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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenäthanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen.
Ein Teil der Grundlagenforschung hat sich in letzter Zeit sehr stark auf das Gebiet der ss-Phenyläthylaminderivate konzentriert, von denen manche Catecholamine darstellen. So wurde beispielsweise das in der Natur vorkommende Catecholamin Epinephrin eingehend untersucht.
Epinephrin ist ein starkes sympathomimetisches Arzneimittel und ein sehr gutes Cardialstimulans.
Der Einsatz von Epinephrin ist wegen seiner unerwünschten Nebeneffekte jedoch beschränkt, zu denen Furchtzustände, Angstgefühle, Tremor, Spannungszustände, klopfende Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, Schwindelgefühl, Atmungsschwierigkeiten und Palpitation gehören, wobei Epinephrin zudem auch nur über eine kurze Wirkungsdauer verfügt.
Der Einsatz von Arzneimitteln, die mehr als nur eine biologische Wirkung hervorrufen, ist immer mit einer potentiellen Gefahr verbunden. So kommt es durch Verabreichung der breiten Gruppe an Rezeptoren, die als ss-Rezeptoren bekannt sind, beispielsweise sowohl zu einer Bronchodilation als auch zu einer Cardialstimulierung, so dass ein Arzneimittel, das auf solche ss-Rezeptoren einwirkt, nicht nur die Bronchodilation beeinflusst, sondern zudem auch beobachtbare Effekte auf das Herz hervorruft. In der Tat sollen bereits einige Patienten an Herzkammerflattern gestorben sein, welches durch übermässige 6-Stimulierung nach Anwendung bronchodilatorischer Mittel hervorgerufen wurde (s. Br. Med. J. 1, 563 [1967]).
Die Wirkung von Phenäthylaminderivaten auf das Herz ist seit langem bekannt, und es wird hiezu beispielsweise auf US-PS Nr. 3, 816, 516 verwiesen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die R, S-Enantiomeren bestimmter N-Substituierter-3-phenylpropylamine wirksame Mittel zur Gewichtskontrolle bei unter Fettsucht leidenden Säugetieren sind, indem sie überschüssiges Adipogewebe entfernen, und dass sich diese Verbindungen weiter auch nur minimal auf das Herz auswirken.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthanolaminen der allgemeinen Formel
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worin
R1 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R 2 Methyl oder Äthyl ist, R Hydroxy, C -C-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Cl -C 2 -Alkoxycar- bonyl bedeutet,
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration R * ist und
C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration S ** darstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der obigen Formel (I), worin R2 Methyl ist.
Weiter werden solche Verbindungen der obigen Formel (I) bevorzugt, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R Methyl ist und R für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methylaminocar- bonyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, R2 Methyl bedeutet und R, für Hydroxy oder Aminocarbonyl steht, sowie die pharmazeutisch unbe- denklichen Salze hievon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich zwar allgemein als Phenäthylami-
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S-Nomenklatur angegeben. Eine erschöpfend Erörterung dieses Nomenklatursystems geht aus Ex- perientia, Bd. XII, S. 81 bis 124 [1956] hervor. Die stereochemische Konfiguration des durch C * markierten Kohlenstoffatoms, ist die R-Konfiguration, und diese wird bei der Bezeichnung der er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen zuerst angegeben. Das durch C markierte asymmetrische Kohlenstoffatom hat die absolute stereochemische Konfiguration S.
Bei der systematischen Bezeich- nung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, R2 Methyl bedeutet und R, für Aminocarbonyl steht, gelangt dies entsprechend zum Ausdruck, so dass eine derartige Verbindung als R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl)-propylaminbe- zeichnet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen optisch aktiven Phenäthanolamine der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Phenäthanolaminderivat der allgemeinen Formel
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worin R, I und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R, ebenfalls die oben bereits genannte Bedeutung besitzt oder zusätzlich für Benzyloxy steht, reduziert, und, falls sich hiebei Verbindungen ergeben, bei denen R Benzyloxy bedeutet, diese Verbindungen durch Hydrogenolyse der Benzyloxygruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R, für Hydroxyl steht, gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Salz umwandelt oder die Base aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung,
worin R, Cl -C2 -Alkoxycarbonyl bedeutet, durch Umsetzung mit Hydrazin und anschliessende Reduktion in das Aminocarbonylderivat umwandelt.
Die erfindungsgemässe Reduktion lässt sich durch irgendein hiezu geeignetes übliches Reduktionsverfahren erreichen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung dieser Reduktion besteht in einer Umsetzung des jeweiligen Amids mit Diboran. Hienach lässt sich beispielsweise ein Amid, wie R, S-N- [2- (2-Fluorphe-
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solchen Reduktion gegenüber dem Amid am besten in überschüssiger Menge eingesetzt, beispielsweise in einem Überschuss von etwa 1 bis 4 Mol. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol, Dichlormethan, Toluol oder Dioxan. Reduktionsreaktionen dieser Art sind gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 h beendet, wenn man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1000C arbeitet.
Ein im Reaktionsgemisch nach erfolgter Reduktion des Amids eventuell noch vorhandener Überschuss an Diboran- und Borankomplex lässt sich zersetzen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, versetzt. Das hiebei anfallende reduzierte Produkt lässt sich durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isolieren. Das Produkt, nämlich ein Phenäthanolamin der obengenannten allgemeinen Formel (I), besteht im allgemeinen aus einem Feststoff, der sich durch Umkristallisation und/oder Chromatographie weiter reinigen lässt. Wahlweise kann das hiedurch erhaltene Amin auch in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), bei denen R, für Aminocarbonyl steht, können entweder direkt durch Reduktion hergestellt werden, oder sie lassen sich wahlweise auch aus solchen Verbindungen bilden, bei denen R, für C1-C2-Alkoxycarbonyl, nämlich Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, steht. Durch Umsetzen einer erfindungsgemäss hergestellten Cl -C2 -Alkoxy- carbonylverbindung mit Hydrazin über eine Zeitdauer von etwa 2 bis 40 h bei etwa 50 bis 100 C lässt sich die daran vorhandene Alkoxycarbonylgruppe in eine Hydrazinocarbonylgruppe überführen. Durch anschliessende Hydrierung der so erhaltenen Verbindung gelangt man zum entsprechen-
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den Aminocarbonylderivat.
Die hiezu erforderliche Hydrierung wird unter Einsatz herkömmlicher Ka- talysatoren, wie Raney-Nickel, durchgeführt.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen handelt es sich um Amine, die somit ba- sisch sind. Diese Verbindungen können daher ohne weiteres durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Erfindung ge- hört daher auch noch die Herstellung entsprechender pharmazeutisch unbedenklicher Salze der N-Phenylpropylphenäthanolamine der obigen allgemeinen Formel (I).
Die zur Bildung solcher Salze jeweils verwendeten besonderen Säuren sind nicht kritisch, und es gehören daher hiezu Salze, die sich durch Umsetzen eines entsprechenden Amins mit den verschiedensten herkömmlichen Säuren bil- den lassen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die durch Umsetzen eines erfindungsgemäss erhältlichen Amins mit einer Säure, beispielsweise einer oben erwähnten Säure, erhaltenen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze stellen gewöhnlich hochkristalline Feststoffe dar, die sich hiedurch zwangsläufig für entsprechende einfache Reinigungsverfahren durch Umkristallisation aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, eignen. Darüber hinaus lassen sich derartige Salze auch in einfacher Weise zu bequem verabreichbaren Formulierungen verarbeiten, insbesondere zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierungen, welche dann zur Behandlung von Fettsucht entsprechend eingesetzt werden können.
Gewünschtenfalls können derartige Säureadditionssalze auch ohne weiteres in die entsprechenden freien Aminbasen überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten basischen Verbindung umsetzt, beispielsweise mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenäthanolaminderivate der allgemeinen Formel (III) lassen sich herstellen, indem man ein optisch aktives Mandelsäurederivat mit einem Phenylpropylamin unter Bildung eines Amids umsetzt. Diese Verfahrensweise eignet sich insbesondere zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R, für Hydroxy oder Alkoxycarbonyl steht, es wird jedoch nicht zur Bildung von Verbindungen bevorzugt, bei denen R, eine Amidgruppe bedeutet, da im letzten Fall ein Produktgemisch entstehen kann.
Die Umsetzung des Mandelsäurederivates mit dem Phenylpropylamin wird am besten unter Einsatz von Kupplungsmitteln, wie sie bei der Synthese von Peptiden üblich sind, durchgeführt. Zu solchen herkömmlichen Kupplungsmitteln gehören Carbodiimide, wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N. N'-Diisopropylcarbodiimid, sowie N-Äthoxycarbonyl-Z-äthoxy-l. Z-dihydrochinolin (EEDQ). Dicyclohexylcarbodiimid wird im allgemeinen als Kupplungsreagenz bevorzugt. Zur Beschleunigung der Reaktion lässt sich gewünschtenfalls auch substituiertes oder nichtsubstituiertes 1-Hy- droxybenzotriazol einsetzen. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Peptiden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol wird im einzelnen in Chem. Ber. 103, 788 bis 798 [1970] beschrieben.
Gemäss dieser Verfahrensweise kann man entweder R-2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure oder R-2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit einer etwa äquimolaren Menge eines optisch aktiven S-1-Alkyl-3-phenylpropylamins in Gegenwart einer praktisch äquivalenten Menge von entweder Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Hydroxybenzotriazol umsetzen. Die Kupplungsreaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder Dichlormethan. Normalerweise wird hiezu bei verhältnismä-
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von etwa 2 bis 20 h praktisch beendet. Die Anwendung längerer Reaktionszeiten schadet dem gewünschten Produkt jedoch anscheinend nicht, so dass gewünschtenfalls auch unter längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden kann.
Durch Kupplung einer Säure und eines Amins in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung eines Amids wird das Dicyclohexylcarbodiimid in Dicyclohexylharnstoff überführt. Diese Verbindung ist charakteristischerweise in organischen Lösungsmitteln ziemlich unlöslich, so dass sie sich durch einfaches Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abtrennen lässt. Nach erfolgter Abtrennung des Dicyclohexylharnstoffes aus dem Reaktionsgemisch kann das als Produkt gewünschte
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X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht und M eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bei den Hydroxyschutzgruppen handelt es sich gewöhnlich um Acylreste, wie Acetyl, Chloracetyl oder Dichloracetyl, oder um ätherbildende Gruppen, wie Trimethylsilyl.
Beispiele für derartige leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppen werden im einzelnen in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 3, beschrieben.
Beim Substituenten X handelt es sich, wie oben bereits angegeben, um eine leicht entfernbare Gruppe, und hiezu gehören Halogengruppen, wie Chlor oder Brom, sowie Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder Dichloracetoxy. Zur Herstellung eines erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendbaren
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schliessende Umsetzung dieser Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, führt zum entsprechenden Säurechlorid, nämlich zu R-2- (2-Fluorphenyl)-2-dichloracet- oxyacetylchlorid.
Durch Umsetzen dieses Säurechlorids mit einem Phenylpropylamin, wie S-l-Methyl- - 3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin, gelangt man zum entsprechenden Amid, nämlich im vorliegenden Fall zu R, S-N- [2- (2-fluorphenyl) -2-dichloroacetoxy-l-oxoäthyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propyl- amin, aus dem man die daran vorhandene Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, entfernt.
Das optische R-Isomere des Phenäthanolanteiles von Verbindungen der obigen Formel (nämlich von Verbindungen mit C) ist für eine entsprechende biologische Wirksamkeit zwar erforderlich, wo- bei es jedoch keinen wesentlichen Nachteil darstellt, wenn dieses R-Isomere im Gemisch mit dem entsprechenden S-Isomeren (nämlich am C) vorliegt, da das S-Isomere über praktisch keine Wirksam- **
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keit verfügt und bei den erforderlichen therapeutischen Dosen in biologischen Systemen keine unerwünschten Nebeneffekte hervorruft.
Die Erfindung umfasst jedoch selbstverständlich nur die Herstel-
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triezentrum die absolute stereochemische Konfiguration S hat, da die optischen R-Isomeren (am
Asymmetriezentrum C) starke inotrope Mittel sind, die sich nicht ohne gleichzeitige starke Beeinflus- sung des Herzens zur Behandlung von Gelbsucht einsetzen lassen.
Nicht aufgetrennte Phenäthanolamine (am C) können gegebenenfalls dann besonders gut ver- wendet werden, wenn man sie zur Verbesserung der Fleischqualität von Nutztieren, wie Rindern,
Schweinen oder Schafen, verwenden möchte, um hiedurch überschüssiges Adipogewebe zu entfernen oder dessen Bildung zu verhindern. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich dabei insbesondere zur Verbesserung der Fleischqualität von Schweinen und somit von Tieren, die zu einem Fettansatz neigen. Zu diesem Zweck verabreicht man den jeweiligen Tieren das Verbin- dungsgemisch vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis 250 mg/kg/Tag, u. zw. gewöhnlich zusam- men mit dem Futter.
Bei Fettsucht handelt es sich um eine sehr ernste Krankheit, mit der man sich in der heutigen Zeit sehr stark beschäftigt, zumal es bis heute hiegegen keine wirklich wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eine eingehende Diskussion über ernährungsbedingte Krankheiten und Obesität wird von Albrink in Textbook of Medicine, 12. Auflage, 1969, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., S. 1164 bis 1174, und von Salans in Current Therapy, 1977, W. B. Saunders Company, S. 455 bis 460 gegeben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine zeichnen sich nun vor allem durch ihre Fähigkeit aus, dass sie nach ihrer Verabreichung an erwachsene und unter Fettsucht leidende Tiere zu einer tatsächlichen Gewichtsverringerung führen. Eine solche Gewichtsverringerung lässt sich erreichen, ohne dass hiezu gleichzeitig auch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt werden muss.
Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabfolgt, dann kommt es hiedurch im Vergleich zu entsprechenden jungen und unter Fettsucht leidenden Tieren, die mit keinem derartigen Wirkstoff behandelt werden, zu einer starken Erniedrigung des Ausmasses der Gewichtszunahme.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine als Mittel gegen Obesität konnte an Hand einer Reihe biologischer Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Hunden gezeigt werden. Eine der wesentlichen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf ein biologisches System scheint die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipogewebeablagerungen zu sein. Bei einem Versuch zur Demonstration einer solchen Mobilisation verabreicht man einen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff an insgesamt 8 normal fette Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 180 bis 200 g. Unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes entnimmt man jeder Ratte eine Blutprobe, die als Kontrolle für jedes der 8 Tiere dient. Im Anschluss daran verabreicht man jeder Ratte den jeweiligen Wirkstoff subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht.
In Zeitabständen von 30,60, 90 und 120 min nach erfolgter Wirkstoffgabe entnimmt man jedem Tier eine Blutprobe und ermittelt den Gehalt an freier Fettsäure im Serum einer jeden Blutprobe. Die unter Verwendung von zwei erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolaminen bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen die starke Erhöhung des Gehaltes an freien Fettsäuren im Serum, zu der es durch Verabreichung eines erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamins kommt.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> mittlerer <SEP> prozentualer <SEP> Anstieg
<tb> der <SEP> freien <SEP> Fettsäuren <SEP> im <SEP> Serum
<tb> nach <SEP> Wirkstoffgabe
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 425
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy-
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> carbonyl <SEP> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 350
<tb>
Bei einem weiteren Versuch zur Belegung der tatsächlichen Gewichtserniedrigung durch Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine führt man entsprechende Untersuchungen an Hand von genetisch unter Fettsucht leidenden lebenden gelben Mäusen durch. Zu Beginn der Untersuchungen sind alle Tiere 6, 5 Monate alt.
Die Tiere werden während der gesamten Versuche mit Purina-Laborfutter sowie mit Wasser ad libitum gefüttert. Man wählt fünf unter Fettsucht
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Placebo. Am ersten Tag der Untersuchung ermittelt man vor der ersten Injektion das Anfangsgewicht eines jeden Tieres. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Die Versuchsdaten sind als mittleres Körpergewicht der Tiere in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die mit Wirkstoff behandelte Tiergruppe angegeben. Das mittlere Körpergewicht in Gramm geht dabei jeweils aus Spalte I für die jeweils genannte Anzahl von Tagen hervor. In Spalte II ist unter der jeweils angegebenen Anzahl an Tagen der mittlere Futterverbrauch in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die Versuchsgruppe angegeben.
Die in Tabelle II angeführten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine bei reifen und unter Fettsucht leidenden Tieren zu einer tatsächlichen Verringerung des Körpergewichtes führen, ohne dass sie gleichzeitig auch eine Erniedrigung des Futterverbrauches bewirken.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 10 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 30 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 50
<tb> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP>
<tb> Kontrollgruppe, <SEP> die
<tb> Placebo <SEP> erhält <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 51 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Testgruppe, <SEP> die
<tb> Wirkstoff <SEP> erhält <SEP> 48 <SEP> 3,0 <SEP> 43 <SEP> 4,8 <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Ähnliche Untersuchungen werden auch unter Verwendung genetisch unter Fettsucht leidender Zucker-Ratten durchgeführt.
Auch hier ergibt eine Verabreichung von erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolaminen an erwachsene und unter Fettsucht leidende Ratten (6 Monate alt oder älter) wieder eine starke Gewichtsverringerung, ohne dass sich hiedurch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt. Verabfolgt man unreifen und unter Fettsucht leidenden Ratten mit einem Alter von 2 bis 5 Monaten entsprechende erfindungsgemäss erhältliche Phenäthanolamine, dann führt dies zu einer Verhinderung einer gleichen übermässigen Gewichtszunahme wie bei jungen und unter Fettsucht leidenden Ratten, die nicht mit einem erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff behandelt werden.
Aus der folgenden Tabelle III gehen die bei einer derartigen Untersuchung unter Verabreichung von
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R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- ( 4-hydroxypheny1J-propylamin in einer Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich an entsprechende Versuchstiere erhaltenen Ergebnisse hervor. Alle Tiere haben nach Belieben freien Zugang zu Futter und Wasser. Der Futterverbrauch von mit erfindungsgemäss erhältlichem Wirkstoff behandelten Tieren unterscheidet sich dabei nicht wesentlich von dem Futterverbrauch der Kontrolltiere, die lediglich Placebo erhalten. Jedes in der folgenden Tabelle III angegebene Körpergewicht stellt ein mittleres Gewicht von insgesamt 5 Tieren aus jeder Versuchsklasse dar.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 20 <SEP> Tag <SEP> 40 <SEP> Tag <SEP> 60 <SEP> Tag <SEP> 80
<tb> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht <SEP> Körpergewicht
<tb> in <SEP> g <SEP> in <SEP> 9 <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g
<tb> Unreife <SEP> Zucker-
<tb> - <SEP> Kontrolle <SEP> 490 <SEP> 500 <SEP> 525 <SEP> 550 <SEP> 570
<tb> Unreife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 475 <SEP> 480 <SEP> 482 <SEP> 478 <SEP> 485
<tb> Reife <SEP> Zucker-
<tb> - <SEP> Kontrollen <SEP> 629 <SEP> 631 <SEP> HO <SEP> 625 <SEP> 629
<tb> Reife <SEP> Zucker-Ratten,
<tb> die <SEP> Wirkstoff <SEP> erhalten <SEP> 632 <SEP> 625 <SEP> 595 <SEP> 575 <SEP> 560
<tb>
Die Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe zur Verringerung der Fettsucht wird weiter auch durch eine derartige Wirkung bei unter Fettsucht leidenden Hunden belegt. Für diese Untersuchungen werden Pin-Oak-Beagles mit einem Alter von 4 bis 9 Jahren und einem Gewicht von 15,4 bis 29,0 kg verwendet. Die Hunde erhalten über eine Zeitdauer von 6 Monaten vor Beginn der eigentlichen Untersuchungen zur Stabilisierung ihrer Fettsucht ein Eucanuba-Futter mit einem Fettgehalt von 16%. Bei einer derartigen Untersuchung injiziert man den Hunden subkutan R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid in einer Dosis von 3, 2 mg/kg zweimal täglich.
Zur Bestimmung des Wirkstoffeinflusses auf das Körpergewicht der Hunde wird ihr Gewicht in Kilogramm ermittelt. Es lässt sich keine Abnahme im Futterverbrauch beobachten. Die Ergebnisse einer fünf Wochen langen Behandlung gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust <SEP> Prozentualer
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 35 <SEP> in <SEP> kg <SEP> Gewichtsverlust
<tb> Hund <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 8% <SEP>
<tb> Hund <SEP> 2 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Hund <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 12%
<tb> Hund <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
Bei einer ähnlichen Untersuchung werden reife und unter Fettsucht leidende Beagle-Hunde verwendet, die man ad libitum mit einem üblichen Hundefutter füttert und denen man oral R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyä thyl) -1-methyl-3- ( 4-aminocarbonylphenyl)
-propylaminiumchlorid in einer Dosis von 15 mg/kg zweimal täglich über eine Zeitdauer von 27 Tagen verabreicht. Zur Ermittlung des Einflusses des Wirkstoffes auf das Körpergewicht bestimmt man das Körpergewicht in kg und
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den Körperumfang in cm. Zwei Hunde werden als Kontrolltiere ausgewählt und erhalten Futter sowie Wasser ad libitum, jedoch keinen Wirkstoff. Die hiebei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass sich die Kontrolltiere in dem Gewicht und ihrem Körperumfang nicht wesentlich verändern.
Im Gegensatz dazu verringert sich bei den mit Wirkstoff behandelten und unter Fettsucht leidenden Tieren während der 27tägigen Behandlungsdauer das Gewicht um 1, 8 bis 2, 9 kg, wobei der Körperumfang während der gleichen Versuchszeit bei diesen unter Fettsucht leidenden Hunden um bis zu etwa 5 cm abnimmt.
Tabelle V
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<tb>
<tb> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 7 <SEP> Tag <SEP> 14 <SEP> Tag <SEP> 21 <SEP> Tag <SEP> 27
<tb> Ge-Körper-Ge-Körper-Ge-Körper--Ge-Körper-Ge-Körperwicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang <SEP> wicht <SEP> umfang
<tb> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm
<tb> Kontrolltier <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> M <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Kontrolltier <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 17,
<SEP> 5 <SEP> 65 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Testtier <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 66 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Wie bereits erwähnt, ist die einmalige physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine, nämlich ihre starke Wirksamkeit gegen Fettsucht, mit ihrem physiologisch tolerierbaren Ausmass einer cardiovaskulären Wirksamkeit gekoppelt. Diese einzigartige spezielle Wirksamkeit wird erreicht durch Auswahl der jeweils entsprechenden Stereochemie an beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nämlich durch Auswahl der R, S-Isomeren.
Die besondere physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen R, S-Isomeren im Vergleich zu den entsprechenden R, R-Isomeren (welche starke inotrope Mittel sind) wird ebenfalls durch Untersuchungen an Hunden belegt. Zu diesem Zweck werden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen intravenös Hunden verabreicht, denen Cardiovaskuläsübertrager zur Messung des Derivates des linken Ventrikulardruckes, das den Index der Herzkontraktionsfähigkeit darstellt, implantiert sind. Die einzelnen Hunde erhalten eine solche Wirkstoffdosis, die eine 25%ige Erhöhung der Kontraktionskraft hervorruft. Die zur Bildung einer solchen Erhöhung der Kontraktionskraft erforderliche Dosis geht aus der folgenden Tabelle VI als ED25 in pg/kg hervor.
Die Versuchsergebnisse zeigen, dass für eine 25%ige Erhöhung der Kontraktionskraft eine nur sehr geringe Menge eines
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Tabelle VI
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<tb>
<tb> Kontraktionskraft
<tb> Verabreichte <SEP> Verbindung <SEP> ED2s <SEP> Jlg/kg <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl)-l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl)-propylamin <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamin <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamin <SEP> 100.
<SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-Phenyl-2-hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-amino- <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamin <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Wegen der überraschend niedrigen inotropen Aktivität der vorliegenden Verbindungen lassen sich diese den jeweiligen Tieren in Dosen verabreichen, die so gross sind, dass es zu einer Freisetzung freier Fettsäuren aus Adipoablagerungen kommt, ohne dass sich hiedurch die Pumpkraft des Herzens wesentlich erhöht. Dieses einmalige biologische Spektrum macht die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Steuerung des Gewichtes von unter Fettsucht leidenden Tieren besonders geeignet.
Unter einer Steuerung des Gewichtes von unter Fettsucht leidenden Tieren wird hiebei die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen verstanden, bei ihrer Verabreichung an reife und unter Fettsucht leidende Tiere eine tatsächliche Gewichtsverringerung zu bewirken, wobei sich die vorliegenden Verbindungen natürlich auch für eine Verringerung einer übermässigen Gewichtszunahme einsetzen lassen, wenn man sie an unreife und unter Fettsucht leidende Tiere verabreicht. Unter den Angaben reif sowie unreif werden vorliegend die allgemein üblichen Definitionen des Alters- und Wachstumsmusters verstanden. Obesität ist ein allgemein geläufiger Begriff.
Die zur Behandlung von Obesität jeweils wirksame Dosis einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ist natürlich abhängig vom jeweiligen Wirkstoff sowie der Stärke des zu behandelnden Zustandes. Normalerweise werden die vorliegenden Phenäthanolamine in Dosen von etwa 1,0 bis 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabfolgung dieser Verbindungen oral in Dosen von etwa 1 bis 5 mg/kg, u. zw. im allgemeinen ein-bis viermal täglich in einzelnen Dosen. Gewünschtenfalls lässt sich das Arzneimittel auch oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder wahlweise auch in einer den Wirkstoff verzögert freigebenden Form verabfolgen.
Eine Behandlung eines reifen und unter Obesität leidenden Tieres mit einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ergibt, wie bereits erwähnt, eine tatsächliche Erniedrigung des Gewichtes, ohne dass hiezu auch die tägliche Futteraufnahme herabgesetzt werden muss.
Das Arzneimittel lässt sich täglich, gewünschtenfalls in steigenden Dosen, so lange verabfolgen, bis es zu der gewünschten Gewichtserniedrigung gekommen ist. Die vorliegenden Phenäthanolamine können auch unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabreicht werden, um auf diese Weise die Gewichtszunahme herabzusetzen, ohne dass gleichzeitig auch die tägliche Futteraufnahme verringert werden muss. Sobald die unreifen und unter Fettsucht leidenden Tiere einmal ihre Reife erreicht haben, lässt sich durch entsprechende Behandlung mit den vorliegenden Wirkstoffen ihr Gewicht so lange erniedrigen, bis sie ein praktisch normales Gewicht haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenäthanolamine können in üblicher Weise zu entsprechend einfach verabreichbaren Formulierungen verarbeitet werden. Vorzugsweise werden die vorliegenden
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Verbindungen zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet.
Pharmazeutische Formulierungen dieser Art können ein oder mehr erfindungsgemäss erhältliche Phenäthanolamine als Wirkstoff, gewünschtenfalls in Kombination mit einem entsprechenden inaktiven Isomeren hievon, sowie zusammen mit irgendeinem herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Zu Beispielen für solche herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel gehören Gelatine, Stärke, Dextrose, Saccharose, Lactose, Cellulosederivate, Stearate, Polyvinylpyrrolidin, Glycerin, Äthyllactat, Sorbit oder Mannit. Eine entsprechende geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann darüber hinaus auch irgendwelche herkömmlichen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxydantien oder geschmackkorrigierende Mittel enthalten.
Zu Beispielen für derartige Zusätze gehören Ascorbinsäure, Sorbinsäure und verschiedene Ester von p-Hydroxybenzoesäure.
Typische pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur Behandlung von Fettsucht verwenden lassen, enthalten allgemein etwa 1 bis 50 Gew.-% eines erfindungsgemäss erhältlichen Penäthanolamins als Wirkstoff. Der Rest einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung besteht aus geeigneten Trägern und Verdünnungsmittel.
Entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein erfin- dungsgemäss erhältliches Penäthanolamin enthalten, können zu Tabletten geformt, in leere Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen lassen sich den jeweils zu behandelnden und unter Fettsucht leidenden Tieren auf die verschiedenste Weise verabreichen, beispielsweise oral oder parenteral. Eine bevorzugte Formulierung besteht beispielsweise aus etwa 500 mg N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-3- (4-amino- carbonylphenyl)-propylaminiumchlorid im Gemisch mit irgendeinem geeigneten Träger, die in Form einer Tablette oral unter Obesie leidenden Menschen in einer Menge von 1 bis etwa 4 Tabletten pro Tag verabreicht wird, wodurch sich eine wirksame Gewichtskontrolle erzielen lässt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter beschrieben. Die einzelnen Herstellungen zeigen, wie die erfindungsgemäss benötigten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, während aus den einzelnen Beispielen die Herstellung erfindungsgemäss erhältlicher Endprodukte der allgemeinen Formel (I) hervorgeht.
Herstellung 1 : R, S-N- (Z-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-1-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 7, 16 g (S) -1-Äthyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin in 50 ml N, N-Dimethylform- amid (DMF) wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren in einem Guss mit einer Lösung von 6,08 g R-Mandelsäure und 5,41 g l-Hydroxybenzotriazol in 15 ml DMF versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man hierauf über eine Zeitdauer
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stehen lässt. Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch ab- filtriert. Durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels vom Filtrat durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem festen Rückstand.
Der Rückstand wird durch Waschen mit Natriumcarbonat und anschliessendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt, wodurch man 7, 31 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-l-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin erhält ; Fp. 116 bis 118, 50C. [a]D =-61 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> Cl9 <SEP> H <SEP> NO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4,77.
<tb>
Herstellung 2 : R, S-N- [ 2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxoäthyl]-1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)- - propylamin
Eine Lösung von 15, 05 g S-l-Methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Guss mit einer Lösung von 10, 0 g R-2-(2-Fluorophenyl-2-hydroxy)-essigsäure und 7, 97 g l-Hydroxybenzotriazol in 50 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei 5 C gerührt, wobei man über eine Zeitdauer von 30 min tropfenweise eine Lösung von 12, 15 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml DMF zugibt.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine weitere Stunde bei
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SOC gerührt, worauf man es 12 h bei 9 C stehen lässt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat verdünnt, worauf man das
Ganze mit Natriumcarbonat wäscht und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringerten
Druck eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 23, 0 g R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxo- äthyl]-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyul)-propylamin in Form eines Öls.
Herstellung 3 : R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-oxoäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)- - propylamin
Eine Lösung von 11, 62 g S-1-Äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in einem Guss mit einer Lösung von 11, 0 g R-2-(2-Fluorphenyl-2-hydroxy)-essigsäure in 20 ml DMF versetzt, die 8, 78 g l-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 C gerührt und dabei über eine Zeitdauer von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 13, 39 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe der Dicyclohexylcarbodiimidlösung wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei 50C gerührt und dann 72 h bei 0 C stehengelassen.
Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das Öl wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, mit wässeriger Natriumcarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Sodann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxoäthyl]-l-äthyl- - 3- (4-hydroxyphenyl) -propylamin in Form eines Feststoffes gelangt ; Fp. 114 bis 118 C.
Herstellung 4 : R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 10, 4 g S-l-Methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 150 ml DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre mit 6, 35 g R-Mandelsäure und 5, 63 g l-Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis-Methanol-Bad auf -50C gekühlt und unter Rühren über eine Zeitdauer von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 9, 03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 50C gerührt und dann 12 h bei 0 C stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man ein Öl erhält.
Das Öl wird in 400 ml Benzol gelöst, worauf man die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung, mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 13, 6 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl) - - l-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)-propylamin in Form eines kristallinen Feststoffes gelangt ; Fp. 102 bis 104, 5 C. [a] D =-48, 98 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 27 <SEP> NO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,65.
<tb>
Herstellung 5 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-pro- pylamin
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Eine Lösung von S-l-Methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid in Äthylacetat wird mit wässerigem Natriumcarbonat umgesetzt, wodurch man 4, 8 g S-l-Methyl-3- (4-methoxycarbonyl- phenyl)-propylamin erhält.
Das optisch aktive freie Amin wird in einer Lösung von 150 ml N, N-Dimethylformamid gelöst, die 3,52 g R-Mandelsäure und 3,4 g l-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend über eine Zeitdauer von 20 min tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4, 78 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe des Dicyclohexylcarbodiimids wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100C gekühlt und 12 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Sodann wird der aus der Reaktionslösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das Öl wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem Öl, dessen Kristallisation aus Diäthyläther und Hexan zu 6, 27 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl) -1-methyl-3- -(4-methoxycarbonylphenyl)-propylamin führt; Fp. 99 bis 101 C. [a] D = -59, 20 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 20 <SEP> H23 <SEP> NO. <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Die obigen Umsetzungen werden zur Bildung weiterer Mengen an Amid mehrmals wiederholt.
Beispiel 1 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-3- (4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 6, 17 g des gemäss Herstellung 1 erhaltenen Amids in 70 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 h tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 60 ml 1 molarem Diboran in THF gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 48 h bei 240C gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran mit überschüssigem Methanol. Anschliessend entfernt man die Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhält.
Das entstandene Öl wird in Äthylalkohol sowie Diäthyl- äther gelöst, und durch die so erhaltene Lösung leitet man dann zur Bildung des Chlorwasserstoffsäureadditionssalzes überschüssiges Chlorwasserstoffgas. Das hiebei aus der Lösung ausfallende Salz wird abfiltriert. Das entstandene feste Produkt wird mehrmals aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 171 mg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-äthyl-3-94-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 148 bis 151 C. [CI] D = -250 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> Cl9 <SEP> H26 <SEP> CINO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 45.
<tb>
Beispiel 2: R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 15,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diäthyläther wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 1 h tropfenweise mit einer Lösung von 23,0 g des gemäss Herstellung 2 erhaltenen Amids in 100 ml THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann weitere 12 h bei 243C gerührt. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 16 ml Wasser, dann mit 12 ml 20%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit 56 ml Wasser versetzt. Nach entsprechendem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch durch
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Diäthyläther gelöst, worauf man durch die erhaltene Lösung überschüssiges Chlorwasserstoffgas leitet.
Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Äthylalkohol sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man zu 10, 0 g R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-methyl-3- - (4-benzyloxyphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 162 bis 163 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H, <SEP> C1FNO, <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,41.
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol sowie Äther zu 6,9 g R, S-N- [ 2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyäthyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 180 bis 183''C. [a] D =-40, 6 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C18 <SEP> H2'CIFN02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : R, S-N- [2- (2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 13,0 g des gemäss Herstellung 3 erhaltenen Amidderivates in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 h unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von
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Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei man zur Zersetzung von im Reaktionsgemisch noch vorhandenem nichtumgesetztem Diboran überschüssiges Methanol zugibt. Durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin in Form eines Öls. Das entstandene Öl wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Diäthyläther versetzt, der überschüssiges Chlorwasserstoffgas enthält.
Das hiedurch aus der Lösung ausfallende Hydrochlorid des obigen Amins wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthanol sowie Diäthyl- äther gelangt man zu R,S-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthyl]-1-äthyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl- aminiumchlorid ; Fp. 121 bis 124 C. [a] =-27, 3 (MeOH).
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<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ClFNO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 11. <SEP>
<tb>
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Die Lösung wird in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre über eine Zeitdauer von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 12, 3 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l- -oxo-äthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 75 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 12 h gerührt.
Zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran wird das Reaktionsgemisch anschliessend mit überschüssigem Methanol versetzt. Durch nachfolgendes Einengen des Reaktionsgemisches durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öligen Rückstand.
Das Öl wird in 100 ml Methanol sowie 100 ml Diäthyläther gelöst. In die Lösung wird unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet, wodurch ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Der kristalline Feststoff wird in Äthylacetat suspendiert, worauf man die Suspension mit Natriumcarbonat und Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen der Äthylacetatlösung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin gelangt ; Fp. 113 bis 115, 5 C. [a] D =-17, 5 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 5,9 g des in obiger Weise erhaltenen Amins in 50 ml Methanol wird unter Rühren bei 24 C in einem Guss mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoffgas in Diäthyl- äther versetzt. Der sich sofort bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man zu 6,39 g Aminhydrochlorid gelangt ; Fp. 158,0 bis
<Desc/Clms Page number 14>
160,5 C [α]D=-36,1 (MeOH).
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<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 33, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 10,6 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylaminiumchlorid in 140 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit 1,0 g einer 5%igen Suspension von Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren 4 h bei einer Temperatur von 600C und einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 10, 6 g eines pinkfarbenen Schaumes gelangt. Der Schaum wird in 600 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren über eine Zeitdauer von 10 min portionsweise mit einer Lösung von 35 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser versetzt. Das aus der wässerigen alkalischen Lösung ausgefallene Produkt wird abfiltriert.
Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses festen Produktes aus 450 ml heissem Äthylacetat gelangt man zu 6, 63 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin; Fp. 169,5 bis 173 C.
[a] =-24, 5 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> 16 <SEP> H2'N02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid
Eine Lösung von 6,63 g des freien Amins von Beispiel 4 in 200 ml Methanol wird unter Rühren in einem Guss mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringerten Druck entfernt, wodurch man zu einem weissen Feststoff gelangt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton sowie Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid erhält ; Fp. 150 bis 159 C. [al D = -47, 00 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> ClB <SEP> H2. <SEP> CIN02 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 32. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 26, 2 g R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy-l-oxoäthyl)-l-methyl-3- (4-methoxycar- bonylphenyl)-propylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren portionsweise über eine Zeitdauer von 1 h mit 400 ml einer 1, 02-normalen Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 26 h bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zusatz von 250 ml Methanol verdünnt. Sodann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man zu einem rohen Öl gelangt. Das Öl wird in 50 ml frischem Methanol gelöst und die Lösung mit 100 ml Diäthyläther, welcher mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, verdünnt, wodurch das Hydrochlorid des gewünschten Produktes in Form eines weissen Feststoffes entsteht.
Der Feststoff wird aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert, wodurch man zu 15, 60 g R, S-N- (2-Phenyl-2-h ydroxyä thyl) -1-methyl-3- ( 4-methoxycarbonylphenyl) -propylaminiumchlorid gelangt ; Fp. 141 bis 155 C. Das erhaltene Salz wird dann in die freie Aminbase überführt, die aus Äthylacetat kristallisiert wird ; Fp. 125 bis 128 C. Die freie Base wird anschliessend in das Hydrochlorid überführt, dessen Kristallisation aus Acetonitril und Äthyläther zum gewünschten Produkt führt, das bei 149 bis 154 C schmilzt. [a] D = -48, 80 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ClNO <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,78.
<tb>
Beispiel 7 : R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin Eine Lösung von 1, 21 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-
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- propylamin in 60 ml Äthylalkohol, die 20 ml wasserfreies Hydrazin enthält, wird unter Rühren 28 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Produkt gelangt, dessen Kristallisation aus Isopropanol zu 940 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hy- droxyäthyl)-1-methyl-3-(4-hydrazincarbonylphenyl)-propylamin führt; Fp. 134 bis 142 C. [a] D = =-27, 9 (MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C19H25N3O2:
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 97.
<tb>
Eine Lösung von 720 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-methyl-3- (4-hydrazinocarbonylphe- nyl)-propylamin in 100 ml Äthanol, die 8 g Raney-Nickel enthält, wird in einer Brown-Hydrierapparatur unter Verwendung von 4 g Natriumborhydrid als Wasserstoffquelle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 250C gerührt und dann durch eine Filterhilfe (Hyflo Supercell) filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem Feststoff gelangt. Der feste Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, das 25 ml 3n Chlorwasserstoffsäure enthält. Die wässerige saure Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann durch allmähliche Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die wässerige alkalische Lösung wird mehrmals mit frischen Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem weissen Feststoff von R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxy- äthyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 30 ml Diäthyläther verdünnt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der hiebei anfallende Feststoff wird abfiltriert, wodurch man zu 72, 6 mg R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl) -1-me-
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(4-aminocarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid gelangt ;(MeOH).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> CH <SEP> CIN <SEP> O <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10,04.
<tb>
In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben erhält man :
R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin; Fp. 158 bis 160 C ;
EMI15.4
R, S-N- (2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-1-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)-propylaminiumchlorid;Fp.158, 5 bis 160 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new phenethanolamine derivatives which are suitable for weight control in mammals.
Some of the basic research has recently focused very strongly on the field of ss-phenylethylamine derivatives, some of which are catecholamines. For example, the naturally occurring catecholamine epinephrine has been studied in detail.
Epinephrine is a strong sympathomimetic drug and a very good cardial stimulant.
However, the use of epinephrine is limited due to its undesirable side effects, which include anxiety, anxiety, tremor, tension, pounding headache, increased blood pressure, dizziness, difficulty breathing and palpitation, and epinephrine also has a short duration of action.
The use of drugs that have more than just a biological effect is always associated with a potential danger. For example, administration of the broad group of receptors known as ss receptors causes both bronchodilation and cardial stimulation, so that a drug that acts on such ss receptors not only affects bronchodilation but also also has observable effects on the heart. In fact, some patients are said to have already died of ventricular flutter, which was caused by excessive 6-stimulation after the use of bronchodilatory agents (see Br. Med. J. 1, 563 [1967]).
The effect of phenethylamine derivatives on the heart has long been known and reference is made to, for example, US Pat. No. 3,816,516.
Surprisingly, it has now been found that the R, S enantiomers of certain N-substituted-3-phenylpropylamines are effective weight control agents in obese mammals by removing excess adipose tissue, and that these compounds continue to minimally affect the heart impact.
The invention accordingly relates to a process for the preparation of phenethanol amines of the general formula
EMI1.1
wherein
R1 is hydrogen or fluorine,
R 2 is methyl or ethyl, R is hydroxyl, C -C alkanoyloxy, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or Cl -C 2 alkoxycarbonyl,
C is an asymmetric carbon atom with the absolute stereochemical configuration R * and
C represents an asymmetric carbon atom with the absolute stereochemical configuration S ** and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
Preferred compounds of the above formula (I) are those in which R 2 is methyl.
Further preferred compounds of the above formula (I) are those in which R1 is hydrogen, R is methyl and R is hydroxyl, methoxycarbonyl, aminocarbonyl or methylaminocarbonyl.
Particularly preferred are compounds of the general formula (I) in which R1 is hydrogen, R2 is methyl and R is hydroxyl or aminocarbonyl, and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
The compounds obtainable according to the invention can generally be used as phenethylami-
EMI1.2
EMI1.3
<Desc / Clms Page number 2>
S nomenclature given. An exhaustive discussion of this nomenclature system can be found in Experience, Vol. XII, pp. 81 to 124 [1956]. The stereochemical configuration of the carbon atom marked by C * is the R configuration, and this is given first when designating the compounds obtainable according to the invention. The asymmetric carbon atom marked by C has the absolute stereochemical configuration S.
The systematic designation of compounds of the general formula (I) in which R is hydrogen, R2 is methyl and R is aminocarbonyl expresses this accordingly, so that such a compound is called R, SN- (2- Phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl) propylamine is called.
The essence of the process according to the invention for the preparation of the new optically active phenethanolamines of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof is that a phenethanolamine derivative of the general formula
EMI2.1
in which R, I and R 2 have the meanings given above and R, likewise has the meaning already mentioned above or is additionally benzyloxy, and, if there are compounds in which R is benzyloxy, these compounds by hydrogenolysis of the benzyloxy group converted into compounds of the general formula (I), in which R, stands for hydroxyl, optionally converts a base obtained into a salt or releases the base from a salt obtained and, if desired, a compound obtained,
where R, Cl is -C2 -alkoxycarbonyl, converted into the aminocarbonyl derivative by reaction with hydrazine and subsequent reduction.
The reduction according to the invention can be achieved by any customary suitable reduction method, for example by reaction with a metal hydride as the reducing agent. A preferred method for carrying out this reduction consists in reacting the respective amide with diborane. An amide such as R, S-N- [2- (2-fluorophen-
EMI2.2
Such reduction compared to the amide is best used in excess, for example in an excess of about 1 to 4 mol. The reduction is generally carried out in an organic solvent, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, dichloromethane, toluene or dioxane. Reduction reactions of this type are usually complete in about 2 to 20 hours if one works at temperatures between about 0 and about 1000C.
Any excess diborane and borane complex still present in the reaction mixture after the amide has been reduced can be decomposed by adding an alcohol, such as methanol or ethanol, and an acid, such as hydrochloric acid, to the reaction mixture. The resulting reduced product can be isolated by simply removing the solvent, for example by evaporation. The product, namely a phenethanolamine of the above general formula (I), generally consists of a solid which can be further purified by recrystallization and / or chromatography. Optionally, the amine obtained thereby can also be converted into an acid addition salt.
Those compounds of the above general formula (I) in which R, is aminocarbonyl can either be prepared directly by reduction, or they can optionally also be formed from those compounds in which R, is C1-C2-alkoxycarbonyl, namely methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl. The alkoxycarbonyl group present thereon can be converted into a hydrazinocarbonyl group by reacting a Cl-C 2 alkoxycarbonyl compound prepared according to the invention with hydrazine over a period of about 2 to 40 hours at about 50 to 100 ° C. Subsequent hydrogenation of the compound thus obtained leads to the corresponding
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the aminocarbonyl derivative.
The hydrogenation required for this is carried out using conventional catalysts, such as Raney nickel.
The compounds obtainable according to the invention are amines and are therefore basic. These compounds can therefore be easily converted into corresponding acid addition salts by reaction with organic or inorganic acids. The invention therefore also includes the preparation of corresponding pharmaceutically acceptable salts of the N-phenylpropylphenethanolamines of the general formula (I) above.
The particular acids used in each case to form such salts are not critical, and therefore include salts which can be formed by reacting an appropriate amine with a wide variety of conventional acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
Nitric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, butyric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
The pharmaceutically acceptable acid addition salts obtained by reacting an amine obtainable according to the invention with an acid, for example an acid mentioned above, are usually highly crystalline solids which inevitably are suitable for corresponding simple cleaning processes by recrystallization from conventional solvents, such as methanol, ethanol or ethyl acetate. In addition, such salts can also be processed in a simple manner to formulations which can be administered conveniently, in particular to pharmaceutical formulations which can be administered orally and which can then be used accordingly for the treatment of obesity.
If desired, such acid addition salts can also be readily converted into the corresponding free amine bases by reacting them with a suitable basic compound, for example with sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, triethylamine or sodium bicarbonate.
The phenethanolamine derivatives of the general formula (III) used as starting material in the process according to the invention can be prepared by reacting an optically active mandelic acid derivative with a phenylpropylamine to form an amide. This procedure is particularly suitable for the preparation of those compounds in which R is hydroxyl or alkoxycarbonyl, but it is not preferred for the formation of compounds in which R is an amide group, since in the latter case a product mixture can arise.
The reaction of the mandelic acid derivative with the phenylpropylamine is best carried out using coupling agents, as are customary in the synthesis of peptides. Such conventional coupling agents include carbodiimides such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and N.N'-diisopropylcarbodiimide, and N-ethoxycarbonyl-Z-ethoxy-1. Z-dihydroquinoline (EEDQ). Dicyclohexylcarbodiimide is generally preferred as the coupling reagent. If desired, substituted or unsubstituted 1-hydroxybenzotriazole can also be used to accelerate the reaction. The general process for the preparation of peptides using dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole is described in detail in Chem. Ber. 103, 788 to 798 [1970].
According to this procedure, either R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid or R-2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyacetic acid can be practically mixed with an approximately equimolar amount of an optically active S-1-alkyl-3-phenylpropylamine in the presence of a convert equivalent amount of either dicyclohexylcarbodiimide or 1-hydroxybenzotriazole. The coupling reaction is best carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile or dichloromethane. Usually this is done with relatively
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practically ended from about 2 to 20 h. However, the use of longer reaction times does not appear to harm the desired product, so that, if desired, it is also possible to work with longer reaction times.
By coupling an acid and an amine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to form an amide, the dicyclohexylcarbodiimide is converted into dicyclohexylurea. This compound is characteristically quite insoluble in organic solvents so that it can be separated from the reaction mixture by simple filtration. After the dicyclohexylurea has been separated off from the reaction mixture, what is desired as the product can be obtained
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EMI4.3
X represents an easily removable group and M represents an easily removable hydroxy protective group. The hydroxyl protecting groups are usually acyl radicals, such as acetyl, chloroacetyl or dichloroacetyl, or ether-forming groups, such as trimethylsilyl.
Examples of such easily removable hydroxy protecting groups are described in detail in Protective Groups in Organic Chemistry, J.F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 3.
As already stated above, the substituent X is an easily removable group and includes halogen groups such as chlorine or bromine and acyloxy groups such as acetoxy or dichloroacetoxy. To produce a material which can be used according to the invention as a starting material
EMI4.4
subsequent reaction of this compound with a halogenating agent, such as thionyl chloride or oxalyl chloride, leads to the corresponding acid chloride, namely to R-2- (2-fluorophenyl) -2-dichloroacet-oxyacetyl chloride.
By reacting this acid chloride with a phenylpropylamine, such as S1-methyl- - 3- (4-hydroxyphenyl) propylamine, the corresponding amide is obtained, namely in the present case R, SN- [2- (2-fluorophenyl) -2- dichloroacetoxy-l-oxoethyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propyl amine, from which the hydroxy protective group present thereon is removed, for example by hydrolysis.
The optical R-isomer of the phenethanol portion of compounds of the above formula (namely of compounds with C) is necessary for a corresponding biological activity, but it is not a major disadvantage if this R-isomer in a mixture with the corresponding S- Isomer (namely at C) is present, since the S isomer has practically no
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and has no undesirable side effects at the required therapeutic doses in biological systems.
However, the invention naturally only includes the manufac
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center has the absolute stereochemical configuration S because the optical R isomers (am
Center of asymmetry C) are strong inotropic agents that cannot be used to treat jaundice without simultaneously exerting a strong influence on the heart.
Non-separated phenethanolamines (at C) can be used particularly well if they are used to improve the meat quality of livestock, such as cattle,
Swine or sheep, to remove excess adipose tissue or to prevent its formation. The compounds obtainable according to the invention are particularly suitable for improving the meat quality of pigs and thus of animals which tend to accumulate fat. For this purpose, the compound is preferably administered to the respective animals in an amount of about 5 to 250 mg / kg / day, u. usually together with the feed.
Obesity is a very serious disease that is very much in the hands of today, especially since there are no really effective treatment options to date. A detailed discussion of nutritional diseases and obesity is provided by Albrink in Textbook of Medicine, 12th Edition, 1969, WB Saunders Company, Philadelphia, Pa., Pp. 1164 to 1174, and by Salans in Current Therapy, 1977, WB Saunders Company, Pp. 455 to 460. The phenethanolamines obtainable according to the invention are now distinguished above all by their ability to lead to an actual reduction in weight after their administration to adult and animals suffering from obesity. Such a reduction in weight can be achieved without having to reduce the daily feed consumption at the same time.
If the phenethanolamines obtainable according to the invention are administered to immature animals suffering from obesity, the extent of the weight gain is greatly reduced in comparison to corresponding young animals and those suffering from obesity who are not treated with such an active ingredient.
The effectiveness of the phenethanolamines obtainable according to the invention as an anti-obesity agent could be shown on the basis of a series of biological tests on mice, rats and dogs. One of the essential effects of the present compounds on a biological system appears to be the mobilization of fatty acids from adipose tissue deposits. In an attempt to demonstrate such mobilization, an active ingredient obtainable according to the invention is administered to a total of 8 normal fat Charles River rats, each weighing approximately 180 to 200 g. Immediately before administration of the active ingredient, a blood sample is taken from each rat, which serves as a control for each of the 8 animals. Subsequently, each rat is administered the respective active ingredient subcutaneously in a dose of 10 mg / kg body weight.
A blood sample is taken from each animal at 30, 60, 90 and 120 min after the active substance has been administered and the content of free fatty acid in the serum of each blood sample is determined. The results obtained in this test using two phenethanolamines obtainable according to the invention are shown in Table I below. The test results show the sharp increase in the content of free fatty acids in the serum, which is caused by administration of a phenethanolamine obtainable according to the invention.
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Table I
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<tb>
<tb> middle <SEP> percentage <SEP> increase
<tb> the <SEP> free <SEP> fatty acids <SEP> in <SEP> serum
<tb> after <SEP> drug delivery
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy <SEP>
<tb> ethyl) -l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamine <SEP> 425
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy
<tb> ethyl) -l-methyl-3- <SEP> (4-amino <SEP>
<tb> carbonyl <SEP> phenyl) <SEP> -propylamine <SEP> 350
<tb>
In a further attempt to prove the actual weight reduction by administration of the phenethanolamines obtainable according to the invention, corresponding tests are carried out on the basis of living yellow mice suffering from genetic obesity. At the beginning of the studies, all animals are 6.5 months old.
The animals are fed Purina laboratory feed and water ad libitum throughout the experiments. You choose five under obesity
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Placebo. On the first day of the examination, the initial weight of each animal is determined before the first injection. The results obtained in these tests are shown in Table II below. The experimental data are given as the mean body weight of the animals in grams for the control group and for the animal group treated with active ingredient. The average body weight in grams is shown in column I for the specified number of days. Column II shows the average feed consumption in grams for the control group and the test group under the number of days specified.
The results shown in Table II show that the phenethanolamines obtainable according to the invention lead to an actual reduction in body weight in mature and obese animals without at the same time causing a reduction in feed consumption.
Table II
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<tb>
<tb> day <SEP> 1 <SEP> day <SEP> 10 <SEP> day <SEP> 20 <SEP> day <SEP> 30 <SEP> day <SEP> 40 <SEP> day <SEP> 50
<tb> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP> I <SEP> II <SEP>
<tb> control group, <SEP> the
<tb> placebo <SEP> receives <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 51 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> test group, <SEP> the
<tb> active ingredient <SEP> receives <SEP> 48 <SEP> 3.0 <SEP> 43 <SEP> 4.8 <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Similar studies are also carried out using sugar rats genetically obese.
Here too, administration of phenethanolamines obtainable according to the invention to adult and obese rats (6 months old or older) again results in a considerable reduction in weight without the daily feed consumption being reduced. If the corresponding phenäthanolamines obtainable according to the invention are administered to immature rats suffering from obesity with an age of 2 to 5 months, this leads to the prevention of the same excessive weight gain as in young and obese rats which are not treated with an active ingredient obtainable according to the invention.
The following Table III shows the results of such an examination with the administration of
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R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-hydroxypheny1J-propylamine in a dose of 10 mg / kg twice a day to give results to corresponding test animals. All animals have free access at will The feed consumption of animals treated with the active ingredient obtainable according to the invention does not differ significantly from the feed consumption of the control animals which only receive placebo. Each body weight shown in Table III below represents an average weight of a total of 5 animals from each test class .
Table III
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<tb>
<tb> day <SEP> 1 <SEP> day <SEP> 20 <SEP> day <SEP> 40 <SEP> day <SEP> 60 <SEP> day <SEP> 80
<tb> body weight <SEP> body weight <SEP> body weight <SEP> body weight <SEP> body weight
<tb> in <SEP> g <SEP> in <SEP> 9 <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g <SEP> in <SEP> g
<tb> immaturity <SEP> sugar
<tb> - <SEP> control <SEP> 490 <SEP> 500 <SEP> 525 <SEP> 550 <SEP> 570
<tb> immaturity <SEP> sugar rats,
<tb> the <SEP> active ingredient Received <SEP> <SEP> 475 <SEP> 480 <SEP> 482 <SEP> 478 <SEP> 485
<tb> maturity <SEP> sugar
<tb> - <SEP> controls <SEP> 629 <SEP> 631 <SEP> HO <SEP> 625 <SEP> 629
<tb> maturity <SEP> sugar rats,
<tb> the <SEP> active ingredient Received <SEP> <SEP> 632 <SEP> 625 <SEP> 595 <SEP> 575 <SEP> 560
<tb>
The use of the active ingredients according to the invention for reducing obesity is further demonstrated by such an effect in dogs suffering from obesity. For these investigations, pin oak beagles with an age of 4 to 9 years and a weight of 15.4 to 29.0 kg are used. The dogs received Eucanuba food with a fat content of 16% over a period of 6 months before the actual tests to stabilize their obesity began. In such an examination, the dogs are injected subcutaneously with R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -l-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium chloride in a dose of 3.2 mg / kg twice a day.
To determine the influence of the active substance on the body weight of the dogs, their weight is determined in kilograms. There is no decrease in feed consumption. The results of a five week treatment are shown in Table IV below.
Table IV
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<tb>
<tb> weight <SEP> in <SEP> kg <SEP> weight <SEP> in <SEP> kg <SEP> weight loss <SEP> Percentage
<tb> day <SEP> 1 <SEP> day <SEP> 35 <SEP> in <SEP> kg <SEP> weight loss
<tb> dog <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 8% <SEP>
<tb> dog <SEP> 2 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 5% <SEP>
<tb> dog <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 12%
<tb> dog <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
A similar study uses mature and obese Beagle dogs, which are fed ad libitum with a normal dog food and which are given orally R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- ( 4-aminocarbonylphenyl)
-propylaminium chloride administered at a dose of 15 mg / kg twice a day for a period of 27 days. To determine the influence of the active ingredient on body weight, one determines the body weight in kg and
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the body circumference in cm. Two dogs are selected as control animals and are given food and water ad libitum, but no active ingredient. The results obtained are shown in Table V below. The test results show that the control animals do not change significantly in weight and body size.
In contrast, in the animals treated with active substance and suffering from obesity, the weight decreased by 1.8 to 2.9 kg during the 27-day treatment period, the body circumference during the same test period in these dogs suffering from obesity by up to approximately 5 cm decreases.
Table V
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<tb>
<tb> day <SEP> 1 <SEP> day <SEP> 7 <SEP> day <SEP> 14 <SEP> day <SEP> 21 <SEP> day <SEP> 27
<tb> Ge-body-Ge-body-Ge-body - Ge-body-Ge-body weight <SEP> scope <SEP> important <SEP> scope <SEP> important <SEP> scope <SEP> important <SEP> scope <SEP> important <SEP> scope
<tb> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm <SEP> kg <SEP> cm
<tb> control animal <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> M <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 62 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> control animal <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> test animal <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 17,
<SEP> 5 <SEP> 65 <SEP>
<tb> test animal <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 66 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb> test animal <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 66 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 65 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
As already mentioned, the unique physiological activity of the phenethanolamines obtainable according to the invention, namely their strong activity against obesity, is coupled with their physiologically tolerable extent of cardiovascular activity. This unique special activity is achieved by selecting the corresponding stereochemistry on both asymmetric carbon atoms of the compounds of the general formula (I), namely by selecting the R, S isomers.
The particular physiological effectiveness of the R, S isomers obtainable according to the invention in comparison to the corresponding R, R isomers (which are strong inotropic agents) is also proven by tests on dogs. For this purpose, the compounds to be examined are administered intravenously to dogs which have cardiovascular transmitters implanted to measure the derivative of the left ventricular pressure, which represents the index of cardiac contraction. The individual dogs receive such a dose of active ingredient that causes a 25% increase in the contraction force. The dose required to form such an increase in the contraction force is shown in Table VI below as ED25 in pg / kg.
The test results show that for a 25% increase in the contraction force, only a very small amount of one
EMI8.2
<Desc / Clms Page number 9>
Table VI
EMI9.1
<tb>
<tb> contraction
<tb> administered <SEP> connection <SEP> ED2s <SEP> Jg / kg <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy <SEP>
<tb> ethyl) -l-methyl-3- <SEP> (4-hydroxy <SEP>
<tb> phenyl) propylamine <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy <SEP>
<tb> ethyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-hydroxy <SEP>
<tb> phenyl) <SEP> -propylamine <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> S-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy <SEP>
<tb> ethyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> (4-amino <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamine <SEP> 100.
<SEP> 0 <SEP>
<tb> R, <SEP> R-N- <SEP> (2-phenyl-2-hydroxy <SEP>
<tb> ethyl) <SEP> -1-methyl-3- <SEP> ( <SEP> 4-amino <SEP>
<tb> carbonylphenyD-propylamine <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Because of the surprisingly low inotropic activity of the present compounds, these can be administered to the respective animals in doses which are so large that free fatty acids are released from adipose deposits without the heart's pumping power being significantly increased. This unique biological spectrum makes the compounds obtainable according to the invention particularly suitable for controlling the weight of animals suffering from obesity.
Controlling the weight of obese animals is understood to mean the ability of the subject compounds to actually reduce weight when administered to mature and obese animals, the subject compounds of course also being useful for reducing excessive weight gain when given to immature and obese animals. In the present case, the information mature and immature means the generally applicable definitions of the age and growth pattern. Obesity is a common term.
The dose of a compound obtainable according to the invention which is effective in each case for the treatment of obesity is of course dependent on the respective active ingredient and the strength of the condition to be treated. The present phenethanolamines are usually administered in doses of approximately 1.0 to 25 mg / kg body weight of the animal. These compounds are preferably administered orally in doses of about 1 to 5 mg / kg, u. between generally one to four times a day in single doses. If desired, the medicament can also be administered orally in the form of tablets or capsules or, optionally, in a form which releases the active ingredient with a delay.
Treatment of a mature animal suffering from obesity with a compound of the general formula (I) given above, as already mentioned, results in an actual reduction in weight, without the need to reduce the daily feed intake.
The drug can be administered daily, if necessary in increasing doses, until the desired weight reduction has occurred. The present phenethanolamines can also be administered to immature animals suffering from obesity in order to reduce the weight gain without simultaneously reducing the daily feed intake. As soon as the immature and obese animals have reached their maturity, their weight can be reduced by appropriate treatment with the active ingredients present until they have a practically normal weight.
The phenethanolamines obtainable according to the invention can be processed in a customary manner to formulations which are easy to administer. Preferably the present
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Compounds processed to formulations that can be administered orally.
Pharmaceutical formulations of this type can contain one or more phenethanolamines obtainable according to the invention as active ingredient, if desired in combination with a corresponding inactive isomer thereof, and together with any conventional pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Examples of such conventional carriers or diluents include gelatin, starch, dextrose, sucrose, lactose, cellulose derivatives, stearates, polyvinylpyrrolidine, glycerin, ethyl lactate, sorbitol or mannitol. A corresponding suitable pharmaceutical composition can also contain any conventional preservatives, stabilizers, antioxidants or taste-correcting agents.
Examples of such additives include ascorbic acid, sorbic acid and various esters of p-hydroxybenzoic acid.
Typical pharmaceutical preparations which can be used for the treatment of obesity generally contain about 1 to 50% by weight of a penethanolamine which is obtainable according to the invention as active ingredient. The rest of such a pharmaceutical composition consists of suitable carriers and diluents.
Corresponding pharmaceutical compositions which contain at least one penethanolamine available as an active ingredient can be shaped into tablets, filled into empty gelatin capsules or processed into solutions or suspensions. Such pharmaceutical compositions can be administered to the animals to be treated and suffering from obesity in a variety of ways, for example orally or parenterally. A preferred formulation consists, for example, of approximately 500 mg of N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-aminocarbonylphenyl) propylaminium chloride in admixture with any suitable carrier which is administered orally in the form of a tablet in people suffering from obesity is administered in an amount of 1 to about 4 tablets per day, whereby an effective weight control can be achieved.
The invention is further described using the following examples. The individual preparations show how the starting materials required according to the invention can be produced, while the individual examples show the preparation of end products of the general formula (I) obtainable according to the invention.
Preparation 1: R, S-N- (Z-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl) -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine
A solution of 7.16 g of (S) -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine in 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) is cooled in an ice-water bath and under a nitrogen atmosphere as well a solution of 6.08 g of R-mandelic acid and 5.41 g of l-hydroxybenzotriazole in 15 ml of DMF was added in one pour with stirring. The reaction mixture obtained is then added over a period of time
EMI10.1
lets stand. The dicyclohexylurea which has precipitated out of the solution is filtered off from the reaction mixture. By subsequently removing the solvent from the filtrate by evaporation under reduced pressure, a solid residue is obtained.
The residue is purified by washing with sodium carbonate and subsequent recrystallization from acetonitrile, whereby 7.31 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl) -l-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) - receives propylamine; Mp 116-118, 50C. [a] D = -61 (MeOH).
EMI10.2
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> Cl9 <SEP> H <SEP> NO, <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 82 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 73 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4.77.
<tb>
Preparation 2: R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-l-oxoethyl] -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) - propylamine
A solution of 15.05 g of Sl-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine in 50 ml of DMF is cooled in an ice-water bath and with stirring and under a nitrogen atmosphere in one pour with a solution of 10. 0 g of R-2- (2-fluorophenyl-2-hydroxy) acetic acid and 7.97 g of l-hydroxybenzotriazole in 50 ml of DMF were added. The reaction mixture is then stirred at 5 ° C., a solution of 12.15 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of DMF being added dropwise over a period of 30 minutes.
The reaction mixture is then a further hour
<Desc / Clms Page number 11>
SOC stirred, whereupon it is left to stand at 9 C for 12 h. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off from the reaction mixture. The filtrate is diluted with ethyl acetate, whereupon the
Washed whole with sodium carbonate and then reduced to remove the solvent
Pressure evaporates. In this way, 23.0 g of R, SN- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-l-oxoethyl] -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyul) propylamine are obtained in the form of a Oil.
Preparation 3: R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-1-oxoethyl] -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) - propylamine
A solution of 11.62 g of S-1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine in 50 ml of DMF is cooled in an ice-water bath and with stirring in a nitrogen atmosphere in one pour with a solution of 11 , 0 g of R-2- (2-fluorophenyl-2-hydroxy) acetic acid in 20 ml of DMF, which contains 8.78 g of l-hydroxybenzotriazole. The reaction mixture is stirred at 5 ° C. and a solution of 13.39 g of dicyclohexylcarbodiimide in 15 ml of DMF is added dropwise over a period of 30 min. After the addition of the dicyclohexylcarbodiimide solution has ended, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 50 ° C. and then left to stand at 0 ° C. for 72 hours.
The dicyclohexylurea which has precipitated out of the solution is filtered off from the reaction mixture. The filtrate is evaporated by evaporation of the solvent under reduced pressure, giving an oil. The oil is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and the solution obtained is washed with dilute aqueous hydrochloric acid solution, with aqueous sodium carbonate solution and with water. The solution is then dried and evaporated to remove the solvent under reduced pressure to give R, SN- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-l-oxoethyl] -l-ethyl- - 3- (4- hydroxyphenyl) propylamine arrives in the form of a solid; Mp 114 to 118 C.
Preparation 4: R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl) -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine
A solution of 10.4 g of S-l-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine in 150 ml of DMF is mixed with 6.35 g of R-mandelic acid and 5.63 g of l-hydroxybenzotriazole with stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to -50C in an ice-methanol bath and a solution of 9.03 g of dicyclohexylcarbodiimide in 70 ml of DMF is added dropwise with stirring over a period of 10 min. The reaction mixture is stirred at 50C for 1 h and then left to stand at 0 C for 12 h. The precipitated dicyclohexylurea is then filtered off from the reaction mixture. The filtrate is concentrated to remove the solvent under reduced pressure to give an oil.
The oil is dissolved in 400 ml of benzene, whereupon the solution is washed with aqueous sodium carbonate solution, with 1 normal hydrochloric acid solution and with water. After the reaction mixture has been appropriately dried, the solvent is removed under reduced pressure, giving 13.6 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl) - - l-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) -propylamine arrives in the form of a crystalline solid; Mp 102-104.5 C. [a] D = -48.98 (MeOH).
EMI11.1
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 27 <SEP> NO, <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 09 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 87 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3.65.
<tb>
Preparation 5: R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl) -1-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylamine
EMI11.2
<Desc / Clms Page number 12>
A solution of S-l-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylaminium chloride in ethyl acetate is reacted with aqueous sodium carbonate, whereby 4.8 g of S-l-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylamine are obtained.
The optically active free amine is dissolved in a solution of 150 ml of N, N-dimethylformamide, which contains 3.52 g of R-mandelic acid and 3.4 g of l-hydroxybenzotriazole. A solution of 4.78 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of DMF is then added dropwise to the reaction mixture over a period of 20 min with stirring. After the addition of the dicyclohexylcarbodiimide has ended, the reaction mixture is cooled to about 100 ° C. and left to stand at this temperature for 12 hours. The dicyclohexylurea which has precipitated from the reaction solution is then filtered off and the filtrate is evaporated by evaporation of the solvent under reduced pressure, giving an oil. The oil is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with aqueous sodium carbonate and with water and then dried.
Evaporation of the solvent under reduced pressure gives an oil whose crystallization from diethyl ether and hexane gives 6.27 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl) -1-methyl-3- - ( 4-methoxycarbonylphenyl) propylamine leads; Mp 99-101 C. [a] D = -59.20 (MeOH).
EMI12.1
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> 20 <SEP> H23 <SEP> NO. <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 36 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 57 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
The above reactions are repeated several times to form additional amounts of amide.
Example 1: R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -l-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine
A solution of 6.17 g of the amide obtained according to Preparation 1 in 70 ml of tetrahydrofuran (THF) is added dropwise over a period of 1 h with stirring to a solution of 60 ml of 1 molar diborane in THF. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 240 ° C. for 48 h. Excess methanol is then added to the reaction mixture to decompose unreacted diborane. The solvents are then removed from the reaction mixture by evaporation under reduced pressure, giving the desired product in the form of an oil.
The resulting oil is dissolved in ethyl alcohol and diethyl ether, and excess hydrogen chloride gas is then passed through the solution thus obtained to form the hydrochloric acid addition salt. The salt which precipitates out of the solution is filtered off. The resulting solid product is recrystallized several times from ethyl acetate, giving 171 mg of R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-ethyl-3-94-hydroxyphenyl) propylaminium chloride; Mp 148-151 C. [CI] D = -250 (MeOH).
EMI12.2
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> Cl9 <SEP> H26 <SEP> CINO <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 94 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 97 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP>; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 45.
<tb>
Example 2: R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine
A solution of 15.2 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of diethyl ether is added dropwise with stirring over a period of 1 h with a solution of 23.0 g of the amide obtained in Preparation 2 in 100 ml of THF. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to reflux temperature for 6 h and then stirred at 243C for a further 12 h. To decompose the unreacted lithium aluminum hydride, 16 ml of water, then 12 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution and then 56 ml of water are added dropwise to the reaction mixture. After filtering and removing the solvent from the reaction mixture
EMI12.3
Dissolved diethyl ether, whereupon excess hydrogen chloride gas is passed through the solution obtained.
The precipitate obtained is filtered off and recrystallized twice from ethyl alcohol and diethyl ether, giving 10.0 g of R, SN- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-methyl-3- - (4-benzyloxyphenyl) -propylaminium chloride arrives; Mp 162 to 163 C.
EMI12.4
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> H, <SEP> C1FNO, <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 84 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 04 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3.41.
<tb>
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
Hydrogen gas atmosphere of 3.5 bar hydrogenated. The reaction mixture is then cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to remove the solvent, which, after recrystallization twice from ethanol and ether, gives 6.9 g of R, SN- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium chloride; Mp 180-183''C. [a] D = -40.6 (MeOH).
EMI13.2
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C18 <SEP> H2'CIFN02 <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 62 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 43 <SEP>; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 44 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 63 <SEP>; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
Example 3: R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine
A solution of 13.0 g of the amide derivative obtained in Preparation 3 in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) is added dropwise over a period of 1 h with stirring to a solution of
EMI13.3
The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred, excess methanol being added to decompose any unreacted diborane still present in the reaction mixture. Subsequent evaporation of the solvent under reduced pressure leads to R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine in the form of an oil. The resulting oil is dissolved in ethanol and the solution is mixed with diethyl ether, which contains excess hydrogen chloride gas.
The hydrochloride of the above amine which precipitates out of the solution is filtered off. By recrystallizing this solid from ethanol and diethyl ether, R, S-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium chloride is obtained; Mp 121-124 C. [a] = -27.3 (MeOH).
EMI13.4
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> ClFNO <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 49 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 02 <SEP>; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 58 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP>; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 11. <SEP>
<tb>
EMI13.5
The solution is cooled in an ice-acetone bath and added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere over a period of 20 min with a solution of 12.3 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxy-l-oxo-ethyl ) -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine in 75 ml of THF. The reaction mixture is heated to reflux temperature for 4 h, then cooled to room temperature and stirred for a further 12 h.
To decompose unreacted diborane, the reaction mixture is then mixed with excess methanol. Subsequent concentration of the reaction mixture by evaporation of the solvent under reduced pressure leads to an oily residue.
The oil is dissolved in 100 ml of methanol and 100 ml of diethyl ether. Hydrogen chloride is passed into the solution with stirring, which produces a precipitate. The precipitate is filtered off and recrystallized from acetonitrile. The crystalline solid is suspended in ethyl acetate and the suspension is washed with sodium carbonate and water. After the ethyl acetate solution has been appropriately dried, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure, giving R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine; Mp 113-115.5 C. [a] D = -17.5 (MeOH).
EMI13.6
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 96 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 74 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
A solution of 5.9 g of the amine obtained above in 50 ml of methanol is mixed with stirring at 24 ° C. in a pour with a solution of excess hydrogen chloride gas in diethyl ether. The precipitate which forms immediately is filtered off and recrystallized from acetonitrile and diethyl ether, giving 6.39 g of amine hydrochloride; Mp 158.0 to
<Desc / Clms Page number 14>
160.5 C [α] D = -36.1 (MeOH).
EMI14.1
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP>; <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 89 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP>; <SEP> N <SEP> 33, <SEP> 40 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 91 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 27. <SEP>
<tb>
A solution of 10.6 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylaminium chloride in 140 ml of methanol is stirred in portions with 1.0 g of a 5% suspension of palladium-on-carbon. The reaction mixture is then hydrogenated with stirring for 4 h at a temperature of 600C and a hydrogen pressure of 3.5 bar. The reaction mixture is then filtered and the filtrate obtained is concentrated by evaporation of the solvent under reduced pressure, giving 10.6 g of a pink foam. The foam is dissolved in 600 ml of water and a solution of 35 g of sodium carbonate in 300 ml of water is added in portions to the solution obtained with stirring over a period of 10 min. The product precipitated from the aqueous alkaline solution is filtered off.
By recrystallizing this solid product twice from 450 ml of hot ethyl acetate, 6.63 g of R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamine are obtained; Mp 169.5 to 173 C.
[a] = -24.5 (MeOH).
EMI14.2
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> 16 <SEP> H2'N02 <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 76 <SEP>; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 91 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 99 <SEP>; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 11 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
Example 5: R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium chloride
A solution of 6.63 g of the free amine from Example 4 in 200 ml of methanol is mixed with stirring in a pour with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The solvent is then removed by evaporation under reduced pressure, giving a white solid. The solid is filtered off and recrystallized from acetone and diethyl ether, giving R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminium chloride; Mp 150-159 C. [al D = -47.00 (MeOH).
EMI14.3
<tb>
<tb>
analysis <SEP> for <SEP> ClB <SEP> H2. <SEP> CIN02 <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 17 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 52 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 97 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP>; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 32. <SEP>
<tb>
Example 6: R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylamine
A solution of 26.2 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl) -l-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylamine in 300 ml of tetrahydrofuran is stirred in portions over a 400 ml of a 1.02 normal solution of diborane in tetrahydrofuran were added for a period of 1 h.
After the addition has ended, the reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 26 h. The reaction mixture is then diluted by adding 250 ml of methanol. The solvent is then evaporated off under reduced pressure, giving a crude oil. The oil is dissolved in 50 ml of fresh methanol and the solution is diluted with 100 ml of diethyl ether saturated with hydrogen chloride, which gives the hydrochloride of the desired product in the form of a white solid.
The solid is recrystallized from 100 ml of acetonitrile, which gives 15, 60 g of R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxy-ethyl) -1-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) propylaminium chloride; Mp 141-155 C. The salt obtained is then converted into the free amine base, which is crystallized from ethyl acetate; Mp 125 to 128 C. The free base is then converted into the hydrochloride, the crystallization of which from acetonitrile and ethyl ether leads to the desired product, which melts at 149 to 154 ° C. [a] D = -48.80 (MeOH).
EMI14.4
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analysis <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> ClNO <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 02 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 91 <SEP>; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP>; <SEP> N <SEP> 3.78.
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Example 7: R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl) propylamine A solution of 1.21 g of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-methoxycarbonylphenyl) -
<Desc / Clms Page number 15>
- Propylamine in 60 ml of ethyl alcohol, which contains 20 ml of anhydrous hydrazine, is heated to the reflux temperature with stirring for 28 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature and evaporated to remove the solvent under reduced pressure, giving a product whose crystallization from isopropanol to 940 mg of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl -3- (4-hydrazinecarbonylphenyl) propylamine; Mp 134-142 C. [a] D = = -27.9 (MeOH).
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<tb>
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analysis <SEP> for <SEP> C19H25N3O2:
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 70 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP>; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 72 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP>; <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 97.
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A solution of 720 mg of R, SN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-hydrazinocarbonylphenyl) propylamine in 100 ml of ethanol, which contains 8 g of Raney nickel, is in one Brown hydrogenation apparatus hydrogenated using 4 g of sodium borohydride as the hydrogen source. The reaction mixture is stirred at 250C for 12 h and then filtered through a filter aid (Hyflo Supercell). The filtrate is then evaporated to dryness under reduced pressure to give a solid. The solid residue is dissolved in 50 ml of water containing 25 ml of 3N hydrochloric acid. The aqueous acidic solution is washed with ethyl acetate and then made basic by gradually adding ammonium hydroxide. The aqueous alkaline solution is extracted several times with fresh portions of ethyl acetate.
The organic extracts are combined, washed with water and dried. Subsequent removal of the solvent by evaporation under reduced pressure gives a white solid of R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-aminocarbonylphenyl) propylamine. The solid is dissolved in methanol and the solution is diluted with 30 ml of diethyl ether, which is saturated with hydrogen chloride. The resulting solid is filtered off, giving 72.6 mg of R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-me-
EMI15.2
(4-aminocarbonylphenyl) propylaminium chloride; (MeOH).
EMI 15.3
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<tb>
analysis <SEP> for <SEP> CH <SEP> CIN <SEP> O <SEP>: <SEP>
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP>; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 29 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP>; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 24 <SEP>; <SEP> Cl <SEP> 10.04.
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In an analogous manner to that given in the previous examples, one obtains:
R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-methylaminocarbonylphenyl) propylamine; Mp 158-160 C;
EMI 15.4
R, S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -1-methyl-3- (4-isobutyroxyphenyl) propylaminium chloride; mp 158, 5 to 160 C.
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