DE1964504C3 - Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen - Google Patents

Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen

Info

Publication number
DE1964504C3
DE1964504C3 DE1964504A DE1964504A DE1964504C3 DE 1964504 C3 DE1964504 C3 DE 1964504C3 DE 1964504 A DE1964504 A DE 1964504A DE 1964504 A DE1964504 A DE 1964504A DE 1964504 C3 DE1964504 C3 DE 1964504C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenoxy
butylamino
sulfamyl
acid
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1964504A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1964504A1 (de
DE1964504B2 (de
Inventor
Peter Werner Gentofte Feit (Daenemark)
Original Assignee
Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Daenemark)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB38038/69A external-priority patent/GB1249490A/en
Application filed by Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Daenemark) filed Critical Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Daenemark)
Publication of DE1964504A1 publication Critical patent/DE1964504A1/de
Publication of DE1964504B2 publication Critical patent/DE1964504B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1964504C3 publication Critical patent/DE1964504C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein oral und parenteral anwendbares Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertension. Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägerstoffen 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure oder ein Salz davon enthält.
Die Substanz S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure ist eine Verbindung, die z. B. hergestellt werden kann, indem man 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure am N-Atom in der 3-Stellung, wie nachstehend beschrieben, butyliert.
Die Verbindung und ihre Herstellung ist Gegenstand des deutschen Patents 19 66 878, welche denselben Anmeldetag und die gleiche Priorität besitzt.
3-Butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäurc besitzt eine günstige diuretische und salurctische Wirkung. Hinsichtlich der saluretischen Wirkung ruft die Verbindung insbesondere eine Ausscheidung von Natrium und Chlor in ungefähr äquivalenten Mengen hervor, während die Ausscheidung des Kaliumions im wesentlichen normal bleibt oder nur geringfügig erhöht wird.
Es wurde gefunden, daß in der Reihe der 4-substituierten J-R-Amino-5-sulfamyl-bcnzoesäiiren. worin R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroradikal bedeutet, die J-Butylamino-'l-phenoxv-S-sulfamyl-benzoesäure eine überlegene Wirkung hat
Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist es ein weiterer Vorteil, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure unter sauren Bedingungen chemisch beständig ist. So wurden z. B. keinerlei Verfärbung oder Verlust in der Wirkung der die freie Säure enthaltenden pharmazeutischen Präparate festgestellt, wobei die freie Säure bei oraler Verabreichung rasch durch den oberen Teil des Magendarmkanals resorbiert und im Körper verteilt wird.
Durch nachstehend beschriebene Versuche wurde festgestellt, daß die 3-Bulylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure. dem als gut wirksam bekannten Furosemid, das zur Gruppe der Chlorsulfamylanthranilsäuren gehört, unerwartet überlegen ist.
Darüber hinaus wurde in einigen Fällen festgestellt, daß diese Verbindung des Standes der Technik allergische Reaktionen bei den Patienten hervorruft; dagegen wurde festgestellt, daß diese Patienten gefahrlos mit der neuen erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können.
Die vorteilhaften diuretischen und saluretischen Wirkungen der S-ButylamimM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure wurden bei Tierversuchen mit weiblichen Hunden gezeigt. Für die intravenöse Einspritzung wurde die Verbindung mit verdünntem Natriumhydroxyd in Lösung gebracht, während die orale Verabreichung in Form der freien Säure in Kapseln vorgenommen wurde. Der Urin wurde mittels Katheter in stündlichen Abständen während einer Gesamtzeit von 6 Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Die folgende Tabelle I enthält die Ausscheidung von Wasser, Na + , Kf und Cl - sowohl für die ersten drei Stunden als auch für die Gesamtzeit von sechs Stunden.
Tabelle I
Diurclische Wirkung von 3-Hutylamino-4-phenoxy-5-suiramyl-ben/oes;iure bei Hunden
Dosis Wasser
Hg/kg ml/kg
3 h
Vcrgleichslicre 2
Intravenös
5 5,7
IO Il
25 12
50 24
100 23
Oral
5 4,5
10 I!
25 I1)
50 29
KK) 25
6 h
Na'
3h
0,19
K1
mvul/kg
3 h
0,13
6h
Cl
3h
6h
0,17
0,13
0,17
6,3 0,51 0,52 0,12 0,15 0,73 0,75
12 U 1,2 0,24 0,32 1,4 1,5
12 1,1 1.1 0,22 0,22 1,3 1,3
28 2,4 2,6 0,36 0,47 3,4 3,8
26 2,5 2,7 0,51 0,65 3,2 3,5
5,7 0,72 0,94 0,25 0,3 0,88 1,1
15 1,2 1,4 0,32 0,39 1,5 1,8
20 2,1 2,2 0,31 0,33 2,9 3
32 3,2 3,4 0,56 0,7 4,5 4,9
33 2,9 3,7 0,44 0,65 3,8 4,9
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die diuretische Wirkung sehr intensiv ist und kurze Zeit anhält. Es ist weiterhin zu erkennen, daß in den meisten Fällen die Wirkung einer verabreichten Dosis nach oraler Verabreichung ausgeprägter war als nach intravenöser Anwendung. Diese Tatsache kann durch die Ausscheidung des Medikaments durch die Niere erklärt werden.
die so schnell ist, daß während der kurzen Zeit der ziemlich hohen Serumkonzentrationen nach der intravenösen Verabreichung nicht ausreichend gelöster Stoff zur Ausscheidung verfügbar ist. Die Tabelle zeigt weiterhin, daß die Verbindung vom Magendarmkanal ausgezeichnet absorbiert wird.
Hei dem obigen Tierversuch wurde die Wirkung von
3-Butylarnino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure gegenüber dsr Wirkung des gut bekannten diuretischen Furosemids, das bisher als eines der wirksamsten diuretischen Mittel dieses Typs galt, untersucht. Der Vergleich zeigte, daß die 3-Buly!amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure bei gleichen Gewichtsmengen 50- bis lOOmal wirksamer war als Furosemid. Die maximale Wirkung, die mit beiden Verbindungen erzielt werden kann, schien jedoch gleich zu sein.
Hinsichtlich der Kaliumausscheidung veranschaulicht die obige Tabelle I eine günstig geringe Kaiiurese im Vergleich zu der sehr hohen Ausscheidung von Wasser und Natrium.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität von 3-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure wurden Tierversuche durchgeführt. Nach intravenöser Einspritzung wurde eine akute LD-„, von 330 mg/kg (290 bis 280) festgestellt. Dies entspricht dem Wert von 308 mg/kg, der von Muschaweck und Hajdu (Arzneimittel-Forschung 14, 44, 1964) für Furosemid angegeben worden ist. Berücksichtigt man die höhere diuretischc und saluretische Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, so ist ihre Toxizität als äußerst gering zu bezeichnen.
Bei oraler Verabreichung in obigem Versuch wurden Dosen bis zu 1 g/kg eingegeben und von allen Mäusen überlebt.
Das erfindungsgemäße Mittel ist wertvoll bei der Behandlung von ödematösen Leiden, z. B. kardialer, hepatischer, renaler, Lungen- und Gehirnödeme, ödematöser Leiden während der Schwangerschaft und anderer pathologischer Leider, die das Gleichgewicht der Elektrolytkonzentration im Körper stören, z. B. in Form einer abnormalen Zurückhaltung des Natriumions, bei der Behandlung von Herzversagen durch Blutandrang und bei der Behandlung von Hypertension.
Im erfindungsgemäßen Mittel kann der prozentuale Gehalt an diuretisch wirksamer Substanz zwischen 0,02 und 20% schwanken.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in pharjnazeutisehe Formen, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees und Zäpfchen, formuliert werden, oder es kann in die üblichen Behälter für injizierbare Medikamente, wie in Fläschchen oder Ampullen, gefüllt werden; bei flüssigen Gemischen für orale Anwendung kann es in Flaschen oder ähnlichen Behältern abgefüllt werden.
Für die pharmazeutische Zubereitung des erfindungsgemäßen Mittels können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für intestinale und parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche und tierische öle und Fette, Wachs, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykol, Cetylalkohol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Medikamente sind hier beispielsweise als Träger geeignet, während Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulsionsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks und Puffer zur Sicherung des entsprechenden pH-Wertes des Mittels als Hilfsmittel verwendet werden können.
Von den geeigneten Salzen der 5- Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure kann man die Alkalimctallsalze. Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit organischen Basen, wie das Äthanolaminsalz und das Diäthanolaminsalz, nennen.
So kann für die Präparate in Form von Tabletten oder dergleichen oder für injizierbare Präparate das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet werden, wobei diese ausreichend wasserlöslich sind. Für injizierbare Präparate kann es jedoch vorteilhaft sein, aufgrund der > große Löslichkeit in Wasser Salze mit bestimmten organischen Basen zu verwenden.
Man kann auch die freie Säure oder ihre Salze in Kapseln oder Brausetabletten verabreichen, um eine rasche Resorption zu erhalten; ebenso ist eine
ίο Verabreichung in Form von Sustained-Reiease-Tabletten möglich, um eine anhaltende Wirkung zu erhalten, was insbesondere bei der Behandlung von Hypertension wünschenswert ist.
Da manchmal Kaiiummangel im Blut im Verlaufe einer längeren Behandlung von hypertensiven Patienten auftreten kann, wird es für wünschenswert gehallen, in einigen Fällen eine kleine Menge eines organischen Kaliumsalzes, wie Kaliumacetat, Kaliumpropionat, Kaliumlaktat, Kaliumascorbat, Kaliummandelat, KaIiumhippurat oder Kaliumgiukonat oder eines nichttoxischen anorganischen Kaliumsalzes, wie Kaliumchlorid, in das erfindungsgemäße Mittel einzuführen. Da manchmal bei der Behandlung von hypertensiven Patienten Chlor- und Kaliummantel im Blut auftreten,
^s kann man Kaliumchlorid zur Lieferung von Chloridionen und von Kaliumionen verwenden.
Wegen der selbst bei oraler Verabreichung in Kapselform kurz anhaltenden Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird die Verbin-
.10 dung vorzugsweise in Form von Retard-Tabletten eingegeben. In solchen Tabletten kann die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, in einem Tablettenkern eingebettet sein, der aus einem hydrophoben
i> Material, beispielsweise einem Wachs mit einem Schmelzpunkt gleich oder etwas höher als die Körpertemperatur, besteht. Nach der Verabreichung wird die Verbindung sodann ohne Zerfall des Tablettenkerns allmählich in den Magendarmkanal extrahiert, wodurch eine gesteuerte Diurese und eine verlängerte Wirkung erzielt werden.
Die Retard-Tablette kann vorteilhafterweise ein Kaliumsalz im Tablettenkern enthalten, um ein langsames Freisetzen der Kaliumionen zu erreichen, wodurch
4.S Störungen im Magendarmkanal aufgrund sofortiger hoher Salzkonzentrationen nach der Einnahme vermieden werden.
Es wurde gefunden, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und ihre Salze am vorteil-
v> härtesten in Einheitsdosen verabreicht werden, die nicht weniger als 0,1 mg bis zu 10 mg, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg, berechnet als die freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, enthalten.
So kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in Form einer Einheitsdosis vorliegen, die eine Dosiseinheit von 0,1 bis 10 mg freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder einem ihrer Alkalimetallsalze enthält.
Unter dem Ausdruck »Einheitsdosis« ist eine
fm einheitliche, d. h. eine Einzeldosis zu verstehen, die an einen Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch beständige Einheitsdosis bleibt, die entweder das wirksame Material als solches oder ein Gemisch davon
fii mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine verschlossene AmDulle. Phiole oder ein ähnlicher
Behälter vorgesehen sein, der eine parenteral verträgliche wäßrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des wirksamen Materials als Einheitsdosis enthält.
Für die orale Verabreichung kann die Einheitsdosis vorteilhafterweise 0.1 bis 10 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als solche oder als eines ihrer Salze enthalten, wobei die Einheitsdosis als Tablette, Pille oder Kapsel vorliegt, die in entsprechenden Zeitabsländen, z. B. ein-, zwei- oder dl eimal taglich, jedoch jn nach dem Patient und seinem Zustand einzugeben ist. Vorzugsweise enthält jede Tablette 0,25 bis 2.5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzocsäure oder eine entsprechende Menge eines ihrer Salze. Wenn die Einhoitsdosis injiziert wird, kann die Einheit aus 0,1 bis 5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbcnzoesäure, vorteilhafterweise aus 0,1 bis 2 mg, gelöst in einem wäßrigen Lösungsmittel bestehen, wobei die genannte Einheitsdosis z. B. in einer Ampulle eingeschlossen ist, die z. B. 2 ml einer 0,025%igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure enthält.
Die parenteralen Präparate sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Leiden, bei denen eine rasche Wasserentziehung wünschenswert ist, z. B. bei der Intensivtherapie von Lungenödemen. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die zum Beispiel an Hypertension leiden, können Tabl Jtten oder Kapseln die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats sein, und zwar aufgrund der lange anhaltenden Wirkung, die bei oraler Verabreichung des Medikaments, insbesondere in Form von Retard-Tabletten erzielt wird.
Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamy !-benzoesäure und deren Salzen beschrieben.
a)3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Ein Gemisch von 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesäure (140 g), Phenol (100 g), Natriumhydrogenkarbonat (170 g) und Wasser (1000 ml) wird unter Umrühren auf 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur 16 Stunden lang belassen. Nach dem Abkühlen auf 40C wird das ausgefällte Natriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure abfiltriert und mit Eis-Wasser gewaschen. Das Natriumsalz wird in siedendem Wasser (3000 ml) gelöst und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4 n-Salzsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Absaugen abgetrennt und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 255° bis 256°C.
b)3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Eine Suspension von 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl- ss benzoesäure (20 g) in Wasser (100 ml) wird durch Zugabe von 1 n-Lithiumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von Pd auf Kohlenstoffkatalysator <,o (0,6 g Katalysator mit einem Gehalt an 10% Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme sehr gering geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird durch Zugabe von 4 η-Salzsäure (,s bis zu einem pH-Wert von 2,5 aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen beträgt der Schmelzpunkt 255° bis 256"C.
cJS-n-Butylamino^-phcnoxy-S-sulfamylbenzoesäure
Zu einer Suspension von 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) in η Butanol (200 ml) wird kenzentrierte Schwefelsäure (2 ml) unter Umrühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß unter Bedingungen erhitzt, bei denen das während der Umsetzung gebildete Wassci entfernt werden kann.
ίο Wenn nach Verdünnung mit n-Buianol das NMR-Spcktrum einer Probe des Reaktionsgemisches an den beiden Dubletls der aromatischen Protonen im Ring A ergibt, daß das als Zwischenprodukt gebildete Butyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat zu mehr als 90% in
is das entsprechende 3-n-Bulylamino-bcnzoat umgewandelt worden ist, gibt man 2 n-Natriumhydroxyd (200 ml) zu und kocht noch weitere 45 Min. lang. Nach der Verseifung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8
2<> neutralisiert. Durch Abkühlen wird das Natriumsalz von
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamy !-benzoesäure ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus Wasser (100 ml) umkristallisiert. Das mit 3 Molekülen Wasser kristallisierende Natriumsalz wird sodann in siedendem Wasser
;s (200 ml) gelöst, 1 η-Salzsäure wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 zugesetzt und nach dem Abkühlen wird die ausgefällte S-n-Bulylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure durch Filtrieren gesammeil. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen
in wird die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 230° bis 231X erhalten.
d) Äthanolaminsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
/ts S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure (1,82 g) wird in siedendem Äthanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von Äthanolamin (0,3 g) in Äthanol (15 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch Filtrieren gesammelt
und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 194° bis 195°C.
e) Kaliumsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
4s Das Äthanolaminsalz der 3-n-Buylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) wird in siedendem Wasser (50 ml) gelöst, und eine wäßrige gesättige Kaliumchloridlösung (5 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Kaliumsalz durch Filtrieren
so gesammelt und aus Wasser umkristallisiert.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Mittels.
Beispiel 1
Tabletten mit einem Gehalt an freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurc
Bestandteile: 3g
3-Butylamino-4-phenoxy- 250 g
5-sulfamyl-benzoesäurc 250 g
Maisstärke 25 g
Laktose
Talk
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 20 Maschen auf 2,54 cm gesiebt und anschließend mit einer wäßrigen Gelatinelösung (4%) in einer ausreichenden Menge zur Bildung eines Granulats
behandelt. Pas Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert. Nach der Zugabe von Talk wird das Granulat unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten von jeweils 180 mg geformt, und man erhält 3000 Tabletten, die jeweils 1 mg freie S-Butylamino-'t-phcnoxy-S-sulfamyl-benzoesäure enthalten.
Die Wirkung der Tabletten wurde in folgender Weise untersucht:
Tabelle Il
Durchschnittliche Urin-Volumen und -Ausscheidung von Natrium und Chlorid beim Menschen nach oraler Verabreichung von 1,0 mg S-Butylarnino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzoesäurc b/.w. 40 mg l-uroscmid
Neun gesunde Personen erhielten jeweils eine Tablette, entsprechend 1 mg des Medikaments, worauf die Urinausscheidung 24 Std. lang beobachtet wurde. Die durchschnittliche Wirkung ist in der folgenden Tabelle Il zusammengefaßt. In der Tabelle sind auch die entsprechenden Wirkungen nach Verabreichung von Furosemid in einer Dosis von einer Tablette mit einem Gehalt an 40 mg Furosemid an die gleichen Personen eingetragen.
Behandlung
Stunden nach der Verabreichung Natrium (Mol) Chlorid (Mol)
0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24
Volumen (ml)
0-6 6-24
0-24
Kalium (Mol)
0-6 6-24
0-24
Hrfindungsgemäßc 201 48
Tabletten,
1,0 mg wirksame
Substanz
luroscmid-Tablcttcn 215 45
—40 mg wirksame
Substanz
Vergleiche 57 94
249 236 40 276 1784 577 2361 47 34 81
260 243 33 276 1842 587 2429 51 29 80
151 66 80 146 387 607 994 32 33 65
Cl /Na4K* 0,95 erfindungsgemäße Substanz i
Cl /NaHK" 0-91 Furosemid ;
Beispiel 2
berechnet aus den Werten für 0 bis 6 Std.
Kapseln mit freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Bestandteile:
Mikronisierte
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Laktose
Magnesiumstearat
1,5 g
184 g
2g
40
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben und anschließend weiterhin 15 Minuten lang vermischt Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllvorrichtung, die durch einen Vibrator geschüttelt wird, eingefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg des Gemisches, und insgesamt werden 1500 Kapseln mit jeweils 1 mg freier 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure erhalten.
Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert. Nach der Zugabe von 100 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und Vermischen wird das Gemisch unter Verwendung von 10-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten gepreßt, wobei man 250-mg-Tabletten erhält, die jeweils 1 mg3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als wirksame Substanz enthalten.
Beispiel 4
Ampullen mit dem Natriumsalz von 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Bestandteile:
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 1 g
Natriumhydroxyd 0,13 g
Natriumchlorid 36 g
Steriles Wasser bis zu 4000 ml
Beispiel 3
Tabletten mit dem Kaliumsalz der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-suIfamyl-benzoesäure
Bestandteile:
3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
als Kaliumsalz Laktose
Maisstärke
55
60
6g
650 g
844g
Das Kaliumsalz wird mit den anderen Bestandteilen vermischt und nach Befeuchten mit einer 10%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Das Die Säure wird in Wasser suspendiert, die Suspension mit wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und sodann auf 4000 ml verdünnt. Die entstehende Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert Die sterile Lösung wird sodann unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt und ergibt 2000 Ampullen zu jeweils 2 ml.
Beispiel 5
Tabletten mit 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und Kaliumchlorid
Bestandteile:
Mikronisierte 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure 10 g
Kaliumchlorid (durch ein
Sieb mit 30 Maschen auf
2,54 cm gegeben)
Talk
Polyvinylpyrrolidon
250Og
75 g
50 g
Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt und ohne Granulierung unter Verwendung von ll-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten verpreßt. Man erhält 5000 Tabletten zu 526 mg, die jeweils 2 mg S-Butylamino-^phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure und mg Kaliumchlorid enthalten.
Beispiel 6
Sustained-Release-Tabletten mit jeweils
2,5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-
benzoesäure in Form ihres Natriumsalzes
270Og Laktose und 37,5 g des Natriumsalzes von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure werden mit einer IO%igen Gelatinelösung granuliert, getrocknet und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben. Das Granulat wird mit 290 g Stearylalkohol und 120 g Talk vermischt, und das Gemisch wird unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen in Tabletten umgewandelt. Man erhält 15 000 Tabletten zu jeweils 210 mg. Die Tabletten werden in einer Tablettenbeschichtungsvorrichtung, die auf dem Luftsuspensionsprinzip arbeitet, mit einer Lösung von 70 g Methylcellulose in 1100 ml Chloroform und 900 ml Methanol beschichtet. Nach Beendigung dieses Beschichtungsverfahrens bleiben die Tabletten suspendiert und zirkulieren im Luftstrom, während die Temperatur auf 75° C angehoben und anschließend gesenkt wird. Die erhöhte Temperatur kann erreicht werden, indem man durch Bestrahlung, durch Hochfrequenzerhitzen oder auf andere Weise die Lufttemperatur erhöht, wodurch der Stearylalkohol des Tablettenkerns verflüssigt wird und nach dem Abkühlen Tabletten vorliegen, bei denen das wirksame Material in einer Matrix aus Stearylalkohol eingebettet ist, aus der es ohne Zerfall langsam durch Diffusion in der. Magen-Darm-Kanal abgegeben wird.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Oral und parenteral anwendbares Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertension, gekennzeichnet durch den Gehalten 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure oder ein Salz davon neben üblichen Trägerstoffen.
DE1964504A 1968-12-24 1969-12-23 Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen Expired DE1964504C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB38038/69A GB1249490A (en) 1968-12-24 1968-12-24 New sulphamyl-benzoic acid derivatives
GB3089869 1969-06-18
US84593969A 1969-07-24 1969-07-24
GB3803869 1969-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1964504A1 DE1964504A1 (de) 1970-07-09
DE1964504B2 DE1964504B2 (de) 1977-07-07
DE1964504C3 true DE1964504C3 (de) 1978-03-02

Family

ID=27448796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691964503 Ceased DE1964503A1 (de) 1968-12-24 1969-12-23 Neue Sulfamylbenzoesaeurederivate
DE1964504A Expired DE1964504C3 (de) 1968-12-24 1969-12-23 Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691964503 Ceased DE1964503A1 (de) 1968-12-24 1969-12-23 Neue Sulfamylbenzoesaeurederivate

Country Status (14)

Country Link
JP (2) JPS5420483B1 (de)
BE (1) BE743744A (de)
CH (1) CH532559A (de)
DE (2) DE1964503A1 (de)
DK (1) DK134548B (de)
FI (1) FI51587C (de)
FR (1) FR2027043B1 (de)
IE (1) IE33874B1 (de)
IS (1) IS985B6 (de)
IT (1) IT1143801B (de)
NL (1) NL154727B (de)
NO (1) NO132234C (de)
SE (1) SE380013B (de)
YU (1) YU34983B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647873A (en) * 1970-02-03 1972-03-07 Merck & Co Inc Nuclear sulfonyl substituted n-acyl-benzenesulfonamides
AR206507A1 (es) * 1972-10-13 1976-07-30 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos 4-eteres de acidos 3-amino-5-sulfamoilbenzoicos
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2655331A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Hoechst Ag Zubereitungsformen von 3-n-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung
DE2966048D1 (en) * 1978-07-20 1983-09-15 Basf Ag N-arylsulfonyl pyrroles, their preparation and medicaments containing them
DE3941703C2 (de) * 1989-12-18 2002-11-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Bumetanid enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Also Published As

Publication number Publication date
SE380013B (de) 1975-10-27
DE1964504A1 (de) 1970-07-09
FR2027043B1 (de) 1978-08-18
BE743744A (de) 1970-06-24
JPS5420483B1 (de) 1979-07-23
DE1964503A1 (de) 1970-07-09
IE33874L (en) 1970-06-24
YU319069A (en) 1979-12-31
NO132234C (de) 1975-10-08
IS985B6 (is) 1978-02-22
FR2027043A1 (de) 1970-09-25
IT1143801B (it) 1986-10-22
DK134548B (da) 1976-11-29
IE33874B1 (en) 1974-11-27
YU34983B (en) 1980-06-30
FI51587C (fi) 1977-02-10
JPS5024299B1 (de) 1975-08-14
CH532559A (de) 1973-01-15
DE1964504B2 (de) 1977-07-07
FI51587B (de) 1976-11-01
NO132234B (de) 1975-06-30
DK134548C (de) 1977-05-02
IS1894A7 (is) 1971-06-25
NL6919391A (de) 1970-06-26
NL154727B (nl) 1977-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2224534C3 (de) Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe
DE3204596C2 (de)
DE1670827B2 (de) 4-(2&#39;-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di carbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2362958A1 (de) N-substituiertes pyridon und verfahren zur herstellung von pyridon-verbinnungen
DE1964504C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen
EP0317855B1 (de) Pharmazeutische Präparate
DD201797A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydro-1h-pyrrolizin-3,5(2h,6h)-dion
DE1900772C3 (de) Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2451933C2 (de)
DE2242787C2 (de) 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2755017C2 (de)
DE2437272A1 (de) Benzothiadiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2724608C2 (de) 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2733064A1 (de) Vincan und seine saeureadditionssalze und quaternaeren vincaniumsalze, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2047049B2 (de) Calciumsalz der 6-(N-Acetylamino)hexansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel mit einem GeKaIt an diesem Salz
DE1911094A1 (de) Neue Halogenphenylalkylguanidine
DE1518444C (de) erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel
DE1218457B (de) Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat
AT319934B (de) Vzh der neuen 5-n-pyrrylsalicylsaeure und ihrer salze
DE1960273C (de) Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender Wirksamkeit
DE2362813C3 (de) Sbeta-Cycloalkyloxy-iealpha-cyan-pregn-Sen-20-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. (V.St.A.)
DE1767341C (de) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Salze aus Fumarsäuremonoalkylestern und basischen Wirkstoffen
DE2138577A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung
DE1618630C (de) Salze der alpha-(l-Hydroxy-cycloheexyl)buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)