DE1964504C3 - Medicines for the treatment of edematous conditions and hypertension - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein oral und parenteral anwendbares Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertension. Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägerstoffen 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure oder ein Salz davon enthält.The invention relates to an orally and parenterally applicable medicament for the treatment of edematous Conditions and hypertension. The agent is characterized in that it contains conventional carriers 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid or a salt thereof.
Die Substanz S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure ist eine Verbindung, die z. B. hergestellt werden kann, indem man 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure am N-Atom in der 3-Stellung, wie nachstehend beschrieben, butyliert.The substance S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid is a compound that z. B. can be prepared by adding 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid butylated on the N atom in the 3-position as described below.
Die Verbindung und ihre Herstellung ist Gegenstand des deutschen Patents 19 66 878, welche denselben Anmeldetag und die gleiche Priorität besitzt.The connection and its production is the subject of German patent 19 66 878, which the same Filing date and has the same priority.
3-Butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäurc besitzt eine günstige diuretische und salurctische Wirkung. Hinsichtlich der saluretischen Wirkung ruft die Verbindung insbesondere eine Ausscheidung von Natrium und Chlor in ungefähr äquivalenten Mengen hervor, während die Ausscheidung des Kaliumions im wesentlichen normal bleibt oder nur geringfügig erhöht wird.3-Butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid a beneficial diuretic and salurctic effect. With regard to the saluretic effect, the connection calls in particular an excretion of sodium and chlorine in approximately equivalent amounts, while the excretion of potassium ion remains essentially normal or is only slightly increased.
Es wurde gefunden, daß in der Reihe der 4-substituierten J-R-Amino-5-sulfamyl-bcnzoesäiiren. worin R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroradikal bedeutet, die J-Butylamino-'l-phenoxv-S-sulfamyl-benzoesäure eine überlegene Wirkung hatIt has been found that in the series of 4-substituted J-R-amino-5-sulfamyl-benzoic acids. where R is a Alkyl, aralkyl or hetero radical means J-butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid has superior effect
Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist es ein weiterer Vorteil, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure unter sauren Bedingungen chemisch beständig ist. So wurden z. B. keinerlei Verfärbung oder Verlust in der Wirkung der die freie Säure enthaltenden pharmazeutischen Präparate festgestellt, wobei die freie Säure bei oraler Verabreichung rasch durch den oberen Teil des Magendarmkanals resorbiert und im Körper verteilt wird.From the pharmaceutical point of view, it is a further advantage that 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid is chemically stable under acidic conditions. So were z. B. no discoloration or Loss in the effect of the pharmaceutical preparations containing the free acid was noted, with the free Acid when administered orally is rapidly absorbed through the upper part of the gastrointestinal tract and into the body is distributed.
Durch nachstehend beschriebene Versuche wurde festgestellt, daß die 3-Bulylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure. dem als gut wirksam bekannten Furosemid, das zur Gruppe der Chlorsulfamylanthranilsäuren gehört, unerwartet überlegen ist.Experiments described below have shown that 3-bulylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid. the well-known furosemide, which belongs to the group of chlorosulfamylanthranilic acids heard is unexpectedly superior.
Darüber hinaus wurde in einigen Fällen festgestellt, daß diese Verbindung des Standes der Technik allergische Reaktionen bei den Patienten hervorruft; dagegen wurde festgestellt, daß diese Patienten gefahrlos mit der neuen erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können.In addition, it has been found in some cases that this prior art compound causes allergic reactions in patients; however, it was found that these patients can be safely treated with the new compound according to the invention.
Die vorteilhaften diuretischen und saluretischen Wirkungen der S-ButylamimM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure wurden bei Tierversuchen mit weiblichen Hunden gezeigt. Für die intravenöse Einspritzung wurde die Verbindung mit verdünntem Natriumhydroxyd in Lösung gebracht, während die orale Verabreichung in Form der freien Säure in Kapseln vorgenommen wurde. Der Urin wurde mittels Katheter in stündlichen Abständen während einer Gesamtzeit von 6 Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Die folgende Tabelle I enthält die Ausscheidung von Wasser, Na + , Kf und Cl - sowohl für die ersten drei Stunden als auch für die Gesamtzeit von sechs Stunden.The beneficial diuretic and saluretic effects of S-butylamine M-phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid have been demonstrated in animal studies with female dogs. For intravenous injection, the compound was dissolved in dilute sodium hydroxide, while oral administration was given as the free acid in capsules. Urine was collected by catheter at hourly intervals for a total of 6 hours after the administration. The following Table I contains the excretion of water, Na + , K f and Cl - both for the first three hours and for the total time of six hours.
Diurclische Wirkung von 3-Hutylamino-4-phenoxy-5-suiramyl-ben/oes;iure bei HundenDiurclic effects of 3-hutylamino-4-phenoxy-5-suiramyl-ben / oes; iure in dogs
6 h6 h
Na'N / A'
3h3h
0,190.19
K1 K 1
mvul/kgmvul / kg
3 h
0,133 h
0.13
6h6h
ClCl
3h3h
6h6h
0,170.17
0,130.13
0,170.17
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die diuretische Wirkung sehr intensiv ist und kurze Zeit anhält. Es ist weiterhin zu erkennen, daß in den meisten Fällen die Wirkung einer verabreichten Dosis nach oraler Verabreichung ausgeprägter war als nach intravenöser Anwendung. Diese Tatsache kann durch die Ausscheidung des Medikaments durch die Niere erklärt werden.From Table I it can be seen that the diuretic effect is very intense and lasts for a short time. It is further to recognize that in most cases the effect of an administered dose after oral Administration was more pronounced than after intravenous administration. This fact can through excretion of the drug can be explained by the kidney.
die so schnell ist, daß während der kurzen Zeit der ziemlich hohen Serumkonzentrationen nach der intravenösen Verabreichung nicht ausreichend gelöster Stoff zur Ausscheidung verfügbar ist. Die Tabelle zeigt weiterhin, daß die Verbindung vom Magendarmkanal ausgezeichnet absorbiert wird.which is so rapid that during the short period of fairly high serum concentrations after intravenous Administration of inadequate solute is available for excretion. The table shows further that the compound is excellently absorbed by the gastrointestinal canal.
Hei dem obigen Tierversuch wurde die Wirkung vonIn the above animal experiment, the effect of
3-Butylarnino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure gegenüber dsr Wirkung des gut bekannten diuretischen Furosemids, das bisher als eines der wirksamsten diuretischen Mittel dieses Typs galt, untersucht. Der Vergleich zeigte, daß die 3-Buly!amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure bei gleichen Gewichtsmengen 50- bis lOOmal wirksamer war als Furosemid. Die maximale Wirkung, die mit beiden Verbindungen erzielt werden kann, schien jedoch gleich zu sein.3-Butylarnino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid opposite dsr effect of the well-known diuretic furosemide, so far considered to be one of the most effective diuretics of this type were considered. The comparison showed that the 3-Buly! Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid was 50 to 100 times more effective than furosemide at the same weight. the however, maximum effect that can be achieved with both compounds appeared to be the same.
Hinsichtlich der Kaliumausscheidung veranschaulicht die obige Tabelle I eine günstig geringe Kaiiurese im Vergleich zu der sehr hohen Ausscheidung von Wasser und Natrium.With regard to the potassium excretion, Table I above illustrates a favorably low kaiiuresis in the Compared to the very high excretion of water and sodium.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität von 3-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure wurden Tierversuche durchgeführt. Nach intravenöser Einspritzung wurde eine akute LD-„, von 330 mg/kg (290 bis 280) festgestellt. Dies entspricht dem Wert von 308 mg/kg, der von Muschaweck und Hajdu (Arzneimittel-Forschung 14, 44, 1964) für Furosemid angegeben worden ist. Berücksichtigt man die höhere diuretischc und saluretische Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, so ist ihre Toxizität als äußerst gering zu bezeichnen.For determining the acute toxicity of 3-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid animal experiments were carried out. After intravenous injection, an acute LD- ", of 330 mg / kg (290 to 280) established. This corresponds to the value of 308 mg / kg, that of Muschaweck and Hajdu (Pharmaceutical Research 14, 44, 1964) has been given for furosemide. If one takes into account the higher diuretic and saluretic effect of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid, so their toxicity can be described as extremely low.
Bei oraler Verabreichung in obigem Versuch wurden Dosen bis zu 1 g/kg eingegeben und von allen Mäusen überlebt.In the case of oral administration in the above experiment, doses of up to 1 g / kg were entered and from all mice survived.
Das erfindungsgemäße Mittel ist wertvoll bei der Behandlung von ödematösen Leiden, z. B. kardialer, hepatischer, renaler, Lungen- und Gehirnödeme, ödematöser Leiden während der Schwangerschaft und anderer pathologischer Leider, die das Gleichgewicht der Elektrolytkonzentration im Körper stören, z. B. in Form einer abnormalen Zurückhaltung des Natriumions, bei der Behandlung von Herzversagen durch Blutandrang und bei der Behandlung von Hypertension.The agent of the invention is valuable in the treatment of edematous conditions, e.g. B. cardiac, hepatic, renal, pulmonary and brain edema, edematous conditions during pregnancy and other pathological sadness that upset the balance of electrolyte concentration in the body, e.g. Am Form of abnormal retention of the sodium ion, used in the treatment of heart failure Rush of blood and in the treatment of hypertension.
Im erfindungsgemäßen Mittel kann der prozentuale Gehalt an diuretisch wirksamer Substanz zwischen 0,02 und 20% schwanken.In the agent according to the invention, the percentage content of diuretically active substance can be between 0.02 and fluctuate 20%.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in pharjnazeutisehe Formen, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees und Zäpfchen, formuliert werden, oder es kann in die üblichen Behälter für injizierbare Medikamente, wie in Fläschchen oder Ampullen, gefüllt werden; bei flüssigen Gemischen für orale Anwendung kann es in Flaschen oder ähnlichen Behältern abgefüllt werden.The agent according to the invention can be used in pharmaceuticals Forms, for example in capsules, tablets, pills, coated tablets and suppositories, or it can be filled in the usual containers for injectable drugs, such as vials or ampoules will; in the case of liquid mixtures for oral use, it can be filled into bottles or similar containers will.
Für die pharmazeutische Zubereitung des erfindungsgemäßen Mittels können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für intestinale und parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche und tierische öle und Fette, Wachs, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykol, Cetylalkohol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Medikamente sind hier beispielsweise als Träger geeignet, während Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulsionsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks und Puffer zur Sicherung des entsprechenden pH-Wertes des Mittels als Hilfsmittel verwendet werden können.For the pharmaceutical preparation of the agent according to the invention, pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers suitable for intestinal and parenteral administration are to be used. Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable and animal oils and fats, wax, benzyl alcohol, rubber, polyalkylene glycol, cetyl alcohol, petrolatum, cocoa butter, Lanolin and other known carriers for medicaments are here, for example, as carriers suitable while stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic Pressure and buffer to ensure the appropriate pH value of the agent used as an aid can be.
Von den geeigneten Salzen der 5- Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure kann man die Alkalimctallsalze. Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit organischen Basen, wie das Äthanolaminsalz und das Diäthanolaminsalz, nennen.Of the suitable salts of 5-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid one can use the alkali metal salts. Alkaline earth metal salts, the ammonium salt and Salts with organic bases, such as the ethanolamine salt and the diethanolamine salt, name.
So kann für die Präparate in Form von Tabletten oder dergleichen oder für injizierbare Präparate das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet werden, wobei diese ausreichend wasserlöslich sind. Für injizierbare Präparate kann es jedoch vorteilhaft sein, aufgrund der > große Löslichkeit in Wasser Salze mit bestimmten organischen Basen zu verwenden.So can for the preparations in the form of tablets or the like or for injectable preparations Sodium or potassium salt can be used, these being sufficiently water-soluble. For injectables However, due to their> high solubility in water, it can be advantageous to use certain salts with preparations to use organic bases.
Man kann auch die freie Säure oder ihre Salze in Kapseln oder Brausetabletten verabreichen, um eine rasche Resorption zu erhalten; ebenso ist eineOne can also use the free acid or its salts in Give capsules or effervescent tablets for rapid absorption; likewise is one
ίο Verabreichung in Form von Sustained-Reiease-Tabletten möglich, um eine anhaltende Wirkung zu erhalten, was insbesondere bei der Behandlung von Hypertension wünschenswert ist.ίο Administration in the form of Sustained Reiease tablets possible to get a lasting effect, which is especially important in the treatment of hypertension is desirable.
Da manchmal Kaiiummangel im Blut im Verlaufe einer längeren Behandlung von hypertensiven Patienten auftreten kann, wird es für wünschenswert gehallen, in einigen Fällen eine kleine Menge eines organischen Kaliumsalzes, wie Kaliumacetat, Kaliumpropionat, Kaliumlaktat, Kaliumascorbat, Kaliummandelat, KaIiumhippurat oder Kaliumgiukonat oder eines nichttoxischen anorganischen Kaliumsalzes, wie Kaliumchlorid, in das erfindungsgemäße Mittel einzuführen. Da manchmal bei der Behandlung von hypertensiven Patienten Chlor- und Kaliummantel im Blut auftreten,Because sometimes potassium deficiency in the blood in the course of prolonged treatment of hypertensive patients may occur, it is deemed desirable, in some cases, a small amount of an organic Potassium salt, such as potassium acetate, potassium propionate, potassium lactate, potassium ascorbate, potassium almondate, potassium hippurate or potassium guconate or a non-toxic inorganic potassium salt, such as potassium chloride, to be introduced into the agent according to the invention. As sometimes used in the treatment of hypertensive Patients have chlorine and potassium mantle in their blood,
^s kann man Kaliumchlorid zur Lieferung von Chloridionen und von Kaliumionen verwenden.^ s one can use potassium chloride for the supply of chloride ions and use of potassium ions.
Wegen der selbst bei oraler Verabreichung in Kapselform kurz anhaltenden Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird die Verbin-Because of the short-lasting effect of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid even when administered orally in capsule form will the connection
.10 dung vorzugsweise in Form von Retard-Tabletten eingegeben. In solchen Tabletten kann die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, in einem Tablettenkern eingebettet sein, der aus einem hydrophoben.10 dung preferably entered in the form of sustained-release tablets. In such tablets the 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid, preferably in the form of a water-soluble salt, embedded in a tablet core, which consists of a hydrophobic
i> Material, beispielsweise einem Wachs mit einem Schmelzpunkt gleich oder etwas höher als die Körpertemperatur, besteht. Nach der Verabreichung wird die Verbindung sodann ohne Zerfall des Tablettenkerns allmählich in den Magendarmkanal extrahiert, wodurch eine gesteuerte Diurese und eine verlängerte Wirkung erzielt werden.i> material, for example a wax with a Melting point equal to or slightly higher than body temperature. After administration the compound is then gradually extracted into the gastrointestinal canal without disintegration of the tablet core, whereby a controlled diuresis and a prolonged effect are achieved.
Die Retard-Tablette kann vorteilhafterweise ein Kaliumsalz im Tablettenkern enthalten, um ein langsames Freisetzen der Kaliumionen zu erreichen, wodurchThe prolonged-release tablet can advantageously contain a potassium salt in the tablet core in order to achieve a slow Release of the potassium ions to achieve, thereby
4.S Störungen im Magendarmkanal aufgrund sofortiger hoher Salzkonzentrationen nach der Einnahme vermieden werden.4.S Avoid disturbances in the gastrointestinal tract due to high salt concentrations immediately after ingestion will.
Es wurde gefunden, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und ihre Salze am vorteil-It was found that 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid and their salts most beneficial
v> härtesten in Einheitsdosen verabreicht werden, die nicht weniger als 0,1 mg bis zu 10 mg, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg, berechnet als die freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, enthalten.v> hardest to be administered in unit doses that are not less than 0.1 mg up to 10 mg, preferably 0.25 to 2.5 mg, calculated as the free 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, contain.
So kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in Form einer Einheitsdosis vorliegen, die eine Dosiseinheit von 0,1 bis 10 mg freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder einem ihrer Alkalimetallsalze enthält.Thus, the medicament according to the invention can also be in the form of a unit dose, the one dose unit from 0.1 to 10 mg of free 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid or one of their alkali metal salts.
Unter dem Ausdruck »Einheitsdosis« ist eineUnder the term "unit dose" there is one
fm einheitliche, d. h. eine Einzeldosis zu verstehen, die an einen Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch beständige Einheitsdosis bleibt, die entweder das wirksame Material als solches oder ein Gemisch davonfm uniform, d. H. a single dose to understand that at can be administered to a patient and easily handled and packaged, being physically A constant unit dose remains which is either the active material on its own or a mixture thereof
fii mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.fii with solid or liquid pharmaceutical diluents or carriers.
Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine verschlossene AmDulle. Phiole oder ein ähnlicherIf the agent is to be injected, a sealed ampoule can be used. Vial or similar
Behälter vorgesehen sein, der eine parenteral verträgliche wäßrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des wirksamen Materials als Einheitsdosis enthält.Containers may be provided which are parenterally compatible aqueous or oily injectable solution or dispersion of the active material as a unit dose contains.
Für die orale Verabreichung kann die Einheitsdosis vorteilhafterweise 0.1 bis 10 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als solche oder als eines ihrer Salze enthalten, wobei die Einheitsdosis als Tablette, Pille oder Kapsel vorliegt, die in entsprechenden Zeitabsländen, z. B. ein-, zwei- oder dl eimal taglich, jedoch jn nach dem Patient und seinem Zustand einzugeben ist. Vorzugsweise enthält jede Tablette 0,25 bis 2.5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzocsäure oder eine entsprechende Menge eines ihrer Salze. Wenn die Einhoitsdosis injiziert wird, kann die Einheit aus 0,1 bis 5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbcnzoesäure, vorteilhafterweise aus 0,1 bis 2 mg, gelöst in einem wäßrigen Lösungsmittel bestehen, wobei die genannte Einheitsdosis z. B. in einer Ampulle eingeschlossen ist, die z. B. 2 ml einer 0,025%igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure enthält.For oral administration, the unit dose can advantageously be 0.1 to 10 mg of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid as such or as one of their salts, the unit dose being as Tablet, pill or capsule is present, which in appropriate time separations, z. B. once, twice or twice a day, however, jn must be entered according to the patient and his condition. Preferably each tablet contains 0.25 up to 2.5 mg of S-butylamino-phenoxy-S-sulfamyl-benzocic acid or an equivalent amount of one of their salts. When the single dose is injected, the unit can from 0.1 to 5 mg of S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid, advantageously consist of 0.1 to 2 mg dissolved in an aqueous solvent, the said unit dose z. B. is enclosed in an ampoule which, for. B. 2 ml of a 0.025% aqueous Solution of the sodium salt of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid contains.
Die parenteralen Präparate sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Leiden, bei denen eine rasche Wasserentziehung wünschenswert ist, z. B. bei der Intensivtherapie von Lungenödemen. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die zum Beispiel an Hypertension leiden, können Tabl Jtten oder Kapseln die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats sein, und zwar aufgrund der lange anhaltenden Wirkung, die bei oraler Verabreichung des Medikaments, insbesondere in Form von Retard-Tabletten erzielt wird.The parenteral preparations are particularly valuable in the treatment of conditions where rapid dehydration is desirable, e.g. B. at the intensive therapy of pulmonary edema. In the continuous therapy of patients for For example, those suffering from hypertension, tablets or capsules can be the appropriate form of the pharmaceutical Due to the long-lasting effects of oral administration of the Medicament, especially in the form of sustained-release tablets, is obtained.
Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamy !-benzoesäure und deren Salzen beschrieben.The following is a method for producing 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid and their salts are described.
a)3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurea) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid
Ein Gemisch von 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesäure (140 g), Phenol (100 g), Natriumhydrogenkarbonat (170 g) und Wasser (1000 ml) wird unter Umrühren auf 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur 16 Stunden lang belassen. Nach dem Abkühlen auf 40C wird das ausgefällte Natriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure abfiltriert und mit Eis-Wasser gewaschen. Das Natriumsalz wird in siedendem Wasser (3000 ml) gelöst und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4 n-Salzsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Absaugen abgetrennt und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 255° bis 256°C.A mixture of 4-chloro-3-nitro-5-sulfamylbenzoic acid (140 g), phenol (100 g), sodium hydrogen carbonate (170 g) and water (1000 ml) is heated to 85 ° C. with stirring and at this temperature Leave for 16 hours. After cooling to 4 0 C, the precipitated sodium salt of 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid is filtered off and washed with ice-water. The sodium salt is dissolved in boiling water (3000 ml) and the 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid is precipitated by adding 4N hydrochloric acid. After cooling, the acid is separated off by suction and dried. The melting point is 255 ° to 256 ° C.
b)3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäureb) 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid
Eine Suspension von 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl- ss benzoesäure (20 g) in Wasser (100 ml) wird durch Zugabe von 1 n-Lithiumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von Pd auf Kohlenstoffkatalysator <,o (0,6 g Katalysator mit einem Gehalt an 10% Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme sehr gering geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird durch Zugabe von 4 η-Salzsäure (,s bis zu einem pH-Wert von 2,5 aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen beträgt der Schmelzpunkt 255° bis 256"C.A suspension of 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl- ss benzoic acid (20 g) in water (100 ml) is through Addition of 1 n-lithium hydroxide adjusted to a pH value of 8. The resulting solution is at Room temperature and 1.1 atmospheres hydrogen pressure after addition of Pd on carbon catalyst <, o (0.6 g of catalyst with a content of 10% Pd) hydrogenated. After the hydrogen uptake very much has become low, the catalyst is removed by filtration and the 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid is obtained by adding 4 η-hydrochloric acid (, s precipitated from the filtrate to a pH of 2.5. After recrystallization from aqueous ethanol and Drying has a melting point of 255 to 256 "C.
cJS-n-Butylamino^-phcnoxy-S-sulfamylbenzoesäure cJS-n-Butylamino ^ -phynoxy-S-sulfamylbenzoic acid
Zu einer Suspension von 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) in η Butanol (200 ml) wird kenzentrierte Schwefelsäure (2 ml) unter Umrühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß unter Bedingungen erhitzt, bei denen das während der Umsetzung gebildete Wassci entfernt werden kann.To a suspension of 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid (10 g) in η butanol (200 ml) wi r d kenzentrierte sulfuric acid (2 ml) was added under stirring. The reaction mixture is heated to reflux under conditions in which the water formed during the reaction can be removed.
ίο Wenn nach Verdünnung mit n-Buianol das NMR-Spcktrum einer Probe des Reaktionsgemisches an den beiden Dubletls der aromatischen Protonen im Ring A ergibt, daß das als Zwischenprodukt gebildete Butyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat zu mehr als 90% inίο If after dilution with n-Buianol the NMR spectrum a sample of the reaction mixture on the two doublets of aromatic protons in ring A. shows that the butyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoate formed as an intermediate more than 90% in
is das entsprechende 3-n-Bulylamino-bcnzoat umgewandelt worden ist, gibt man 2 n-Natriumhydroxyd (200 ml) zu und kocht noch weitere 45 Min. lang. Nach der Verseifung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8the corresponding 3-n-bulylamino benzoate is converted 2 N sodium hydroxide (200 ml) is added and the mixture is boiled for a further 45 minutes. After The reaction mixture is saponified by adding concentrated hydrochloric acid to a pH of 8
2<> neutralisiert. Durch Abkühlen wird das Natriumsalz von2 <> neutralized. Upon cooling, the sodium salt of
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamy !-benzoesäure ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus Wasser (100 ml) umkristallisiert. Das mit 3 Molekülen Wasser kristallisierende Natriumsalz wird sodann in siedendem Wasser3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid precipitated. It is filtered off and made up of water (100 ml) recrystallized. The sodium salt, which crystallizes with 3 molecules of water, is then dissolved in boiling water
;s (200 ml) gelöst, 1 η-Salzsäure wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 zugesetzt und nach dem Abkühlen wird die ausgefällte S-n-Bulylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure durch Filtrieren gesammeil. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen; s (200 ml) dissolved, 1 η-hydrochloric acid is up to a pH value of 2.5 is added and after cooling the precipitated S-n-Bulylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid collected by filtration. After recrystallization from aqueous ethanol and drying
in wird die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 230° bis 231X erhalten.in becomes the pure compound with a melting point of 230 ° to 231X obtained.
d) Äthanolaminsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure d) Ethanolamine salt of 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid
/ts S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure (1,82 g) wird in siedendem Äthanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von Äthanolamin (0,3 g) in Äthanol (15 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch Filtrieren gesammelt/ ts S-n-Butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid (1.82 g) is dissolved in boiling ethanol (20 ml) and a solution of ethanolamine (0.3 g) in ethanol (15 ml) is added. After cooling, the precipitated ethanolamine salt is collected by filtration
und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 194° bis 195°C.and recrystallized from ethanol. The melting point is 194 ° to 195 ° C.
e) Kaliumsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure e) Potassium salt of 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid
4s Das Äthanolaminsalz der 3-n-Buylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) wird in siedendem Wasser (50 ml) gelöst, und eine wäßrige gesättige Kaliumchloridlösung (5 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Kaliumsalz durch Filtrieren4s The ethanolamine salt of 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid (10 g) is dissolved in boiling water (50 ml) and an aqueous saturated potassium chloride solution (5 ml) is added. After cooling, the precipitated potassium salt is filtered off
so gesammelt und aus Wasser umkristallisiert.so collected and recrystallized from water.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Mittels.The following, non-limiting examples serve to illustrate the agent according to the invention.
Tabletten mit einem Gehalt an freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurcTablets with a content of free 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid c
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 20 Maschen auf 2,54 cm gesiebt und anschließend mit einer wäßrigen Gelatinelösung (4%) in einer ausreichenden Menge zur Bildung eines GranulatsThe ingredients are mixed and sieved through a 20 mesh screen to 2.54 cm then with an aqueous gelatin solution (4%) in an amount sufficient to form granules
behandelt. Pas Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert. Nach der Zugabe von Talk wird das Granulat unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten von jeweils 180 mg geformt, und man erhält 3000 Tabletten, die jeweils 1 mg freie S-Butylamino-'t-phcnoxy-S-sulfamyl-benzoesäure enthalten.treated. Pas granules are dried and placed on a 16 mesh sieve crushed to 2.54 cm. After Addition of talc turns the granules into tablets using 8 mm punches and dies 180 mg each are formed, and 3000 tablets are obtained, each containing 1 mg of free S-butylamino-t-phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid contain.
Die Wirkung der Tabletten wurde in folgender Weise untersucht:The effect of the tablets was examined in the following way:
Durchschnittliche Urin-Volumen und -Ausscheidung von Natrium und Chlorid beim Menschen nach oraler Verabreichung von 1,0 mg S-Butylarnino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzoesäurc b/.w. 40 mg l-uroscmidAverage human urine volume and excretion of sodium and chloride after oral oral administration Administration of 1.0 mg S-butylarnino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid b / .w. 40 mg of l-uroscmide
Neun gesunde Personen erhielten jeweils eine Tablette, entsprechend 1 mg des Medikaments, worauf die Urinausscheidung 24 Std. lang beobachtet wurde. Die durchschnittliche Wirkung ist in der folgenden Tabelle Il zusammengefaßt. In der Tabelle sind auch die entsprechenden Wirkungen nach Verabreichung von Furosemid in einer Dosis von einer Tablette mit einem Gehalt an 40 mg Furosemid an die gleichen Personen eingetragen.Nine healthy people each received one tablet, corresponding to 1 mg of the drug, after which urine output was observed for 24 hours. The average effect is in the following Table II summarized. In the table are also those corresponding effects after administration of furosemide in a dose of one tablet with one Content of 40 mg furosemide registered to the same people.
Stunden nach der Verabreichung Natrium (Mol) Chlorid (Mol)Hours after administration sodium (mole) chloride (mole)
0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24
Volumen (ml)
0-6 6-24Volume (ml)
0-6 6-24
0-240-24
Kalium (Mol)
0-6 6-24Potassium (mole)
0-6 6-24
0-240-24
Hrfindungsgemäßc 201 48According to the invention c 201 48
Tabletten,Tablets,
1,0 mg wirksame1.0 mg effective
Substanzsubstance
luroscmid-Tablcttcn 215 45luroscmid-Tablcttcn 215 45
—40 mg wirksame—40 mg effective
Substanzsubstance
Vergleiche 57 94Compare 57 94
249 236 40 276 1784 577 2361 47 34 81249 236 40 276 1784 577 2361 47 34 81
260 243 33 276 1842 587 2429 51 29 80260 243 33 276 1842 587 2429 51 29 80
151 66 80 146 387 607 994 32 33 65151 66 80 146 387 607 994 32 33 65
Cl /Na4K* 0,95 erfindungsgemäße Substanz i
Cl /NaHK" 0-91 Furosemid ;Cl / Na 4 K * 0.95 substance according to the invention i
Cl / Na H K "0-91 furosemide;
berechnet aus den Werten für 0 bis 6 Std.calculated from the values for 0 to 6 hours.
Kapseln mit freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure Capsules with free 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid
Bestandteile:
Mikronisierte
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Laktose
MagnesiumstearatComponents:
Micronized
3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid
lactose
Magnesium stearate
1,5 g
184 g
2g1.5 g
184 g
2g
4040
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben und anschließend weiterhin 15 Minuten lang vermischt Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllvorrichtung, die durch einen Vibrator geschüttelt wird, eingefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg des Gemisches, und insgesamt werden 1500 Kapseln mit jeweils 1 mg freier 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure erhalten. The ingredients are mixed and passed through a 60 mesh screen to 2.54 cm and then further mixed for 15 minutes. The mixture is packed in # 3 gelatin capsules using a semi-automatic capsule filling device that is shaken by a vibrator. Each capsule contains 125 mg of the mixture, making a total of 1500 capsules, each with 1 mg free 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid was obtained.
Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert. Nach der Zugabe von 100 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und Vermischen wird das Gemisch unter Verwendung von 10-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten gepreßt, wobei man 250-mg-Tabletten erhält, die jeweils 1 mg3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als wirksame Substanz enthalten.Granules are dried and comminuted to a size of 2.54 cm on a 16-mesh sieve. After adding Add 100 g talc and 10 g magnesium stearate and mix the mixture using 10 mm punches and molded into tablets, giving 250 mg tablets, each containing 1 mg of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid contained as an active substance.
Ampullen mit dem Natriumsalz von 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure Ampoules with the sodium salt of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid
Bestandteile:
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 1 gComponents:
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid 1 g
Natriumhydroxyd 0,13 gSodium hydroxide 0.13 g
Natriumchlorid 36 gSodium chloride 36 g
Steriles Wasser bis zu 4000 mlSterile water up to 4000 ml
Tabletten mit dem Kaliumsalz der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-suIfamyl-benzoesäure Tablets with the potassium salt of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid
Bestandteile:
3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
als Kaliumsalz Laktose
MaisstärkeComponents:
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid
as the potassium salt lactose
Cornstarch
5555
6060
6g
650 g
844g6g
650 g
844g
Das Kaliumsalz wird mit den anderen Bestandteilen vermischt und nach Befeuchten mit einer 10%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Das Die Säure wird in Wasser suspendiert, die Suspension mit wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und sodann auf 4000 ml verdünnt. Die entstehende Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert Die sterile Lösung wird sodann unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt und ergibt 2000 Ampullen zu jeweils 2 ml.The potassium salt is mixed with the other ingredients and after moistening with a 10% granulated aqueous polyvinylpyrrolidone solution. The acid is suspended in water, the suspension adjusted to pH 7.5 with aqueous sodium hydroxide and then diluted to 4000 ml. the resulting solution is sterilized by filtration. The sterile solution is then treated under aseptic Conditions filled in ampoules and yields 2000 ampoules of 2 ml each.
Tabletten mit 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und KaliumchloridTablets with 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid and potassium chloride
Bestandteile:Components:
Mikronisierte 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure 10 gMicronized 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid 10 g
Kaliumchlorid (durch ein
Sieb mit 30 Maschen auf
2,54 cm gegeben)
Talk
PolyvinylpyrrolidonPotassium chloride (through a
30 mesh sieve
2.54 cm given)
Talk
Polyvinyl pyrrolidone
250Og
75 g
50 g250Og
75 g
50 g
Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt und ohne Granulierung unter Verwendung von ll-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten verpreßt. Man erhält 5000 Tabletten zu 526 mg, die jeweils 2 mg S-Butylamino-^phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure und mg Kaliumchlorid enthalten.The ingredients are mixed thoroughly and without granulation using 11 mm punches and molded into tablets. 5000 tablets of 526 mg are obtained, each 2 mg S-Butylamino- ^ phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid and mg of potassium chloride.
Sustained-Release-Tabletten mit jeweilsSustained-release tablets with each
2,5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-2.5 mg S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-
benzoesäure in Form ihres Natriumsalzesbenzoic acid in the form of its sodium salt
270Og Laktose und 37,5 g des Natriumsalzes von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure werden mit einer IO%igen Gelatinelösung granuliert, getrocknet und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben. Das Granulat wird mit 290 g Stearylalkohol und 120 g Talk vermischt, und das Gemisch wird unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen in Tabletten umgewandelt. Man erhält 15 000 Tabletten zu jeweils 210 mg. Die Tabletten werden in einer Tablettenbeschichtungsvorrichtung, die auf dem Luftsuspensionsprinzip arbeitet, mit einer Lösung von 70 g Methylcellulose in 1100 ml Chloroform und 900 ml Methanol beschichtet. Nach Beendigung dieses Beschichtungsverfahrens bleiben die Tabletten suspendiert und zirkulieren im Luftstrom, während die Temperatur auf 75° C angehoben und anschließend gesenkt wird. Die erhöhte Temperatur kann erreicht werden, indem man durch Bestrahlung, durch Hochfrequenzerhitzen oder auf andere Weise die Lufttemperatur erhöht, wodurch der Stearylalkohol des Tablettenkerns verflüssigt wird und nach dem Abkühlen Tabletten vorliegen, bei denen das wirksame Material in einer Matrix aus Stearylalkohol eingebettet ist, aus der es ohne Zerfall langsam durch Diffusion in der. Magen-Darm-Kanal abgegeben wird.270Og of lactose and 37.5 g of the sodium salt of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid are used Granulated with a 10% gelatin solution, dried and passed through a 60 mesh sieve 2.54 cm given. The granules are mixed with 290 g of stearyl alcohol and 120 g of talc, and that Mixture is converted into tablets using 8 mm punches and dies. You get 15,000 tablets of 210 mg each. The tablets are in a tablet coating device that works on the air suspension principle, with a solution of 70 g of methyl cellulose in 1100 ml of chloroform and coated 900 ml of methanol. After this coating process is complete, the tablets remain suspended and circulating in a stream of air while the temperature is raised to 75 ° C and subsequently is lowered. The elevated temperature can be achieved by means of irradiation, through high frequency heating or in some other way increases the air temperature, thereby removing the stearyl alcohol of the tablet core is liquefied and, after cooling, tablets are present in which the active material is in a matrix of stearyl alcohol is embedded, from which it diffuses slowly through diffusion in the without disintegration. Gastrointestinal tract.
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