DE1518444C

DE1518444C - erythro alpha phenyl beta amino propanols, processes for their preparation and medicaments containing such compounds

Info

Publication number: DE1518444C
Application number: DE19641518444
Authority: DE
Inventors: Nanman Bomanshaw Valhalla NY Mehta (V St A )
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1963-07-11
Filing date: 1964-07-10
Publication date: 1973-07-19

Description

OA'OA '

worin A und A' Alkylgruppen mit je 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und A', A und R zusammen 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.wherein A and A 'are alkyl groups each having 2 or 3 carbon atoms, R is methyl or Is ethyl group and A ', A and R together have 5 to 7 carbon atoms.

. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise. 2. A method for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se

a) ein Salz eines"sekundären Ketoamins der allgemeinen Formela) a salt of a "secondary ketoamine of the general formula

OAOA

OA'OA '

bekannt, in der R und R' Alkylgruppen mit 2 bisknown in the R and R 'alkyl groups with 2 to

ίο 8 Kohlenstoffatomen zwischen sich sind. Diese Verbindungen sind vorbekannten Pressor-Aminen durch ihre Fähigkeit, Herzarhythmie zu beseitigen, ohne andere toxische Effekte hervorzurufen, überlegen. Auch die wirksamsten Verbindungen der Formel I, insbesondere erythro-a-2,5-Dimethoxyphenyl-^-non-2-ylaminopropanol, neigen jedoch dazu, bei Injektion Hämolyse hervorzurufen. Diese unerwünschte Nebenwirkung kann man zwar dadurch vermeiden, daß man die Verbindungen oral verabreicht, jedoch wäre es natürlich erwünscht, Wirkstoffe zur Verfügung zu haben, die, um eine schnelle Wirkung zu erreichen, auch intravenös verabreicht werden können, wofür sich die Verbindungen der Formel I wegen ihrer hämolytischen Wirkung nicht eignen.ίο there are 8 carbon atoms between them. These connections are previously known pressor amines due to their ability to eliminate cardiac arrhythmia without other toxic effects, consider. Even the most effective compounds of formula I, in particular erythro-a-2,5-dimethoxyphenyl - ^ - non-2-ylaminopropanol, however, tend to cause hemolysis when injected. This unwanted side effect While it can be avoided by administering the compounds orally, it would be Of course, it is desirable to have active ingredients available that, in order to achieve a rapid effect, can also be administered intravenously, for which the compounds of formula I because of their not suitable for haemolytic effects.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue erythro-a-Phenyl-^-aminopropanole mit hoher antiarhythmischer Wirksamkeit zur Verfugung zu stellen, die im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel I auch bei intravenöser Verabreichung keine Hämolyse bewirken.The invention is therefore based on the object of new erythro-a-phenyl - ^ - aminopropanols with high Antiarhythmic effectiveness available, in contrast to the compounds of the Formula I do not cause hemolysis even when administered intravenously.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch erythro-<z-Phenyl-/S-aminopropanole der allgemeinenAccording to the invention, this object is achieved by erythro- <z-phenyl- / S-aminopropanols of the general kind

Formel OAFormula OA

CH₃-C-HCH ₃ -CH

'r'r

katalytisch hydriert oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formelcatalytically hydrogenated or that one
b) a compound of the general formula

H HH H

OH NH₂ OH NH ₂

OA'OA '

mit einem Keton der allgemeinen Formel CH₃COR umsetzt, dann das Reaktionsprodukt katalytisch reduziert und gegebenenfalls die freien Basen in Säureadditionssalze überführt. with a ketone of the general formula CH ₃ COR, then the reaction product is catalytically reduced and the free bases are optionally converted into acid addition salts.

3. Arzneimittel,, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bzw. deren Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure und einem geeigneten Träger besteht. .. . . .3. Medicament ,, characterized in that it consists of a compound according to claim 1 or their Acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid and a suitable carrier consists. ... . .

Aus der britischen Patentanmeldung 26 628/61 sind erythro-a-Phenyl-^-aminopropanole der allgemeinenFrom British patent application 26 628/61 are erythro-a-phenyl - ^ - aminopropanols of the general

(H)(H)

OA'OA '

CH₃-C-H
RCH ₃ -CH
R.

worin A und A' Alkylgruppen mit je 2 oder 3 Kohlen-Stoffatomen bedeuten, R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und A, A' und R zusammen 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.where A and A 'denote alkyl groups each having 2 or 3 carbon atoms, R denotes a methyl or ethyl group and A, A 'and R together have 5 to 7 carbon atoms. The invention also extends on the acid addition salts of the compounds of formula II.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken einerseits in Dosen von 0,2 mg/kg und in einigen Fallen sogar bis herunter zu 0,05 mg/kg die Beseitigung von Herzarhythmie, während sie andererseits in Dosen bis zu 5 mg/kg keine Hämolyse oder toxische Symptome erzeugen. Die pharmazeutische Wirksamkeit ist wahrscheinlich im wesentlichen auf die (— )-Enantiomeren der Verbindungen zurückzuführen.The compounds according to the invention act on the one hand in doses of 0.2 mg / kg and in some cases even down to 0.05 mg / kg eliminating cardiac arrhythmia, while on the other hand in doses up to 5 mg / kg do not produce hemolysis or toxic symptoms. The pharmaceutical effectiveness is probably essentially due to the (-) -enantiomers of the compounds.

Bei einem Absteigen der Kohlenstoffzahlen von A, A' oder R¹' über den Grenzwert wurde erhöhte Toxizität beobachtet, ohne daß die Antiarhythmiewirkung steigt. .When the carbon numbers of A, A 'or R ¹ ' rose above the limit value, increased toxicity was observed without the antiarhythmic effect increasing. .

dl- erythro - α - (2,5 - Diäthoxyphenyl) - β - isopropylaminopropanol zeigt eine ausgeprägte antiarhythmische Aktivität gegenüber schnellem Pulsschlag und besonders gegenüber Arhythmen, bei welchen ein angestiegener schneller Pulsschlag auftritt. Intravenöse Dosen von 0,05 und 0,1 mg/kg stellen zuverlässig den Sinusrhythmus einer schweren Pulsschlagarhythmiedl erythro - α - (2,5 - diethoxyphenyl) - β - isopropylaminopropanol shows a pronounced antiarhythmic activity with respect to rapid pulse beat and especially with respect to rhythms in which an increased rapid pulse rate occurs. Intravenous doses of 0.05 and 0.1 mg / kg reliably establish the sinus rhythm of a severe pulse rhythm

wieder her, die bei Hunden durch intravenöse Injektion toxischer Dosen von herzwirksamen Glycosiden oder Injizierung kleiner Dosen von Glycosiden, z. B. Digoxin, in die ventrikuläre Cerebrospinal-Flüssigkeit induziert wurde. Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung an Hunde bei vollem Bewußtsein wurden unterhalb 18 mg/kg keine stärkeren Toxizitätsanzeichen bemerkt.restore that in dogs by intravenous injection of toxic doses of cardiac acting glycosides or injection of small doses of glycosides, e.g. B. digoxin, into the ventricular cerebrospinal fluid was induced. When the compound of the invention is orally administered to dogs at full Consciousness no stronger signs of toxicity were noted below 18 mg / kg.

Die therapeutischen Effekte, welche von dieser und den weiter unten genannten erfindungsgemäßen Verbindungen dl - erythro - α - (2,5 - Diäthoxyphenylj- ß - sek. - butylaminopropanol und dl - erythro-α - (2,5 - Di - η - propoxyphenyl) - β - isopropylaminopropanol zu erwarten sind, bestehen in einer Kontrolle der aus einer ventrikulären Irritation während einer Herzkatheterisierung entstehenden Arhythmien, der ventrikulären Tachycardien als Folge einer Sensitivität gegenüber Catecholaminen in Cyclopropan- oder Chloroformanästhesien und der ventrikulären Tachycardien mit Vorhofkammer-Dissoziation als Folge toxischer Dosen von Digitalis-Glycosiden, vorausgesetzt, daß kein schwerer Vorhofkammer-Block vorhanden ist.The therapeutic effects of this and the compounds according to the invention mentioned below dl - erythro - α - (2,5 - diethoxyphenylj- ß - sec. - butylaminopropanol and dl - erythro-α - (2,5 - di - η - propoxyphenyl ) - β - isopropylaminopropanol consist of a control of the arrhythmias arising from ventricular irritation during cardiac catheterization, the ventricular tachycardia as a result of a sensitivity to catecholamines in cyclopropane or chloroform anesthesia and the ventricular tachycardia as a result of toxic dysentery of digitalis glycosides, provided that there is no heavy atrial ventricular block.

Die bereits bekannte Verbindung DL-erythro-1 - Hydroxy -1 - (2,5 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylaminopropan (belgische Patentschrift 620 521) hebt bei Verabfolgung von 4 mg/kg an einen Hund mit, wie oben beschrieben, induzierten Arhythmien zwar die Arythmien auf, ruft aber toxische Symptome hervor. Eine andere, bereits bekannte Verbindung, 2-Amino-1 -(2,5-dimethoxyphenyl)-1 -propanol (hier als Methoxamin bezeichnet), ist für die Aufhebung von Arhythmien im Hinblick auf ihren Pressoreffekt (sie wirkt blutdruckerhöhend) von keinerlei Wert. Im Gegensatz hierzu hat keine der erfindungsgemäßen Verbindungen diese Wirkung.The already known compound DL-erythro-1 - Hydroxy -1 - (2,5 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylaminopropane (Belgian patent 620 521) lifts when administered at 4 mg / kg to a dog with arrhythmias induced as described above the arrhythmias, but causes toxic symptoms. Another already known connection 2-Amino-1 - (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol (here known as methoxamine), is for the cancellation of arrhythmias with regard to their pressor effect (it has the effect of increasing blood pressure) of no value. In contrast, none of the inventive Compounds this effect.

' dl -erythro - α - (2,5 - Diäthoxyphenyl) - β - sek. - butylaminopropanol hat ebenfalls eine ausgeprägte antiarhythmische Aktivität gegen schnellen Pulsschlag •und stellt nach intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,2 mg/kg den Sinusrhythmus beim Hund mit durch Injektion von Digoxin in die Lateralventrikel induzierten Herzärhythmien innerhalb 15 Sekunden wieder her.'dl -erythro - α - (2,5 - diethoxyphenyl) - β - sec. - Butylaminopropanol also has a pronounced antiarhythmic activity against rapid pulse rate • and, after intravenous administration at a dose of 0.2 mg / kg, restores the sinus rhythm in dogs with cardiac arrhythmias induced by injection of digoxin into the lateral ventricles within 15 seconds.

dl - erythro - α - (2,5 - Di - η - propoxyphenyl) -β- isopropylaminopropanol hat ebenfalls antiarhythmische Eigenschaften ähnlich denen des Diäthoxyanalogen, jedoch ist sein Aktivitätseinsatz etwas langsamer und von längerer Dauer.dl - erythro - α - (2,5 - di - η - propoxyphenyl) -β- isopropylaminopropanol also has antiarhythmic properties similar to those of the diethoxy analog, but its onset of activity is somewhat slower and of longer duration.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter WeiseThe invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula II, the is characterized in that one in a known manner

a) ein Salz eines sekundären Ketoamins der allgemeinen Formel a) a salt of a secondary ketoamine of the general formula

b) eine Verbindung der allgemeinen Formelb) a compound of the general formula

H HH H

CH₃ (IV)CH ₃ (IV)

OH NH₇ OH NH ₇

OA'OA '

OA
OA'OA
OA '

- H '
C C—- H '
CC—

II -1 ·II -1

O NHO NH

-CH₃ (III)-CH ₃ (III)

CH₃-C-HCH ₃ -CH

■' ■ katalytisch hydriert oder daß man■ '■ catalytically hydrogenated or that one

mit einem Keton der allgemeinen Formel CH₃CO — R umsetzt, dann das Reaktionsprodukt katalytisch reduziert und gegebenenfalls die freien Basen in Säureadditionssalze überführt.with a ketone of the general formula CH ₃ CO - R, then the reaction product is catalytically reduced and the free bases are optionally converted into acid addition salts.

Die Reaktion nach a) läuft schnell ab, wenn ein mehrpolares Lösungsmittel verwendet wird. .The reaction according to a) proceeds quickly if a multipolar solvent is used. .

Für die Umsetzung können zwar häufig Äther oder Äthanol als Lösungsmittel verwendet werden, jedoch kann ein mehrpolares Lösungsmittel, wie Acetonitril, notwendig sein, um eine gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit zu erreichen. In Form des Salzes kann ein Aminoketon der Formel III ohne weiteres zu einer Verbindung der Formel II durch katalytische Reduktion mit einem Edelmetallkatalysator, wie Platin, umgesetzt werden.Ether or ethanol can often be used as a solvent for the reaction, however A more polar solvent, such as acetonitrile, may be necessary to achieve a desired rate of reaction to reach. In the form of the salt, an aminoketone of the formula III can readily become a Compound of formula II by catalytic reduction with a noble metal catalyst such as platinum, implemented.

In den allgemeinen Formeln III und IV haben R, A und A' die gleiche Bedeutung wie in Formel II.In the general formulas III and IV, R, A and A 'have the same meaning as in formula II.

Das tatsächlich reduzierte Produkt ist vermutlich ein Alkylolamin, das in reversibler Weise durch Zugabe des primären Amins zum Keton gebildet wird. Die Bildung der Alkylolamine läuft unter Verwendung der meisten Ketone relativ langsam ab und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der reduktiven Alkylierung. Vorteilhafterweise werden die Reagenzien in Lösung in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, mit dem Keton im Überschuß gemischt und bleiben über Nacht oder eine längere Zeit stehen. Schneller Hydrierungsverlauf bei Beginn der Reduktion dürfte auf die Gegenwart eines beträchtlichen Anteils vorgebildeten Älkylolamins in diesem Augenblick zurückzuführen sein. Wenn einmal diese Menge hydriert ist, verläuft die Absorption von Wasserstoff nur noch ziemlich langsam.The actual reduced product is believed to be an alkylolamine, which is reversible by Addition of the primary amine to the ketone is formed. The formation of the alkylolamines proceeds using of most ketones is relatively slow and the rate-limiting step is the reductive one Alkylation. Advantageously, the reagents are in solution in a lower alcohol, preferably Methanol, mixed with the ketone in excess, and left to stand overnight or for a longer period of time. Rapid hydrogenation progress at the start of the reduction is likely to be due to the presence of a considerable Part of the preformed Älkylolamin can be attributed to this moment. Once that amount is hydrogenated, the absorption of hydrogen is rather slow.

Als Katalysatoren für die Hydrierung können Raney-Nickel, Platin, Palladium und andere Edelmetalle verwendet "werden. Platinisierte Holzkohle und palladinisierte Holzkohle haben den besonderen Vorteil, daß sie nur wenig dazu neigen, aliphatische Ketone zu reduzieren, so daß die gesamte Absorption von Wasserstoff der reduktiven Alkylierung zugeschrieben werden kann. Wenn die Reduktion beendet ist/ wird der Katalysator entfernt, worauf man die Lösung ansäuert und vorzugsweise unter vermindertem Druck zur Trockene eindampft.Raney nickel, platinum, palladium and other noble metals can be used as catalysts for the hydrogenation ". Platinized charcoal and palladiumised charcoal have the particular advantage that they have little tendency to be aliphatic Reduce ketones so that all absorption of hydrogen is attributed to reductive alkylation can be. When the reduction is complete / the catalyst is removed, whereupon the Solution acidified and preferably evaporated to dryness under reduced pressure.

Wenn Salzsäure verwendet wird, werden die Aminopropanole der Formel II als Hydrochloride erhalten.When hydrochloric acid is used, the aminopropanols of formula II are obtained as hydrochlorides.

Werden andere Salze gewünscht, kann das Amin als freie Base in Freiheit gesetzt und mit anderen Säuren wiedervereinigt werden. Die Citrate und Lactate sind in Wasser gut löslich und bieten einige Vorteile bei der intravenösen Verabreichung. Für die meisten Zwecke genügen jedoch die Hydrochloride, da sie sehr gut auf dem oralen Weg absorbiert werden. Sulfate, Phosphate, Succinate, Maleate und Acetate sind ebenfalls anwendbar.If other salts are desired, the amine can be set free as a free base and with other acids to be reunited. The citrates and lactates are easily soluble in water and offer some advantages intravenous administration. For most purposes, however, the hydrochloride is sufficient because it is very well absorbed by the oral route. Sulphates, phosphates, succinates, maleates and acetates are also applicable.

^Der ArCHOH — CH — CH₃-Anteil ^The ArCHOH - CH - CH ₃ fraction

NHNH

der Formel II hat zwei asymmetrische Zentren. Werden die Verbindungen von Methoxamin oder seinen Verwandten oder durch die Reduktion von Aminoketonen der Formel III mit einem Edelmetallkatalysator gewonnen, so haben sie erythro-Form. Dabei ist ihre physiologische Wirksamkeit ganz oder nahezu vollständig auf das L-Isomere zurückzuführen, das zwar durch übliche Abtrennungsverfahren isoliert werden kann, was aber gewöhnlich unwirtschaftlich ist.of formula II has two asymmetric centers. Will the compounds of methoxamine or his Relatives or by the reduction of aminoketones of formula III with a noble metal catalyst won, so they have an erythro-shape. Their physiological effectiveness is completely or almost entirely completely due to the L-isomer, which is isolated by conventional separation processes which is usually uneconomical.

Die Verbindungen der Formel II werden zweckmäßig in Form ihrer Salze verwendet, in denen das Anion irgendein geeignetes und nicht toxisches Anion, wie das Chlorid^ Sulfat-, Phosphat-, Lactat-, Acetat- oder Citration, sein kann. Die Kombination mit dem jeweils benutzten Anion bleibt natürlich nicht bestehen, wenn die Verbindung sich im Blut befindet, in dem die physiologischen Anionen stark überwiegen. Demzufolge ist bei der Herstellung des Salzes die Identität der verwendeten Säure unwichtig, vorausgesetzt, daß sie pharmazeutisch verträglich ist.The compounds of the formula II are expediently used in the form of their salts in which the anion any suitable and non-toxic anion, such as the chloride ^ sulfate, phosphate, lactate, acetate or Citration, can be. The combination with the anion used in each case does not, of course, exist if the compound is in the blood, in which the physiological anions predominate. As a result the identity of the acid used is unimportant in the preparation of the salt, provided that it is pharmaceutically acceptable.

Gegenstand der Erfindung sind schließlich noch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen -Formel II und geeignete Träger enthalten. So werden zur Behandlung von Herzarhythmie die Verbindungen der Formel II in geeigneter Weise als pharmazeutische, Präparate zusammen mit einem Träger eingesetzt. Injizierbare Präparate sind beispielsweise steril und in versiegelten Behältern vorgesehen; sie enthalten das Arzneimittel in einer vorbestimmten Konzentration in Lösung oder Suspension in einer pharmazeutisch geeigneten .Flüssigkeit. Für die orale Verabreichung können beispielsweise Tabletten, Kapseln, Cachets oder Hüllen aus dispergierfähigem Pulver vorgesehen sein, so daß jede einzelne Einheit derselben Art dieselbe vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthält. Das Arzneimittel kann auch in einer vorbestimmten Konzentration in einer pharmazeutisch geeigneten Trägerflüssigkeit angeboten werden. Diese pharmazeutischen Präparate werden nach den üblichen Methoden hergestellt und können geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe darstellen.Finally, the invention also relates to medicaments which are a compound of the general -Formula II and suitable carriers included. Thus, for the treatment of cardiac arrhythmia, the connections of the formula II used in a suitable manner as pharmaceutical preparations together with a carrier. Injectable preparations are, for example, sterile and provided in sealed containers; they contain the drug in a predetermined concentration in solution or suspension in a pharmaceutical suitable .liquid. For oral administration can, for example, tablets, capsules, cachets or envelopes made of dispersible powder be provided so that each individual unit of the same type the same predetermined amount of the drug contains. The drug can also be in a predetermined concentration in a pharmaceutical suitable carrier liquid are offered. These pharmaceutical preparations are made according to the usual Methods prepared and can constitute suitable pharmaceutical additives.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

example 1

. < Eine Lösung einer racemischen erythro-a-2,5-Diäthoxyphenyl-/?-aminopropanol-Base (13 g) in Aceton (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde über Platinoxyd (50 mg)· hydriert. Die vorausberechnete Menge an Wasserstoff wurde innerhalb 40 Minuten absorbiert. Danach trat kein weiterer Druckabfall ein. Die Lösung wurde vom Platinoxyd abfiltriert und mit wäßriger konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 100° C entfernt. Der Rückstand wurde zunächst mit ätherischem Chlorwasserstoff verrieben und dann wiederholt mit Äther gewaschen. Das restliche Festmaterial wurde aus Aceton—Methanol-Mischungen umkristallisiert, denen Äther bis zur beginnenden Trübung zugesetzt wurde, wobei racemisches erythro-α - 2,5 - Diäthoxyphenyl - β - isopropylaminopropanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt zwischen 185 und 187° C erhalten wurde. Es war leicht löslich in Wasser.. <A solution of a racemic erythro-a-2,5-diethoxyphenyl - /? - aminopropanol base (13 g) in acetone (20 ml) and methanol (20 ml) was hydrogenated over platinum oxide (50 mg). The predicted amount of hydrogen was absorbed within 40 minutes. Thereafter, there was no further pressure drop. The solution was filtered off from the platinum oxide and acidified with aqueous concentrated hydrochloric acid. Then the solvent was removed under reduced pressure at 100 ° C. The residue was first triturated with ethereal hydrogen chloride and then washed repeatedly with ether. The remaining solid material was recrystallized from acetone-methanol mixtures, to which ether was added until the onset of turbidity, racemic erythro-α - 2,5 - diethoxyphenyl - β - isopropylaminopropanol hydrochloride with a melting point between 185 and 187 ° C. was obtained. It was easily soluble in water.

Example 2

Racemische erythro - 2,5 - Diäthoxyphenyl - aminopropanol-Base und Butanon (2,5 Äquivalente) wurden nach Beispiel 1 hydriert, und die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Wasserstoffabsorption für einen 0,01-Mol-Ansatz war in einer Stunde beendet. Das Reaktionsproduktgemisch wurde analog Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt, wobei racemisches erythro-a-2,5-Diäthoxyphenyl-ß-sek.-butyl-aminopropanol-hydrochlorid in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 182 und 183° C erhalten wurde.Racemic erythro - 2.5 - diethoxyphenyl - aminopropanol base and butanone (2.5 equivalents) were hydrogenated according to Example 1 and the solution was over Left to stand overnight at room temperature. The hydrogen absorption for a 0.01 mole batch was finished in an hour. The reaction product mixture was worked up analogously to Example 1 and purified, with racemic erythro-a-2,5-diethoxyphenyl-ß-sec-butyl-aminopropanol hydrochloride in the form of needles with a melting point between 182 and 183 ° C.

¹S Beispiel 3 ·-.·,■ ¹ S Example 3 · -. ·, ■

Eine unter Rückfluß am Sieden gehaltene Lösung von Hydrochinon (110 g) und n-Propyljodid (340 g) in reinem absolutem Äthanol (U) wurde mit einer durch Auflösen von Natrium (46 g) in absolutem Äthanol (11) erhaltenen Natriumäthoxydlösung versetzt, von der zunächst 250 ml unter schnellem Rühren zugesetzt wurden, während der Rest aus einem Tropftrichter innerhalb von 45 Minuten zugefügt wurde.A refluxed solution of hydroquinone (110 g) and n-propyl iodide (340 g) in Pure absolute ethanol (U) was made by dissolving sodium (46 g) in absolute ethanol (11) the sodium ethoxide solution obtained is added, of which 250 ml are initially added with rapid stirring while the remainder was added from a dropping funnel over 45 minutes.

Die Mischung wurde dann weitere 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß am Sieden gehalten. Da die Reaktionsmischung noch basisch war, wurde ihr zusätzliches n-Propyljodid (34g) zugesetzt, worauf 250 ml des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck abdestilliert wurden. Nach 2 Stunden betrug der pH-Wert 6. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und danach mit Eis und Wasser zersetzt, wobei das Produkt auskristallisierte. Die feste Masse wurde in Äther gelost und mit 10% Alkali extrahiert. Die ätherische Lösung würde über Calciumchlorid getrocknet, durch eine Aluminiumoxydsäule geleitet und konzentriert, wobeisich p-Di-n-propoxybenzol in Form kubischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 52 und 54°CThe mixture was then boiled for a further 2 hours with stirring and reflux. Since the If the reaction mixture was still basic, additional n-propyl iodide (34g) was added, whereupon 250 ml of the solvent were distilled off at atmospheric pressure. After 2 hours the was pH 6. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and thereafter with Ice and water decomposed, whereby the product crystallized out. The solid mass was dissolved in ether and extracted with 10% alkali. The essential solution would be dried over calcium chloride, by a Alumina column passed and concentrated, with p-di-n-propoxybenzene in the form of cubic crystals with a melting point between 52 and 54 ° C

bildete. .,..·....formed. ., .. · ....

Aluminiumchlorid (74 g) wurde in Portionen einerAluminum chloride (74 g) was added in portions

Lösung von p-Di-n-propoxybenzol (97 g) und Propionylchlorid (50 g) in Schwefelkohlenstoff (500 ml), der auf 5° C gekühlt worden war, unter Rühren so zugesetzt, daß die Temperatur 10° C nicht überstieg. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und danach unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt Beim Abkühlen wurde die Schwefelkohlenstoffschicht abgegossen, und der Rest wurde mit Eis und wäßriger konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Produkt wurde in Äther ausgezogen und die ätherische Schicht nacheinander mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über Calciumchlorid getrocknet und darauf mit Aluminiumoxyd behandelt. Nach Konzentration ergab sich 2,5-Di-n-propoxypropiophenon (53 g) in Form eines Öls mit einem Siedepunkt zwischen 141 und 144°C bei lmm Druck.Solution of p-di-n-propoxybenzene (97 g) and propionyl chloride (50 g) in carbon disulfide (500 ml), which had been cooled to 5 ° C, added with stirring so that the temperature did not exceed 10 ° C. When the addition was complete, the solution was cooled to room temperature and then refluxed Heated for 40 minutes. On cooling, the carbon disulfide layer was poured off, and the rest was decomposed with ice and aqueous concentrated hydrochloric acid. The product was extracted in ether and the ethereal layer successively with water, 5% aqueous sodium carbonate solution and 5% washed aqueous sodium hydroxide solution. The ethereal solution was dried over calcium chloride and then treated with aluminum oxide. Concentration gave 2,5-di-n-propoxypropiophenone (53 g) in the form of an oil with a boiling point between 141 and 144 ° C at 1 mm pressure.

Methylnitrit und Chlorwasserstoffgas wurden gleichzeitig über 1 Stunde in eine Lösung von 2,5-Di-n-propoxypropiophenon (24,5 g) in Äther unter Rühren eingeblasen. Die klare Lösung wurde abgeschreckt und ein gelbes, kristallines Produkt abgetrennt. Dieses wurde abfiltriert und 2,5-Di-n-propoxyisonitrosopropiophenon (Ausbeute 85%) mit einem Schmelzpunkt unter Zersetzung zwischen 99 und 100° C erhalten. Eine Lösung von 2,5-Di-n-propoxyisonitrosopro-Methyl nitrite and hydrogen chloride gas were simultaneously dissolved in a solution of 2,5-di-n-propoxypropiophenone for 1 hour (24.5 g) blown into ether with stirring. The clear solution was quenched and a yellow, crystalline product separated. This was filtered off and 2,5-di-n-propoxyisonitrosopropiophenone (Yield 85%) with a melting point with decomposition between 99 and 100 ° C. A solution of 2,5-di-n-propoxyisonitrosopro-

piophenon (2,8 g) in Eisessig (40 ml) wurde 4 Stunden lang über Platinoxyd (40 mg) hydriert. 3 Äquivalente Wasserstoff wurden absorbiert. Die klare Lösung wurde von Platinoxyd abfiltriert und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und hinterließen einen weißen kristallinen Rückstand. Umkristallisation aus Äthanol-Äther-Mischungen ergab racemisches erythro-a^S-Di-n-propoxyphenyl-zS-aminopropanol-hydrochlorid in Form vonpiophenone (2.8 g) in glacial acetic acid (40 ml) was hydrogenated over platinum oxide (40 mg) for 4 hours. 3 equivalents Hydrogen has been absorbed. The clear solution was filtered off from platinum oxide and washed with concentrated aqueous hydrochloric acid added. The solvents were removed under reduced pressure and left a white crystalline residue. Recrystallization from ethanol-ether mixtures gave racemic erythro-a ^ S-di-n-propoxyphenyl-zS-aminopropanol hydrochloride in the form of

Nadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 173 und 175°C.Needles with a melting point between 173 and 175 ° C.

Racemische erythro-a-2,5-Di-n-propoxyphenylß-aminopropanolbase (2 g) und Aceton im Überschuß wurden hydriert und das Produkt, wie im Beispiel 1 beschrieben, abgetrennt. Umkristallisation aus Äthanol-Aceton-Äther-Mischungen ergab racemisches erythro - a - 2,5 - Di - η - propoxyphenyl - β - isopropylaminopropanol-hydrochlorid in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 171 und 172° C.Racemic erythro-a-2,5-di-n-propoxyphenylß-aminopropanol base (2 g) and acetone in excess were hydrogenated and the product, as described in Example 1, was separated off. Recrystallization from ethanol-acetone-ether mixtures gave racemic erythro - a - 2,5 - di - η - propoxyphenyl - β - isopropylaminopropanol hydrochloride in the form of needles with a melting point between 171 and 172 ° C.

209553/542209553/542

Claims

Formula claims: OCH3

1. erythro-a-phenyl-zJ-aminopropanols of the general formula

OCH.

R-CH-R '