0,16	21 ±7,9	19 ±8,4
20	102 ±8	0,64 ± 0,23	24 ±12	27 ±12
50	121 ±5,5	0,75 ± 0,31	44 ±2,5	18 + 4

2. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen 72004 (Erfindung) und 65984 (Chemical Abstracts 61,7300c) hinsichtlich der Beeinflussung der Herzkontraktion und des Blutdrucks an Hunden.

Für diese Untersuchungen verwendet man jeweils Hydrochloride der Verbindungen 72004 und 65984.

Zu diesem Zweck anästhesiert man Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 14kg mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15mg/kg) und Natriumphenobarbital (100mg/kg).

Man durchtrennt die Vagusnerven auf der Höhe des Schlunds und hält die Atmung mittels einer Harvard-Pumpe, die 18 Hübe pro Minute durchführt (20cm³/kg/Hub), unter positivem Druck. Gleichzeitig wird die Körpertemperatur der Hunde mit einem Heizkissen auf 37 bis 38⁰C gehalten.

Die Messung des Blutdrucks erfolgt über einen in die Femoralarterie eingesetzten Polyethylenkatheter, der mit verdünnter Heparinlösung gefüllt und an einen Druckumwandler von Statham angeschlossen ist. Die Messung der Herzkontraktion erfolgt über eine Zug- und Drucklehre von Walton-Brodie, die an die rechte Herzkammer angenäht ist. Die Zugspannung der Lehre ist auf 50g eingestellt, und das Aufzeichnungsgerät ist so eingestellt, daß 50g einer Nadelabweichung von 10 mm entsprechen. Die Herzgeschwindigkeit wird über das Lead Il EKG gemessen. Zur Aufzeichnung von Herzkontraktion, Herzgeschwindigkeit, Blutdruck und Lead Il EKG verwendet man einen Oszillograph mit mehreren Kanälen.

Die jeweils zu untersuchende Verbindung wird zur Verabreichung in saurer 0,9%iger Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird intravenös gespritzt, wobei man die maximalen Signale für jede Dosis aufzeichnet und aufträgt. Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor.

Tabelle III

Verbindung Dosis (^g/kg)

72004 1

8 65984 4

16

32

64 Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± Fehlergrenze.

Sie zeigt die an vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 72004 in Dosen von 1,2,4 und 8/*g/kg erhaltenen Mittelwerte, und ferner auch die an weiteren vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 65984 in Dosen von 4,8,16,32 und auch 64μg/kg erhaltenen Mittelwerte.

Veränderung	Zunahme der	Zunahme der
des Blutdruckes	Herzgeschwindigkeit	Herzkontrak
		tion
(mmHg)	(Schläge/min)	(mm)
7,3 ±1,2	2,8 ± 0,8	1,9 ±0,3
13,1 ±2,7	4,8 + 2,0	4,4 ± 0,7
20,0 ± 2,7	14,7 ±2,9	6,1 ± 0,7
26,4 + 2,2	25,9 + 2,8	9,9 ±1,0
-7,2 ±2,6	7,2 ±1,8	3,2 ± 0,8
-13,2 ±2,5	17,0 + 2,9	4,8 ± 0,63
-25,7 ±4,3	33,5 + 6,5	8,3 + 1,5
-32,5 ± 3,3	53,2 + 10,6	10,4 ±0,91
-54,0	64,0	12,6

Die oben angegebenen Versuchsergebnisse sind auch (bis auf die Werte bei einer Dosis von 64μ9/Κρ) in der Figur 1 zusammengefaßt. Die Wirkstoff dosen sind darin auf der Abszisse aufgetragen. Die drei Abschnitte (von oben nach unten) zeigen jeweils die Zunahme der Herzkontraktion, die Zunahme der Herzgeschwindigkeit und die Veränderung (Zunahme oder Abnahme) des Blutdrucks.

Den Versuchsergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung 72004 die Herzkontraktion stärker beeinflußt als die Verbindung 65984, da die Dosis-Wirkungs-Kurve der Verbindung 72004 auf der linken Seite zur Dosis-Wirkungs-Kurve der Verbindung 65984 liegt. Die Verbindung 72004 zeigt bereits bei einer Dosis von 8jug/kg ein Wirkungsmaximum, während die Verbindung 65984 ihr Wirkungsmaximum erst bei einer Dosis von 32 μg/kg erreicht. Wichtiger als die Stärke der Beeinflussung der Herzkontraktion ist jedoch, daß die Verbindung 72004 in einer Dosis von 8ju,g/kg (nämlich in der Dosis, in der sie auch die Herzkontraktion maximal beeinflußt) eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit um lediglich etwa 25,9 ± 2,8 Schläge/min ergibt, während die Verbindung 65984 zu einer Zunahme der Herzgeschwindigkeit um 53,2 ± 10,6 Schläge/min bei einer Dosis von 32/xg/kg (nämlich beider Dosis, bei der sie die Herzkontraktion maximal beeinflußt) führt. Genauso wichtig bei der Behandlung von Herzinsuffizienzen ist die Tatsache, daß die Verbindung 65984 bei einer Dosis von 32/xg/kg eine starke Abnahme des Blutdrucks um -32,5 ± 3,3 mmHg ergibt, während die Verbindung 72004 bei einer Dosis von 8дд/кд zu einer Zunahme des Blutdrucks um 26,4 ± 2,2 mmHg führt, die auf die erhöhte Herzleistung zurückzuführen ist.

Aufgrund obiger Versuchsergebnisse läßt sich feststellen, daß die Verbindung 72004 der Verbindung 65984 als positives inotropes Mittel überlegen ist. Die Verbindung 72004 erhöht die Herzkontraktion bei einer viel geringeren Dosis als die Verbindung 65984. Bei hinsichtlich der Herzkontraktion gleich starken Dosen ergibt die Verbindung 72004 eine wesentlich geringere Erhöhung der Herzgeschwindigkeit als die Verbindung 65984 und beeinflußt den Blutdruck nur geringfügig. Die Verbindung 65984 führt zu einer starken Abnahme des Blutdrucks.

Bei der Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks handelt es sich um besonders wichtige Faktoren bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. Eine Beschleunigung der Herzgeschwindigkeit und eine Erniedrigung des Blutdrucks sind besonders für Patienten gefährlich, die beispielsweise nach Myokardinfarkten behandelt werden. Die Erniedrigung des Blutdrucks führt gleichzeitig auch dazu, daß das Herz vom Coronarsystem mit weniger Sauerstoff versorgt wird. In Verbindung damit ergibt eine erhöhte Herzgeschwindigkeit einen größeren Sauerstoffbedarf für das Herz. Diese Diskrepanz zwischen der Sauerstoffversorgung des Herzens und seinem Sauerstoffbedarf erhöht das Ausmaß an Nekrose des geschädigten Herzmuskels.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin der Formel

CH.

und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mit Mineralsäuren dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-ß-phenethylamin der Formel