DD107670B3 - PROCESS FOR PREPARING (3,4-DIHYDROXY-N-) 3- (4-HYDROXYPHENYL) -1-METHYL-N-PROPYL /-BETA-PHENETHYL-AMINE - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING (3,4-DIHYDROXY-N-) 3- (4-HYDROXYPHENYL) -1-METHYL-N-PROPYL /-BETA-PHENETHYL-AMINE Download PDFInfo
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Description
CH-CH0-N-CH-CH0-CH0 CH-CH-CH-CH 0 N 0 0 -CH
ΔΔ 'Δ'Δ %% Z.Z. 2.Second
CH-,CH-,
mit Bromwasserstoffsäure umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit Mineralsäuren in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird.reacted with hydrobromic acid and the resulting compound is optionally converted with mineral acids in a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. The method according to item 1, characterized in that the reaction is carried out with concentrated hydrobromic acid in an inert solvent at reflux temperature.
Hierzu 1 Seite ZeichnungenFor this 1 page drawings
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-j8-phenethylamin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mit Mineralsäuren.The invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -j8-phenethylamine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts with mineral acids.
Das klinische Syndrom Schock hat verschiedene Ursachen. Häufig ist jedoch eine Verminderung der Herzkontraktilität ein mitwirkender Faktor. Schock infolge unzureichender Herzkontraktilität wird als kardiogener Schock bezeichnet und ist eine der häufigsten Todesursachen. Ein Mittel zur Behandlung von kardiogenem Schock soll eine starke inotrope Wirkung haben, so daß es die Verminderung der Herzkontraktilität vollständig rückgängig machen kann. Die Symphathomimetica Norepinephrin und Isoproterenol, die gegenwärtig zur Wiederherstellung der Kontraktilität bei kardiogenem Schock eingesetzt werden, haben lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Norepinephrin verursacht eine Vasokonstriktion, die den Blutstrom zu vitalen Organen verringern und den Aortendruck übermäßig erhöhen kann, wodurch Herzarbeit und Sauerstoffbedarf erhöht werden. Isoproterenol dagegen führt zu einer übermäßigen Vasodilatation in der Skelettmuskulatur, welche den Blutstrom in dieses Gebiet auf Kosten des Blutstroms zu den lebenswichtigen Organen umleitet. Sowohl Norepinephrin als auch Isoproterenol können außerdem eine tödliche Arrhythmie hervorrufen. Zur klinischen Behandlung von akut verminderter Herzkontraktilität ist auch bereits ein weiteres Sympathomimeticum, nämlich Dopamin (3,4-Dihydroxyphenylethylamin), verwendet worden. Dieser Wirkstoff führt jedoch zur Freisetzung von endogenem Norepinephrin und setzt den Patienten einer lebensbedrohlichen Herzarrhythmie aus.The clinical syndrome shock has several causes. Often, however, a reduction in cardiac contractility is a contributing factor. Shock due to insufficient cardiac contractility is referred to as cardiogenic shock and is one of the leading causes of death. An agent for the treatment of cardiogenic shock is said to have a strong inotropic effect, so that it can completely reverse the reduction in cardiac contractility. The symphathomimetics norepinephrine and isoproterenol, which are currently used to restore contractility in cardiogenic shock, have life-threatening side effects. Norepinephrine causes vasoconstriction, which can reduce blood flow to vital organs and overly increase aortic pressure, increasing heart work and oxygen demand. On the other hand, isoproterenol leads to excessive vasodilation in skeletal muscle, which redirects blood flow into this area at the expense of blood flow to the vital organs. Both norepinephrine and isoproterenol can also cause a fatal arrhythmia. For the clinical treatment of acutely reduced cardiac contractility, another sympathomimetic, namely dopamine (3,4-dihydroxyphenylethylamine), has also been used. However, this drug releases endogenous norepinephrine and exposes the patient to life-threatening cardiac arrhythmias.
Die bekannten Mittel zur Behandlung von akut verringerter Herzkontraktilität haben obigen Angaben zufolge leider Nebenwirkungen, die sehr störend sind, mangeis besserer anderer Mittel jedoch in Kauf genommen werden müssen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer neuen Verbindung, die sich als Mittel zurThe known agents for the treatment of acutely reduced cardiac contractility have, according to the above information, unfortunately unfortunately side effects that are very disturbing, mangeis better other means must be taken into account. The object of the invention is therefore to provide a process for the preparation of a novel compound which can be used as a means for
Behandlung eines solchen Krankheitszustandes eignet, das den bekannten Mitteln zur Behandlung einer akut verringerten Herzkontraktilität wirkungsmäßig wenigstens gleichwertig oder sogar überlegen ist, ohne deren nachteilige Nebeneffekte zu haben.Treatment of such a disease state, which is at least equivalent or even superior to the known agents for the treatment of acutely reduced cardiac contractility, without having their adverse side effects.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Die obige Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man jeweils in an sich bekannterWeise 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin der FormelThe above object is achieved in the method of the type mentioned in the present invention now that in each case in a conventional manner 3,4-dimethoxy-N- [3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / phenethylamine of the formula
H tH t
CH2-CH2-N-CH-CH2-CH2 CH 2 -CH 2 -N-CH-CH 2 -CH 2
mit Bromwasserstoffsäure umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit Mineralsäuren in einwith hydrobromic acid and the resulting compound optionally with mineral acids in a
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.transferred pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel unterThis reaction is preferably carried out with concentrated hydrobromic acid in an inert solvent
Rückflußtemperatur durchgeführt.Reflux temperature performed.
Überraschenderweise wurde demnach nun gefunden, daß sich durch N-Substitution von Dopamin durch (4-Hydroxyphenyl)-1-Surprisingly, it has now been found that by N-substitution of dopamine by (4-hydroxyphenyl) -1-
methyl-n-propyl die Verbindung der Formelmethyl-n-propyl, the compound of the formula
CH2-CH2-N-CH-CH2-CH2 CH3 CH 2 -CH 2 -N-CH-CH 2 -CH 2 CH 3
ergibt, die ein direkt wirkender /3-Antagonist ist, nämlich die Herzkontraktilität erhöht, ohne Norepinephrin freizusetzen. Ferner ist bei dieser Verbindung bei Dosen, die zur gleichen Erhöhung der Herzkontraktilität führen, die Arrhythmiegefahr wesentlich geringer als bei Norepinephrin, Isoproterenol oder Dopamin.which is a direct acting / 3 antagonist, namely, increases cardiac contractility without releasing norepinephrine. Further, in this compound, at doses that result in the same increase in cardiac contractility, the risk of arrhythmia is significantly less than with norepinephrine, isoproterenol or dopamine.
Die herzstimulierende erfindungsgemäß erhältliche Verbindung und ihre Salze üben eine positive inotrope Wirkung auf den Herzmuskel ohne wesentliche Erhöhung der Herzfrequenz aus. Bei äquivalenten Dosen ist die Erhöhung der Herzfrequenz niedriger als bei Isoproterenol.The heart-stimulating compound obtainable according to the invention and its salts exert a positive inotropic effect on the heart muscle without a substantial increase in the heart rate. At equivalent doses, the increase in heart rate is lower than with isoproterenol.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salze, zum Beispiel des Hydrochloridsalzes, einem an akut verminderter Herzkontraktilität leidenden Patienten in Dosen von etwa 0,5 bis 10μg/kg/ Minute durch intravenöse Infusion verabreicht.The compound obtainable according to the invention is administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example the hydrochloride salt, to a patient suffering from acutely reduced cardiac contractility at doses of about 0.5 to 10 μg / kg / minute by intravenous infusion.
Was sonstige pharmakologische Eigenschaften betrifft, so schränkt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weder den Blutstrom zu lebenswichtigen Organen ein, noch weist sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Sie ist ein starker /3-Antagonist, der direkt auf den Herzmuskel mit unmittelbarem Einsetzen der Wirkung wirkt, und wird rasch inaktiviert. Die Verbindung wirkt direkt auf den Herzmuskel, so daß ihre Aktivität nicht auf der Freisetzung von Norepinephrin beruht. Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften und die inotrope Spezifität ermöglichen die genaue Regulierung der Herzkontraktilität durch sorgfältige Einstellung der intravenösen Infusionsrate.As regards other pharmacological properties, the compound obtainable according to the invention neither restricts the bloodstream to vital organs, nor does it have an effect on the central nervous system. It is a strong / 3-antagonist that acts directly on the heart muscle with immediate onset of action and is rapidly inactivated. The compound acts directly on the heart muscle so that its activity is not due to the release of norepinephrine. The above-described properties and inotropic specificity allow accurate regulation of cardiac contractility by careful adjustment of intravenous infusion rate.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist asymmetrisch und kann in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Bei Existenz eines Asymmetriezentrums in einem Symphaticomimeticum kann die Auftrennung des racemischen Gemisches bekanntlich optische Isomere mit unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften ergeben.The compound obtainable according to the invention is asymmetric and can be separated into its optical antipodes. In the presence of an asymmetric center in a symphatic micimetic, separation of the racemic mixture is known to yield optical isomers with different pharmacological properties.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird, wie oben ausgeführt wurde, durch an sich bekannte Umsetzung von 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin mit vorzugsweise 48%iger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Die hierzu benötigte.Ausgangsverbindung kann nach verschiedenen, ebenfalls an sich bekannten Methoden, hergestellt werden.The compound obtainable according to the invention is, as stated above, known per se reaction of 3,4-dimethoxy-N- [3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3-phenethylamine with preferably 48 % hydrobromic acid produced. The starting compound required for this purpose can be prepared by various methods which are also known per se.
Eine erste Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung besteht in einer reduktiven Alkylierung von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 4-Methoxyphenylbutan-3-on. Hierzu löst man äquivalente Mengen der beiden Ausgangsmaterialien in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, und hydriert das Ganze bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1,72 bis 17,2 bar in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie 5% Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel. Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßig bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, wenn 5% Palladium-auf-Kohle als Katalysator verwendet wird, oder bei erhöhten Temperaturen bis zu 15O0C, wenn Raney-Nickel als Katalysator dient. Die in der Umsetzung verwendete Katalysatormenge ist nicht ausschlaggebend und beträgt im allgemeinen etwa 5 bis 20% des Gewichts des verwendeten Amins. Die Reduktion wird beendet, wenn ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen konzentriert. Das Konzentrat wird dann in Ether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, um das als Reaktionsprodukt gebildete methoxylierte sekundäre Amin als Hydrochloridsalz abzuscheiden.A first method for preparing the starting compound is a reductive alkylation of 3,4-dimethoxyphenylethylamine with 4-methoxyphenylbutan-3-one. For this purpose, dissolving equivalent amounts of the two starting materials in a solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate, and the whole hydrogenated at a hydrogen pressure of about 1.72 to 17.2 bar in the presence of a hydrogenation catalyst such as 5% palladium-on-carbon or Raney nickel. The reductive alkylation is conveniently carried out at about room temperature when 5% palladium-on-carbon as a catalyst, or elevated temperatures up to 15O 0 when Raney nickel is used as catalyst C. The amount of catalyst used in the reaction is not critical and is generally about 5 to 20% of the weight of the amine used. The reduction is terminated when one equivalent of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate concentrated by evaporation. The concentrate is then dissolved in ether and the ether solution is saturated with anhydrous hydrogen chloride to precipitate the methoxylated secondary amine formed as the reaction product as the hydrochloride salt.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung besteht in einer Kondensation von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure mit 1-(4-Methoxyphenyl)-3-aminobutan. Diese Kondensation wird durch Rühren einer Mischung der beiden Verbindungen bei einer Temperatur von etwa 200°C durchgeführt. Das erhaltene Amid wird dann unter Stickstoff mitAnother method for preparing the starting compound is a condensation of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid with 1- (4-methoxyphenyl) -3-aminobutane. This condensation is carried out by stirring a mixture of the two compounds at a temperature of about 200 ° C. The resulting amide is then under nitrogen
Boran zu sekundärem Amin reduziert, indem man eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran, die einen Überschuß an Boran enthält, zu einer Lösung des methoxylierten Amids in Tetrahydrofuran gibt. Die Umsetzung wird zunächst bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das als Reduktionsprodukt erhaltene methoxylierte sekundäre Amin wird wie folgt als Hydrochloridsalz isoliert: Die Reduktionsmischung wird im allgemeinen in einem Eisbad abgekühlt und die Lösung mit 3n Salzsäure versetzt. Die angesäuerte Reaktionsmischuhg wird eingedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum gereinigten methoxylierten sekundären Aminhydrochlorid.Borane is reduced to secondary amine by adding a solution of borane in tetrahydrofuran containing an excess of borane to a solution of the methoxylated amide in tetrahydrofuran. The reaction is first carried out at a temperature between about 0 and 5 0 C. The reaction mixture is held at this temperature for about 3 hours and then heated at reflux temperature for about 4 hours. The methoxylated secondary amine obtained as a reduction product is isolated as the hydrochloride salt as follows: The reduction mixture is generally cooled in an ice bath and the solution is treated with 3N hydrochloric acid. The acidified reaction mixture is evaporated and the residue is recrystallized to give the purified methoxylated secondary amine hydrochloride.
Das so hergestellte methoxylierte sekundäre Amin wird durch Umsetzung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure in die gewünschte Verbindung überführt. Zur Durchführung dieser Etherspaltung wird das methoxylierte sekundäre Amin als freie Base oder als Hydrochloridsalz in Eisessig gelöst, der überschüssige 48%ige Bromwasserstoff säure enthält. Die Reaktionsmischung wird dann etwa 3 bis etwa 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, wodurch flüchtige Säure entfernt und das Reaktionsprodukt als roher Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands gelangt man zum Hydrobromid der gewünschten Verbindung. Dieses Hydrobromid kann nach üblichen Methoden in das freie Amin überführt werden. Das freie Amin kann dann wiederum in ein anderes gewünschtes Salz, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden.The thus prepared methoxylated secondary amine is converted by reaction with 48% hydrobromic acid in the desired compound. To carry out this ether cleavage, the methoxylated secondary amine is dissolved as the free base or as the hydrochloride salt in glacial acetic acid containing excess 48% hydrobromic acid. The reaction mixture is then heated at reflux temperature for about 3 to about 6 hours. Then, the reaction mixture is evaporated in vacuo, whereby volatile acid is removed and the reaction product is obtained as a crude residue. Recrystallization of the residue leads to the hydrobromide of the desired compound. This hydrobromide can be converted by conventional methods into the free amine. The free amine may then in turn be converted to another desired salt, for example a hydrochloride or sulfate.
Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung von 3,4-Dihydro#y-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-metrtyl-n-propyl]-ßphenethylamin ist die Umsetzung von 4-Methoxyphenylpropenylketon mit 3,4-Dimethoxyphenethylamin mit anschließender Reduktion des als Zwischenprodukt gebildeten Aminoketons zum methoxylierten sekundären Amin. Das sekundäre Amin wird dann wie vorher beschrieben mit 48%iger Brom wasserstoffsäure umgesetzt. Zur Herstellung des intermediären Aminoketons wird das Propenylketon tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa -50C einer Lösung von Homoveratrylamin in Toluol zugesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung etwa 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit 1 η Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt 3-(3,4-Dimethoxyphenylamin)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-1-on scheidet sich als Hydrochloridsalz ab. Das Aminoketonhydrochlorid wird dann katalytisch zum sekundären Trimethyletheramin reduziert. Zur Durchführung der Hydrierung wird dasAminoketonhydrochlorid in Ethanol gelöst, das Schwefelsäure enthält. Die Lösung wird mit 5% Palladium-auf-Kohle versetzt und unter einem Wasserstoff druck von etwa 3,4 bar hydriert. Die Reduktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 0C fortgeführt, bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist. Zur Isolierung des Hydrogenolyseprodukts wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Rückstands, vorzugsweise aus Methanol, wird das gereinigte Produkt 3,4-Dimethoxy-N-3(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid erhalten. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weist ein Asymmetriezentrum auf. Jede der vorher zur Herstellung dieser Verbindung beschriebenen Methoden liefert ihr Racemat, das in die optisch aktiven d- und i-lsomeren (Enantiomeren) aufgetrennt werden kann. Das Racemat kann zwar direkt aufgetrennt werden, es wird jedoch bevorzugt, das als Ausgangsstoff eingesetzte methoxylierte sekundäre Amin aufzutrennen und anschließend die Methoxylspaltung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure mit den aufgetrennten d- und i-lsomeren durchzuführen. Besonders vorteilhafte Trennmittel für das methoxylierte sekundäre Amin sind die Dibenzoyl-d- und i-Weinsäure. Beispielsweise wird d i-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-j8-phenethylamin in Benzol mit einer Lösung des Tennmittels Dibenzoyl-d-Weinsäure in Benzol vermischt und über Nacht bei etwa Raumtemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säure-Salzes. Das Salz wird durch wiederholtes Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird, gereinigt. Zur Gewinnung des freien d-Amins wird das Salz in Wasser gelöst und durch Zugabe einer Base, zum Beispiel 5%iger Natriumhydroxidlösung, das freie Amin erzeugt. Die freie Base wird dann aus der wäßrig-alkalischen Mischung extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes wird das d-Amin d-3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylamin erhalten.A particularly advantageous method for the preparation of 3,4-dihydro # yN- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-metryl-n-propyl] -phenphenamine is the reaction of 4-methoxyphenylpropenyl ketone with 3,4-dimethoxyphenethylamine with subsequent reduction of the intermediate aminoketone to the methoxylated secondary amine. The secondary amine is then reacted as previously described with 48% hydrobromic acid. For the preparation of the intermediate aminoketone the Propenylketon is added dropwise at a temperature of about 0 to about -5 0 C a solution of homoveratrylamine in toluene. Then, the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for about 2 days. It is then cooled in an ice-water bath and acidified with 1 η hydrochloric acid. The reaction product 3- (3,4-dimethoxyphenylamine) -1- (4-methoxyphenyl) -butan-1-one separates out as the hydrochloride salt. The aminoketone hydrochloride is then catalytically reduced to the secondary trimethyl ether amine. To carry out the hydrogenation, the amino ketone hydrochloride is dissolved in ethanol containing sulfuric acid. The solution is mixed with 5% palladium-on-carbon and hydrogenated under a hydrogen pressure of about 3.4 bar. The reduction is continued at a temperature of about 60 0 C until the calculated amount of hydrogen is absorbed. To isolate the hydrogenolysis product, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo to give a solid residue. By recrystallization of the residue, preferably from methanol, the purified product is obtained 3,4-dimethoxy-N-3 (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3-phenethylamine hydrochloride. The compound obtainable according to the invention has an asymmetric center. Each of the methods previously described for the preparation of this compound provides its racemate, which can be separated into the optically active d and i isomers (enantiomers). Although the racemate can be separated directly, it is preferred to separate the methoxylated secondary amine used as starting material and then carry out the Methoxylspaltung with 48% hydrobromic acid with the separated d and i isomers. Particularly advantageous release agents for the methoxylated secondary amine are dibenzoyl-d- and i-tartaric acid. For example, d i-3,4-dimethoxy-N- [3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -j8-phenethylamine in benzene is mixed with a solution of the teating agent dibenzoyl-d-tartaric acid in benzene and allowed to stand overnight at about room temperature. During this time, a crystalline precipitate of the d-amine-d-acid salt forms. The salt is purified by repeated recrystallization from 95% ethanol until a constant melting point is obtained. To recover the free d-amine, the salt is dissolved in water and the free amine is generated by adding a base, for example 5% sodium hydroxide solution. The free base is then extracted from the aqueous-alkaline mixture. After drying and evaporation of the extract, the d-amine is obtained d-3,4-dimethoxy-N- [4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3-phenethylamine.
Die ursprüngliche Mutterlauge, welche das i-Amin-d-Säure-Salz gelöst enthält, wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 5%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das i-Amin scheidet sich als Öl ab und wird mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das i-Amin als öliger Rückstand erhalten wird. Das i-Amin wird in Benzol mit einer Benzollösung von Dibenzoyl-t-Weinsäure vermischt, wodurch sich ein kristalliner Niederschlag des i-Amin-i-Säure-Salzes bildet. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, zum Beispiel 95%igem Ethanol, wiederholt umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird. Anschließend wird das freie t-Amin mit den gleichen Maßnahmen gewonnen, wie sie oben für die Gewinnung des d-Amins angegeben wurden.The original mother liquor, which contains the i-amine-d-acid salt dissolved, is evaporated in vacuo and the residue dissolved in water. The aqueous solution is made alkaline by adding 5% sodium hydroxide solution. The i-amine separates out as an oil and is extracted with diethyl ether. The ether extract is dried and evaporated to dryness to give the i-amine as an oily residue. The i-amine is blended in benzene with a benzene solution of dibenzoyl-t-tartaric acid to form a crystalline precipitate of the i-amine i-acid salt. The salt is filtered off and recrystallized from a solvent, for example 95% ethanol, repeatedly, until a constant melting point is obtained. Subsequently, the free t-amine is recovered by the same means as given above for the recovery of the d-amine.
Das aufgetrennte d- und t-Amin wird dann jeweils mit48%iger Bromwasserstoffsäure nach den oben beschriebenen Methoden zu dem phenolischen d- bzw. i-Amin umgesetzt.The separated d- and t-amine is then reacted in each case with 48% hydrobromic acid according to the methods described above to the phenolic d- or i-amine.
Die aufgetrennten Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren', wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, in die gewünschten Säureadditionssalze überführt werden. Die bevorzugten pharamzeutisch annehmbaren Salze sind die Hydrochloride und die Hydrobromide.The separated compounds can be converted into the desired acid addition salts with pharmaceutically acceptable mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric or sulfuric acid. The preferred pharmaceutically acceptable salts are the hydrochlorides and hydrobromides.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird durch intravenöse Infusion in Form eines Salzes, zum Beispiel des Hydrochlorids oder Hydrobromids, verabreicht. Eine zur intravenösen Infusion geeignete Zubereitung ist beispielsweise eine 5%ige Glucoselösung, die eine zweckmäßige klinische Konzentration der Verbindung in der Salzform enthält. Eine solche Lösung wird zweckmäßig bei einem sauren pH-Wert gehalten. Die Verbindung wird in der vorher angegebenen Dosis von 0,5 bis 10μg/kg/Minute verabreicht, bis die Kontraktionskraft des Herzmuskels wiederhergestellt ist. Sobald der Patient auf den Wirkstoff reagiert, kann die Infusion verringert oder ganz beendet werden. In manchen Fällen benötigen bestimmte Patienten eine ununterbrochene Verabreichung für längere Zeit, beispielsweise einige Tage, während bei anderen Patienten eine einzige Infusion von kurzer Dauer für die gewünschte Wiederherstellung der Kontraktilität genügen kann.The compound obtainable according to the invention is administered by intravenous infusion in the form of a salt, for example of the hydrochloride or hydrobromide. For example, a preparation suitable for intravenous infusion is a 5% glucose solution containing an appropriate clinical concentration of the compound in the salt form. Such a solution is suitably maintained at an acidic pH. The compound is administered at the previously indicated dose of 0.5 to 10 μg / kg / minute until the cardiac muscle contraction force is restored. Once the patient responds to the drug, the infusion may be reduced or stopped altogether. In some cases, certain patients may require uninterrupted administration for extended periods of time, such as a few days, while in others, a single short duration infusion may suffice for the desired restoration of contractility.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Am Schluß der Beschreibung finden sich Angaben zur Wirksamkeit.The following examples illustrate the invention in more detail. At the end of the description, data on efficacy can be found.
In ein Hydriergefäß aus korrosionsbeständigem Stahl werden 17,6g (0,1 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on, 80 ml Ethylacetat und 1 g Raney-Nickel als Katalysator gegeben. Das Hydriergefäß wird mit einem Niederdruckhydrierapparat nach Parr verbunden, und die Lösung wird unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 3,4bar hydriert. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach etwa 12 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird von der Reduktionsmischung abfiltriert und die Reduktionsmischung mit 18,1 g (0,1 Mol) Homoveratrylamin versetzt. Dann werden 3,5g 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugesetzt und unter einem Wasserstoffsdruck von 3,4bar bei Raumtemperatur 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft. Das konzentrierte Filtrat wird in Diethylether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reduktionsprodukt 3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-ß-phenethylamin scheidet sich als Hydrochloridsalz ab. Das Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt etwa 147 bis 1490C17.6 g (0.1 mol) of 4- (4-methoxyphenyl) -3-buten-2-one, 80 ml of ethyl acetate and 1 g of Raney nickel catalyst are placed in a hydrogenation vessel made of corrosion-resistant steel. The hydrogenation vessel is connected to a Parr low pressure hydrogenation apparatus and the solution is hydrogenated under a hydrogen initial pressure of 3.4 bar. The hydrogenation is carried out at room temperature. After about 12 hours, one equivalent of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered from the reduction mixture and the reduction mixture with 18.1 g (0.1 mol) of homoveratrylamine. Then, 3.5 g of 5% palladium on carbon catalyst are added and hydrogenated under a hydrogen pressure of 3.4 bar at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to a small volume. The concentrated filtrate is dissolved in diethyl ether and the ether solution is saturated with anhydrous hydrogen chloride. The reduction product 3,4-dimethoxy-N- [4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamine precipitates as the hydrochloride salt. The salt is filtered off and recrystallized from ethanol. Melting point about 147 to 149 0 C.
Elementaranalyse für C21H30NO3CI: Elemental analysis for C21H30NO3CI:
Theorie: C 66,39; H 7,96; N3,69; Gefunden: C66,36; H8,07; N3,78;Theory: C 66.39; H 7,96; N3,69; Found: C66.36; H8,07; N3,78;
Eine Lösung von 101,2g des so erhaltenen sekundären Trimethoxyamins in 3060 ml Eisessig wird mit 1 225ml 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt, und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der entstandene kristalline Rückstand wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet, mit Ethylacetat verrieben und erneut getrocknet, wodurch 97,3g kristallines Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 970ml warmem Wasser gelöst, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wird. Die Lösung wird nacheinander tropfenweise mit 75 ml 1 η Salzsäure und 75 ml 2 η Salzsäure versetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Die abgeschiedenen Verunreinigungen werden durch Filtration durch eine Gazefilter entfernt. Dann wird tropfenweise konzentrierte Salzsäure zugeführt. Wenn etwa 50 bis 75mlder konzentrierten Säure unter Kühlen mit einem Eisbad zugesetzt sind, scheidet sich ein blaßgelbes Öl zusammen mit einem weißen festen Niederschlag ab. Bei fortgesetztem Rühren der kalten Lösung kristallisiert das blaßgelbe Öl. Dann wird die kalte Lösung über Nacht stehen gelassen, und alles kristalline Material wird mit einem Sinterglasfilter abfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wodurch ein dicker weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit dem vorher erhaltenen Niederschlag vereinigt. Nach Umkristallisieren der vereinigten Niederschläge aus siedender 4n Salzsäure wird 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 184 bis 186°C erhalten. Elementaranalyse für Ci8A solution of 101.2 g of the secondary trimethoxyamine thus obtained in 3060 ml of glacial acetic acid is treated with 1 225 ml of 48% hydrobromic acid, and the reaction mixture is heated at reflux temperature for 4 hours. It is then cooled and concentrated to a small volume. The resulting crystalline residue is filtered off, dried in vacuo, triturated with ethyl acetate and redried to give 97.3 g of crude crystalline product. The crude product is dissolved in 970 ml of warm water to give a yellow solution. The solution is successively added dropwise with 75 ml of 1N hydrochloric acid and 75 ml of 2N hydrochloric acid. After the dropwise addition, the solution is stirred under ice-cooling. The deposited impurities are removed by filtration through a gauze filter. Then concentrated hydrochloric acid is added dropwise. When about 50 to 75 ml of the concentrated acid is added with cooling with an ice bath, a pale yellow oil precipitates together with a white solid precipitate. As the cold solution continues to stir, the pale yellow oil crystallizes. Then the cold solution is allowed to stand overnight and all crystalline material is filtered off with a sintered glass filter. The filtrate is treated with a further 300 ml of concentrated hydrochloric acid, resulting in a thick white precipitate. The precipitate is filtered off, dried and combined with the previously obtained precipitate. After recrystallization of the combined precipitates of boiling 4N hydrochloric acid is 3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3-phenethylamine hydrochloride having a melting point of about 184 to 186 ° C. receive. Elemental analysis for Ci8
Theorie: C 63,99; H 7,16; N4,15; Cl 10,49; Gefunden: C63,79; H7,06; N4,42; Cl 10,55.Theory: C 63.99; H 7,16; N4,15; Cl 10,49; Found: C63.79; H7,06; N4,42; Cl 10,55.
Eine Lösung von 448g (1,19 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat in 500ml heißem 90%igem Ethanol wird mit 409,8g (1,19 Mol) 3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-ß-phenethylamin versetzt. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag des d-Amin-d-Säure-Salzes. Das Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 1 500 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 245,8g Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 169 bis 171 °C erhalten werden.A solution of 448 g (1.19 mol) of dibenzoyl-d-tartaric acid monohydrate in 500 ml of hot 90% ethanol is charged with 409.8 g (1.19 mol) of 3,4-dimethoxy-N- [3- (4-methoxyphenyl) - 1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamine. Upon cooling, a crystalline precipitate of the d-amine-d-acid salt forms. The salt is filtered off, washed twice with in each case 1 500 ml of ethyl acetate and dried, whereby 245.8 g of substance with a melting point of about 169 to 171 ° C are obtained.
Die bei der vorher beschriebenen Fällung anfallende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das dabei entstehende freie Amin wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 236,4g freies sekundäres Amin erhalten werden.The mother liquor obtained in the previously described precipitation is evaporated to dryness and the residue is suspended in a mixture of water and ethanol. The suspension is made strongly alkaline by addition of sodium hydroxide. The resulting free amine is extracted with ether. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to yield 236.4 g of free secondary amine.
Die gesamte Menge des freien Amins wird zu einer Lösung von 258g Dibenzoyl-i-weinsäuremonohydrat in 3 Liter 90%igem Ethanol gegeben. Das kristalline t-Amin-i-Säure-Salz scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die Substanz wird sechsmal aus etwa 11 Liter Alkohol umkristallisiert, wodurch 189,5g Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 177 "C'erhalten werden.The entire amount of free amine is added to a solution of 258 g of dibenzoyl-i-tartaric acid monohydrate in 3 liters of 90% ethanol. The crystalline t-amine-i-acid salt separates out and is filtered off. The material is recrystallized six times from about 11 liters of alcohol to yield 189.5 g of product having a melting point of about 177 ° C.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte i-S^-Dimethoxy-N-IS-^-methoxyphenylJ-i-methyl-n-propylJ-ß-phenethylamindibenzoyl-i-weinsäuresalz wird in einer Mischung aus Wasser und Ethanol gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das freie i-Amin wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt getrocknet und eingedampft, wodurch 121,3g des freien Amins erhalten werden.The prepared in the manner described iS ^ -Dimethoxy-N-IS - ^ - methoxyphenylJ-i-methyl-n-propylJ-ß-phenethylamindibenzoyl-i-tartaric acid salt is dissolved in a mixture of water and ethanol, and the solution by addition made strongly alkaline by sodium hydroxide. The free i-amine is extracted with ether and the ether extract is dried and evaporated to give 121.3 g of the free amine.
Das freie Amin wird in einer Mischung aus 1455 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 3639ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand viermal mit Ethanol/Benzol gewaschen und dann getrocknet, wodurch i-3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-npropyl]-/3-phenethylaminhydrobromid gewonnen wird.The free amine is dissolved in a mixture of 1455 ml of 48% hydrobromic acid and 3639 ml of glacial acetic acid, and the mixture is heated to reflux for 5 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue washed four times with ethanol / benzene and then dried to give i-3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3. phenethylamine hydrobromide is recovered.
Das als Hydrobromidsalz erhaltene phenolische Amin wird durch Umkristallisieren aus siedender 4n Salzsäure gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Dazu wird das Hydrobromidsalz in siedender 4n Salzsäure gelöst und Aktivkohle zugesetzt.The phenolic amine obtained as the hydrobromide salt is purified by recrystallization from boiling 4N hydrochloric acid and converted into the hydrochloride salt. For this purpose, the hydrobromide salt is dissolved in boiling 4N hydrochloric acid and activated carbon is added.
Nach Rühren wird die Aktivkohle abfiltriert und das heiße Filtrat erneut auf den Siedepunkt erwärmt, um das ausgefallene Salz wieder zu lösen. Nach Abkühlen, Abfiltrieren und Trocknen werden 123,5g i-3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-npropyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid gewonnen, das bei 197 bis 1980C schmilzt.After stirring, the charcoal is filtered off and the hot filtrate is reheated to the boiling point to redissolve the precipitated salt. After cooling, filtering and drying are 123,5g i-3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - won / 3-phenethylaminhydrochlorid, melting at 197-198 0 C. ,
Elementaranalyse für C18H23NO3 · HCI:Elemental analysis for C 18 H 2 3NO 3 .HCl:
Theorie: C63,99; H7,16; N4,15; Cl 10,49; Gefunden: C63,69; H7,12; N4,09; Cl 10,55.Theory: C63.99; H7,16; N4,15; Cl 10,49; Found: C63.69; H7,12; N4,09; Cl 10,55.
Spezifische Drehung: [a]^5 - 39,4 (C = 8,8154mg/l Methanol).Specific rotation: [a] ^ 5 - 39.4 (C = 8.8154 mg / l methanol).
Das vorher erhaltene d-Amin-d-Säure-Salz wird nach der vorher für das t-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Base in das Methoxy-d-amin überführt. Das freie Amin wird in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochloridsalz wird abfiltriert und viermal aus Ethanol umkristallisiert, wodurch gereinigtes d-3,4-Dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-rnethyl-n-propyl]-/3-phenethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 147 bis 148°C erhaltenThe previously obtained d-amine-d-acid salt is converted to the methoxy-d-amine by the procedure previously described for the t-isomer with base. The free amine is dissolved in ether and converted to the hydrochloride with hydrogen chloride. The hydrochloride salt is filtered off and recrystallized four times from ethanol to give purified d-3,4-dimethoxy-N- [3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] - / 3-phenethylamine hydrochloride having a melting point of about 147 up to 148 ° C
wird.becomes.
Elementaranalyse für C2iH2gNO3 HCI:Elemental analysis for C 2 iH 2 gNO 3 HCl:
Theorie: C 66,39; H 7,96; N3,69; Gefunden: C66,52; H7/70; N3,84.Theory: C 66.39; H 7,96; N3,69; Found: C66.52; H7 / 70; N3,84.
Das d-Methoxyamin wird nach der oben für das i-lsomer beschriebenen Arbeitsweise mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig in das phenolische Amin umgewandelt und durch Umkristallisieren aus siedender 4n Salzsäure als gereinigtes Hydrochloridsalz gewonnen. Das so erhaltene kristalline Hydrochloridsalz des d-lsomeren schmilzt bei etwa 197 bis 198°Cund hat einenThe d-methoxyamine is converted into the phenolic amine in accordance with the procedure described above for the isomer with hydrobromic acid in glacial acetic acid and recovered by recrystallization from boiling 4N hydrochloric acid as a purified hydrochloride salt. The resulting crystalline hydrochloride salt of the d-isomer melts at about 197 to 198 ° C and has a
spezifischen Drehwert von [эШб + 38,4.specific rotation of [эШб + 38,4.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist eine verhältnismäßig nichttoxische Substanz mit einem hohen therapeutischen Index. Beispielsweise ergibt 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-)3-phenethylaminhydrochlorid bei Mäusen einen LD50-WeH von 73,19 ± 3,68mg/kg.The compound obtainable according to the invention is a relatively non-toxic substance with a high therapeutic index. For example, 3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -) 3-phenethylamine hydrochloride gives an LD 50 -WeH of 73.19 ± 3.68 mg / kg in mice.
Aus der folgenden Tabelle I geht die an Hunden ermittelte inotrope Aktivität für die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die generisch auch als „Dobutamin" bezeichnet wird {di-Racemat und d- sowie i-lsomeren), im Vergleich zu Norepinephrin undFrom the following Table I, the inotropic activity determined on dogs for the compound obtainable according to the invention which is generically also referred to as "dobutamine" {di-racemate and d- and i-isomers), in comparison to norepinephrine and
Dopamin hervor.Dopamine.
Wirkungen von Dobutamin, Norepinephrin und Dopamin auf Herz und Blutdruck bei HundenEffects of dobutamine, norepinephrine and dopamine on heart and blood pressure in dogs
d i-Dobutamin d-Dobutamin i-Dobutamin Norepinephrin [= 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-d i-Dobutamine d-Dobutamine i-Dobutamine Norepinephrine [= 1- (3,4-Dihydroxyphenyl) -
2-aminoethanol] Dopamin [ = 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethylamin2-aminoethanol] dopamine [= 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamine
0,24 + 0,05 0,72 ± 0,08 16 ± 90.24 + 0.05 0.72 ± 0.08 16 ± 9
2020
27 ±327 ± 3
6±46 ± 4
38 ±1838 ± 18
21 ±621 ± 6
22 ±222 ± 2
27 ±327 ± 3
Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, ist das i-lsomer in bezug auf die Kontraktionswirkung zwar etwas weniger aktiv als das d-lsomer oder das d i-Racemat, seine ausgeprägte Wirkung auf den Blutdruck macht es aber besonders zur Behandlung von akut verminderter Herzkontraktilität vorteilhaft, die durch ausgeprägten Unterdruck kompliziert wird.As can be seen from the table, although the i-isomer is somewhat less active in terms of the contraction action than the d-isomer or the d i-racemate, its pronounced effect on blood pressure makes it particularly useful in treating acutely reduced cardiac contractility advantageous, which is complicated by pronounced negative pressure.
Unter die Zunge eines Hundes werden 100 mg pulverförmiges Dobutamin-Hydrochlorid gelegt. Innerhalb von 10 Minuten beginnt die Herzkontraktilität zuzunehmen, und diese Zunahme setzt sich in der nächsten Stunde und 50 Minuten fort.Under the tongue of a dog 100 mg of powdered dobutamine hydrochloride are placed. Within 10 minutes, heart contractility begins to increase, and this increase continues in the next hour and 50 minutes.
Minuten nach derMinutes after the
Verabreichung 10 20. 40 60 70 90 100 120 'Administration 10 20. 40 60 70 90 100 120 '
Druckänderung (%) 2 6 17 27 32 36 38 36Pressure change (%) 2 6 17 27 32 36 38 36
Wenn das restliche Dobutamin aus dem Maul des Hundes 150 Minuten nach der ursprünglichen Verabreichung ausgewaschenWhen the remaining dobutamine is washed out of the mouth of the dog 150 minutes after the initial administration
wird, sinkt die Herzkontraktilität rasch ab.is, the heart contractility decreases rapidly.
Minuten nach demMinutes after the
Auswaschen 10 20 30 40Wash out 10 20 30 40
Druckänderung (%) 25 14 12 7Pressure change (%) 25 14 12 7
Die Größenordnung der Zunahme der Kontraktilität ist der Zunahme vergleichbar, mit der bei intravenöser Infusion von 2 bis 5μg Dobutamin/kg/Minute zu rechnen ist. Der Versuch zeigt eindeutig, daß Dobutamin absorbiert wird und eine beträchtlicheThe magnitude of the increase in contractility is comparable to the increase expected with intravenous infusion of 2 to 5 μg dobutamine / kg / min. The experiment clearly shows that dobutamine is absorbed and a considerable amount
Zunahme der Herzkontraktilität bewirkt.Increase in cardiac contractility causes.
Weitere vergleichende Untersuchungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor.Further comparative investigations emerge from the following test report.
Die durch die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen entsprechender Wirkungsart hervorgerufene selektive Erhöhung der Herzkontraktilität wird im übrigen auch durch die Abhandlung Dobutamine — Development of a New Catecholamine to Selectively Increase Cardiac Contractility von Ronald R. Tuttle und Jack Mills in Circulation Research, Band 36, Januar 1975, Seiten 185 bis 196, beschrieben.The selective increase in cardiac contractility caused by the compound obtainable according to the invention in comparison to other known compounds of corresponding mode of action is also described by the paper Dobutamine - Development of a New Catecholamine to Selectively Increase Cardiac Contractility by Ronald R. Tuttle and Jack Mills in Circulation Research, Volume 36, January 1975, pages 185 to 196 described.
Anhand verschiedener Untersuchungen werden die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung mit zwei dem nächstliegenden Stand der Technik angehörenden Verbindungen gleicher WirkungsrichtungOn the basis of various investigations, the pharmacological effects of the compound obtainable according to the invention with two compounds belonging to the closest prior art are the same direction of action
untersucht.examined.
Für diese Untersuchungen werden folgende Verbindungen verwendet, die in den jeweiligen Versuchen einfach mit den angegebenen Nummern bezeichnet sind.For these investigations, the following compounds are used, which are simply designated by the given numbers in the respective experiments.
Nummer 72004Number 72004
65 984 5551365 984 55513
1. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen 72004 (Erfindung) und 55513 (Beispiel 2 von US-PS 2276619) hinsichtlich der Beeinflussung der Herzkontraktion, der Herzleistung, des Blutdrucks und des Blutstroms in der Femoralarterie an Hunden Beide Verbindungen lassen sich als Katecholamine klassifizieren, die bekanntlich sowohl das Herz als auch die Blutgefäße beeinflussen. Die Katecholamine können auf drei Arten adrenergischer Rezeptoren einwirken. Ihre Beeinflussung des Herzens verläuft über den fr-Rezeptor, während ihre Beeinflussung der'peripheren Gefäße über die ßr und α-Rezeptoren verläuft. Wichtig bei jeder Herztherapie ist, daß der hierfür verwendete Wirkstoff die Rezeptoren der Blutgefäße möglichst wenig beeinflußt. Eine Stimulierung der α-Rezeptoren ist bei einer Reihe von Herzerkrankungen von Nachteil, da dies mit einer Zunahme des Strömungswiderstands des Bluts und einer starken Erhöhung des Blutdrucks verbunden ist. Ersteres kann dazu führen, daß lebenswichtige Organe nicht mehr mit Blut versorgt werden, während letzteres zu einer Überlastung des Herzens führt. Eine Stimulierung der ^-Rezeptoren in den Blutgefäßen führt dagegen zu einer Schwächung der Skelettmuskeln und einer Umleitung des Blutstroms zu den Skelettmuskels auf Kosten des zu den lebenswichtigen Organen führenden Blutstroms. Aus obigen Gründen soll ein Herzmittel am besten nur auf das Herz wirken und das periphere Gefäßsystem möglichst wenig beeinflussen.1. Comparative Study of Compounds 72004 (Invention) and 55513 (Example 2 of U.S. Patent No. 2276619) for Influencing Cardiac Contraction, Cardiac Output, Blood Pressure, and Blood Flow in the Femoral Artery to Dogs. Both compounds can be classified as catecholamines known to be present affect both the heart and the blood vessels. The catecholamines can act on three types of adrenergic receptors. Their influence on the heart proceeds via the fr receptor, while their influence on the peripheral vessels passes over the ßr and α receptors. Important in any cardiac therapy is that the drug used for this purpose affects the receptors of the blood vessels as little as possible. Stimulation of the α-receptors is disadvantageous in a number of heart diseases, as it is associated with an increase in the flow resistance of the blood and a large increase in blood pressure. The former can cause vital organs to stop being supplied with blood, while the latter leads to overloading of the heart. By contrast, stimulation of the ^ receptors in the blood vessels leads to a weakening of the skeletal muscles and a diversion of the bloodstream to the skeletal muscle at the expense of the bloodstream leading to the vital organs. For the above reasons, a heart remedy should best act only on the heart and affect the peripheral vascular system as little as possible.
Durch die vorliegenden Untersuchungen soll daher ermittelt werden, ob die Verbindungen 72004 und 55513 bei vergleichbarer Beeinflussung des Herzens auch über eine gleiche Wirksamkeit auf die peripheren Gefäße verfügen.The present study therefore aims to determine whether compounds 72004 and 55513 also have the same efficacy on peripheral blood vessels with comparable effects on the heart.
Hierzu untersucht man die Verbindung 72 004 an 13 und die Verbindung 55513 an vier Bastardhunden, die mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15mg/kg) und Natriumphenobarbital (150mg/kg) anästhesiert sind. Zur Ermittlung der Herzkontraktion durchtrennt man die Vagusnerven und öffnet den Brustkorb der Tiere. Man beatmet die Tiere unter positivem Druck und hält sie auf einer Körpertemperatur von 370C.For this purpose, compound 72,004 to 13 and compound 55513 to four bastard dogs anesthetized with a combination of sodium thiopental (15 mg / kg) and sodium phenobarbital (150 mg / kg) are tested. To determine the contraction of the heart, the vagus nerves are severed and the thorax of the animals is opened. The animals are ventilated under positive pressure and kept at a body temperature of 37 ° C.
Zur Ermittlung der Beeinflussung des Herzens und der Gefäße durch diese beiden Verbindungen mißt man die im folgenden angegebenen vier Parameter:To determine the influence of the heart and the vessels by these two compounds, the following four parameters are measured:
(1) Herzkontraktion:(1) Cardiac contraction:
Bei der Herzkontraktion handelt es sich um einen üblichen Parameter, der über eine an das Herz angenähte Zug- und Drucklehre gemessen wird. Zur Bestimmung des Dosis-Wirkungs-Verhaltens infundiert man die Verbindung 72004 oder die Verbindung 55513 intravenös in zunehmend höheren Dosen. Die dabei erhaltenen Daten für die Herzkontraktion gehen aus Tabelle Il hervor. Wie daraus ersichtlich, sind die Dosis-Wirkungs-Daten im Dosierungsbereich von 2,5 bis 20/u.g/kg/min für beide Verbindungen ähnlich. Bei den Kontrollwerten zwischen den mit der Verbindung 72004 und der Verbindung 55513 behandelten Tieren gibt es keinen signifikanten Unterschied.Cardiac contraction is a common parameter that is measured by a pull and pressure gauge sutured to the heart. To determine the dose-response behavior, compound 72004 or compound 55513 is infused intravenously in progressively higher doses. The data obtained for the cardiac contraction are shown in Table II. As can be seen, the dose-response data in the dose range of 2.5 to 20 / ug / kg / min are similar for both compounds. There is no significant difference in the control values between animals treated with compound 72004 and compound 55513.
(2) Herzleistung:(2) cardiac output:
Die Herzleistung wird mit einer elektromagnetischen Sonde gemessen, die am Beginn der Aorta um diese herum angeordnet ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Sie zeigen, daß die Herzleistung für die beiden untersuchten Verbindungen genauso wie die Herzkontraktionskraft wiederum ähnlich ist.Cardiac output is measured with an electromagnetic probe placed around the beginning of the aorta. The results obtained are shown in Table II. They show that the cardiac output is similar for the two compounds tested as well as the cardiac contraction force.
(3) Blutdruck:(3) blood pressure:
Der Blutdruck wird unter Verwendung eines elektronischen Umsetzers gemessen, der an einem in der Femoralarterie eines Beins angeordneten Katheter angeschlossen ist. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Sie zeigen, daß die Verbindung 55513 bei jeder untersuchten Dosis ein stärkeres Drucksignal ergibt als die Verbindung 72004. Eine Erhöhung der Dosis für die Verbindung 72004 von 10 auf 20μg/kg/min ergibt—wie ersichtlich — keine weitere Zunahme des Blutdrucks mehr, sondern sogar eine Abnahme des Blutdrucks. Bei der Verbindung 55 513 erhöht sich der Blutdruck zwischen diesen beiden Dosen dagegen noch immer. Infolge dieser anhaltenden Erhöhung des Blutdrucks bei einer Dosis von 20мд/ kg/min wird die Verbindung 55513 auch noch bei einer Dosis von 50дд/кд/тіп untersucht. Diese höchste untersuchte Dosis der Verbindung 55513 ergibt eine ganz starke Erhöhung des Blutdrucks. Die maximal mögliche Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55513 ist demnach sogar bei einer Dosis von 50/u.g/kg/min noch nicht erreicht. Es ist jedoch ersichtlich, daß das Maximum der möglichen Blutdruckerhöhung durch die Verbindung 55513 an diesem Punkt wesentlich höher liegt als die maximal mögliche Blutdruckerhöhung der Verbindung 72004 bei einer Dosis von 10/xg/kg/min.Blood pressure is measured using an electronic transducer connected to a catheter located in the femoral artery of a leg. The results obtained are shown in Table II. They show that Compound 55513 produces a stronger pressure signal at each dose tested than Compound 72004. Increasing the dose of Compound 72004 from 10 to 20 μg / kg / min, as seen, no longer results in a further increase in blood pressure, but even a decrease in blood pressure. By contrast, with compound 55 513, the blood pressure between these two doses still increases. As a result of this prolonged increase in blood pressure at a dose of 20 mg / kg / min, the compound 55513 is also investigated at a dose of 50 dd / dk / тіп. This highest dose tested of compound 55513 results in a very large increase in blood pressure. The maximum possible increase in blood pressure by compound 55513 is thus not yet reached even at a dose of 50 / ug / kg / min. However, it can be seen that the maximum of the potential increase in blood pressure through compound 55513 at this point is much higher than the maximum possible blood pressure increase of compound 72004 at a dose of 10 / g / kg / min.
(4) Femoralblutstrom:(4) femoral blood flow:
Der Femoralblutstrom wird mit einer um die Femoralarterie herum angeordneten elektromagnetischen Sonde gemessen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle Il hervor. Durch diese Messung des Blutstroms in der Femoralarterie soll der Einfluß der beiden Wirkstoffe auf die ^-Rezeptoren des Gefäßsystems ermittelt werden. Die Femoralarterie versorgt den Skelettmuskel, so daß der Blutstrom in dieser Arterie eine Kennzahl für die 02-Aktivität ist. Dieser Parameter macht den entscheidenden Unterschied zwischen der Wirkung der Verbindung 72004 und der Verbindung 55513 sichtbar. Bei jeder Dosierungshöhe ergibt die Verbindung 55513 eine weit stärkere Beeinflussung des Femoralblutstroms als die Verbindung 72004. Während des gesamten Dosierungsbereichs von bis zu 20мд/кд/тіп verändert sich bei der Verbindung 72004 der femorale Blutstrom kaum. Ein Vergleich der Maximalwerte des Femoralblutstroms beider Verbindungen zeigt, daß sich bei einer Dosis von 20дд/кд/тіп für die Verbindung 55 513 eine Erhöhung des Blutstroms zum Femoralbereich ergibt, die mehr als das 5fache der durch die Verbindung 72004 hervorgerufenen Erhöhung ausmacht.The femoral blood flow is measured with an electromagnetic probe placed around the femoral artery. The results obtained are shown in Table II. This measurement of the blood flow in the femoral artery is intended to determine the influence of the two active substances on the receptors of the vascular system. The femoral artery supplies the skeletal muscle so that the blood flow in this artery is a measure of 0 2 activity. This parameter makes the crucial difference between the effect of compound 72004 and compound 55513 visible. At any dose level, Compound 55513 gives a far greater effect on the femoral blood flow than Compound 72004. During the entire dose range of up to 20md / dc / тіп, the femoral blood flow hardly changes in Compound 72004. A comparison of the maximum values of the femoral blood flow of both compounds shows that at a dose of 20d / dc / тіp for the compound 55 513 there is an increase in blood flow to the femoral area, which is more than 5 times the increase caused by the 72004 compound.
Diese Untersuchungen геідеп, daß bei gleicher Beeinflussung der Herzkontraktion und der Herzleistung die Verbindung 55513 eine stärkere Beeinflussung des peripheren Gefäßsystems ergibt als die Verbindung 72004. Die stärkere a-adrenergische Beeinflussung der peripheren Gefäße äußert sich durch die stärkere Erhöhung des Blutdrucks durch die Verbindung 55513 als durch die Verbindung 72 004. Der stärkere j32-vaskuläre Effekt auf den Skelettmuskel zeigt sich anhand einer stärkeren Erhöhung des Femoralblutstroms durch die Verbindung 55513 als durch die Verbindung 72004. Die Verbindung 55513 ähnelt daher dem natürlichen Hormon Epinephrin wesentlich stärker als die Verbindung 72004. Infolge dieser Beeinflussung der peripheren Gefäße sind Verbindungen, wie Epinephrin, und die Verbindung 55513 als Therapeutika mit starken Nachteilen behaftet. Ein zu starker Anstieg des Blutdrucks muß nämlich vermieden werden, da er mit einer Überlastung des Herzens verbunden ist. Eine Erhöhung des Blutstroms zum Skelettmuskel geht auf Kosten des Blutstroms zu lebenswichtigen Organen, so daß ein solches Verhalten eine unerwünschte Umverteilung der Zirkulation darstellt.These studies геідеп that with the same influence on the heart contraction and cardiac output, the compound 55513 gives a greater influence on the peripheral vascular system than the compound 72004. The stronger a-adrenergic influence of the peripheral vessels manifests itself by the greater increase in blood pressure through the compound 55513 than compound 72004. The stronger j3 2 vascular effect on skeletal muscle is evidenced by a greater increase in femoral blood flow through compound 55513 than compound 72004. Compound 55513 is therefore much more similar to the natural hormone epinephrine than compound 72004. As a result of this influence on the peripheral vessels, compounds such as epinephrine and the compound 55513 as therapeutics have strong disadvantages. An excessive increase in blood pressure must be avoided because it is associated with an overload of the heart. An increase in blood flow to skeletal muscle at the expense of the bloodstream becomes vital organs, such that such behavior represents an undesirable redistribution of circulation.
Erhöhung der kardiovaskulären Parameter durch 72004 und 55513Increase in cardiovascular parameters by 72004 and 55513
2. Vergleichende Untersuchung der Verbindungen 72004 (Erfindung) und 65984 (Chemical Abstracts 61,7300c) hinsichtlich der Beeinflussung der Herzkontraktion und des Blutdrucks an Hunden.2. Comparative study of compounds 72004 (invention) and 65984 (Chemical Abstracts 61, 7300c) for the influence on cardiac contraction and blood pressure in dogs.
Für diese Untersuchungen verwendet man jeweils Hydrochloride der Verbindungen 72004 und 65984.Hydrochlorides of compounds 72004 and 65984 are used in each case for these investigations.
Zu diesem Zweck anästhesiert man Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 14kg mit einer Kombination aus Natriumthiopental (15mg/kg) und Natriumphenobarbital (100mg/kg).For this purpose, anesthetized bastard dogs of both sexes weighing 7 to 14kg with a combination of sodium thiopental (15mg / kg) and sodium phenobarbital (100mg / kg).
Man durchtrennt die Vagusnerven auf der Höhe des Schlunds und hält die Atmung mittels einer Harvard-Pumpe, die 18 Hübe pro Minute durchführt (20cm3/kg/Hub), unter positivem Druck. Gleichzeitig wird die Körpertemperatur der Hunde mit einem Heizkissen auf 37 bis 380C gehalten.One cuts through the vagus nerves at the level of the gullet and holds the respiration by means of a Harvard pump that performs 18 strokes per minute (20cm 3 / kg / stroke), under positive pressure. At the same time, the body temperature of the dogs is kept at 37-38 0 C with a heating pad.
Die Messung des Blutdrucks erfolgt über einen in die Femoralarterie eingesetzten Polyethylenkatheter, der mit verdünnter Heparinlösung gefüllt und an einen Druckumwandler von Statham angeschlossen ist. Die Messung der Herzkontraktion erfolgt über eine Zug- und Drucklehre von Walton-Brodie, die an die rechte Herzkammer angenäht ist. Die Zugspannung der Lehre ist auf 50g eingestellt, und das Aufzeichnungsgerät ist so eingestellt, daß 50g einer Nadelabweichung von 10 mm entsprechen. Die Herzgeschwindigkeit wird über das Lead Il EKG gemessen. Zur Aufzeichnung von Herzkontraktion, Herzgeschwindigkeit, Blutdruck und Lead Il EKG verwendet man einen Oszillograph mit mehreren Kanälen.Blood pressure is measured by a polyethylene catheter inserted into the femoral artery, which is filled with dilute heparin solution and connected to a Statham pressure transducer. Heart contraction is measured using a Walton-Brodie pull and pressure gauge attached to the right ventricle. The tension of the gauge is set to 50g and the recorder is set so that 50g corresponds to a needle deviation of 10mm. Heart rate is measured via the Lead II ECG. To record cardiac contraction, heart rate, blood pressure and Lead Il ECG, use a multichannel oscillograph.
Die jeweils zu untersuchende Verbindung wird zur Verabreichung in saurer 0,9%iger Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird intravenös gespritzt, wobei man die maximalen Signale für jede Dosis aufzeichnet und aufträgt. Die bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor.Each compound to be tested is dissolved for administration in acidic 0.9% saline. The solution is injected intravenously, recording and applying the maximum signals for each dose. The results obtained in the above tests are shown in the following Table III.
Verbindung Dosis (^g/kg)Compound dose (^ g / kg)
72004 172004 1
8 65984 48 65984 4
1616
3232
64 Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± Fehlergrenze.64 The specified values are mean ± error limit.
Sie zeigt die an vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 72004 in Dosen von 1,2,4 und 8/*g/kg erhaltenen Mittelwerte, und ferner auch die an weiteren vier Hunden nach Verabreichung der Verbindung 65984 in Dosen von 4,8,16,32 und auch 64μg/kg erhaltenen Mittelwerte.It shows the mean values obtained in four dogs after administration of the compound 72004 in doses of 1,2,4 and 8 / * g / kg, and also in another four dogs after administration of the compound 65984 in doses of 4,8,16 , 32 and also 64μg / kg average values obtained.
Die oben angegebenen Versuchsergebnisse sind auch (bis auf die Werte bei einer Dosis von 64μ9/Κρ) in der Figur 1 zusammengefaßt. Die Wirkstoff dosen sind darin auf der Abszisse aufgetragen. Die drei Abschnitte (von oben nach unten) zeigen jeweils die Zunahme der Herzkontraktion, die Zunahme der Herzgeschwindigkeit und die Veränderung (Zunahme oder Abnahme) des Blutdrucks.The experimental results given above are also summarized in FIG. 1 (except for the values at a dose of 64μ9 / ρρ). The drug doses are applied therein on the abscissa. The three sections (from top to bottom) each show the increase in cardiac contraction, the increase in heart rate, and the change (increase or decrease) in blood pressure.
Den Versuchsergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung 72004 die Herzkontraktion stärker beeinflußt als die Verbindung 65984, da die Dosis-Wirkungs-Kurve der Verbindung 72004 auf der linken Seite zur Dosis-Wirkungs-Kurve der Verbindung 65984 liegt. Die Verbindung 72004 zeigt bereits bei einer Dosis von 8jug/kg ein Wirkungsmaximum, während die Verbindung 65984 ihr Wirkungsmaximum erst bei einer Dosis von 32 μg/kg erreicht. Wichtiger als die Stärke der Beeinflussung der Herzkontraktion ist jedoch, daß die Verbindung 72004 in einer Dosis von 8ju,g/kg (nämlich in der Dosis, in der sie auch die Herzkontraktion maximal beeinflußt) eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit um lediglich etwa 25,9 ± 2,8 Schläge/min ergibt, während die Verbindung 65984 zu einer Zunahme der Herzgeschwindigkeit um 53,2 ± 10,6 Schläge/min bei einer Dosis von 32/xg/kg (nämlich beider Dosis, bei der sie die Herzkontraktion maximal beeinflußt) führt. Genauso wichtig bei der Behandlung von Herzinsuffizienzen ist die Tatsache, daß die Verbindung 65984 bei einer Dosis von 32/xg/kg eine starke Abnahme des Blutdrucks um -32,5 ± 3,3 mmHg ergibt, während die Verbindung 72004 bei einer Dosis von 8дд/кд zu einer Zunahme des Blutdrucks um 26,4 ± 2,2 mmHg führt, die auf die erhöhte Herzleistung zurückzuführen ist.The experimental results indicate that compound 72004 affects cardiac contraction more than compound 65984 because the dose-response curve of compound 72004 is on the left side of the dose-response curve of compound 65984. Compound 72004 already shows a maximum of action at a dose of 8 μg / kg, whereas compound 65984 reaches its maximum effect only at a dose of 32 μg / kg. More important than the magnitude of the effect on cardiac contraction is, however, that compound 72004 at a dose of 8μu, g / kg (namely at the dose at which it also maximally affects cardiac contraction) increases cardiac velocity by only about 25.9 ± 2.8 beats / min, while compound 65984 results in an increase in cardiac output of 53.2 ± 10.6 beats / min at a dose of 32 / g / kg (namely the dose at which it maximally affects cardiac contraction). leads. Equally important in the treatment of heart failure is the fact that compound 65984 at a dose of 32 / xg / kg gives a sharp decrease in blood pressure by -32.5 ± 3.3 mmHg, while compound 72004 at a dose of 8dD / кд leads to an increase of blood pressure by 26,4 ± 2,2 mmHg, which is due to the increased cardiac output.
Aufgrund obiger Versuchsergebnisse läßt sich feststellen, daß die Verbindung 72004 der Verbindung 65984 als positives inotropes Mittel überlegen ist. Die Verbindung 72004 erhöht die Herzkontraktion bei einer viel geringeren Dosis als die Verbindung 65984. Bei hinsichtlich der Herzkontraktion gleich starken Dosen ergibt die Verbindung 72004 eine wesentlich geringere Erhöhung der Herzgeschwindigkeit als die Verbindung 65984 und beeinflußt den Blutdruck nur geringfügig. Die Verbindung 65984 führt zu einer starken Abnahme des Blutdrucks.From the above test results, it can be seen that the compound 72004 is superior to the compound 65984 as a positive inotropic agent. Compound 72004 increases cardiac contraction at a much lower dose than Compound 65984. With equal doses for cardiac contraction, Compound 72004 gives a much lower increase in cardiac velocity than Compound 65984 and only slightly affects blood pressure. Compound 65984 leads to a sharp decrease in blood pressure.
Bei der Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks handelt es sich um besonders wichtige Faktoren bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. Eine Beschleunigung der Herzgeschwindigkeit und eine Erniedrigung des Blutdrucks sind besonders für Patienten gefährlich, die beispielsweise nach Myokardinfarkten behandelt werden. Die Erniedrigung des Blutdrucks führt gleichzeitig auch dazu, daß das Herz vom Coronarsystem mit weniger Sauerstoff versorgt wird. In Verbindung damit ergibt eine erhöhte Herzgeschwindigkeit einen größeren Sauerstoffbedarf für das Herz. Diese Diskrepanz zwischen der Sauerstoffversorgung des Herzens und seinem Sauerstoffbedarf erhöht das Ausmaß an Nekrose des geschädigten Herzmuskels.Influencing heart rate and blood pressure are particularly important factors in the treatment of heart failure. An acceleration of the heart rate and a lowering of the blood pressure are particularly dangerous for patients who are treated, for example after myocardial infarction. The lowering of the blood pressure also leads to the fact that the heart is supplied by the coronary system with less oxygen. In conjunction with this, increased heart rate results in greater oxygen demand for the heart. This discrepancy between the oxygenation of the heart and its oxygen demand increases the degree of necrosis of the damaged heart muscle.
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