DE1618630C - Salze der alpha-(l-Hydroxy-cycloheexyl)buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Salze der alpha-(l-Hydroxy-cycloheexyl)buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Salze von d-0-HydroxycycIohexyH-but'ersäure
mit Betain bzw. Cholin, die wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere
eine leberschützende und verfettungsverhütende Wirkung haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Salze haben die allgemeine Formel
(D
CH — COO-X®
CH, x
CHj-N-CH2COOH
CHj-N-CH2COOH
CH, ,
CU,
CF./
-OH
CH-COO
CH-COO
C2Il5
CH, CH5OII
CH, CH5OII
zweimal mit Äther und trocknet. Hierbei erhält man 25,8 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 138 bis
141,5° C (im Rohr).
Analyse:
Analyse:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
in der X ein Betain- oder Cholinion ist.
Die Erfindung umfaßt somit die folgenden Verbindungen:
a) «-(l-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat des Betains der Bruttoformel C10H17O, · C5H12NO2 (Molekular- 2Q
gewicht 304,40) und der Strukturformel
CH-COO
C2H5
C2H5
b) '/-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-butyratdesCholinsder
Bruttoformel C10H17O, · C5H14NO (Molekulargewicht
290.44) und der Strukturformel
40
45
5°
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren /ur Herttcllung
dieser Salze durch an sich bekannte Tmtctzung
von ./-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-buUcrsäure mit
tlctnin oder Cholin oder einem Salz dieser Verbindungen.
Die reaktion wird in einem Lösungsmittel.
Wie Wasser oder Alkohol, durchgeführt. Die Herstellung
der Salze der allgemeinen Formel (I) wird nachstehend an Hand von zwei Beispielen beschrieben.
B e i s ρ i e 1 I fto
(/-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Betains
Eine Lösung von 18,62 g «-(l-Hydroxy-cyclohexyl)-bultersiiure
in 70 ml Äthylalkohol und eine Lösung von 11,81 g Batain in 120 ml Alkohol werden bei 95" C
gemischt. Man rührt, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verrührt
den Rückstand mit Äther, milscht ab. wäscht
N 4,60%;
N 4,59 bis 4,58%.
„-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Cholins
In ~>2 ml einer 4,2 n-ChoIincarbonatlösung werden
in kleinen Portionen 18,6 g „-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-buttersäure
gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird zur Beendigung der Reaktion leicht erhitzt. Man
enct unter vermindertem Druck zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in Isopropylalkohol auf und
gibt Äther bis zu beginnender Trübung zu. Man gibt 0,5 g Aktivkohle zu. filtriert und dampft da.-.
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein Man verrührt den Rückstand mit wasserfreiem Äther
unter Kühlune. Man nutscht schnell ab, wäscht den unlöslichen Bestandteil mit Äther und trocknei
unter vermindertem Druck über P2O5 und KOH.
Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 95 C (im Rohr).
Analyse:
Berechnet ..
gefunden ...
Berechnet ..
gefunden ...
N 4.82%;
N 4.70 bis 470%.
Nachstehend werden die Ergebnisse einiger pharmakologischer
und klinischer Versuche mit Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt.
1. //-(l-Hydroxy-cyclohexyD-butyrat des Betains
A. Pharmakologische Untersuchung
I. Choleretischc Wirkung
Durch parenteral Verabfolgung von r/-(l-Hydroxycyclohexyl)-butyrat
des Betains bei Ratten in einer Dosis von 250 mg/kg wird der Wert der Grundcholercsc
während einer Dauer von 4 Stunden verdoppelt.
2. Leberschützende Wirkung
Eine subakute Intoxikation der Leber wurde bei Raitcn durch intrapcritoneale Vcrabfolgung von Tetrachlorkohlenstoff
in einer Dosis von 5 ml einer 5%igcn Lösung in Olivenöl pro Kilogramm Körpergewicht
erzeugt. Diese Dosis genügt für eine mäßige Erhöhung der Serum-Glutaminsäure- Pyruvat-Transaminasen
(SGPT).
Ein Schutz wurde versucht mit Hilfe von X-(I-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat
des Betains (250 mg/kg intrapcritoncal in 48 Stunden) im Vergleich zu dem
Schutz, der erzielt wird mit «-(I-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat
des Natriums (170 mg/kg intraperitoneal in 48 Stunden entsprechend einer gleichen Dosis an
'!-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersiiure). Die folgenden
Ergebnisse wurden erhalten:
SC)PT-
fiinheilen
Kontrolle (ohne CCl4) 15,8
Vergleichsticre (CCI4 ohne Behandlung) 100.3
.(-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat von Na 77.8
«!-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-butyrat
des Betains 15.8
Claims (2)
- 3 4Durch das d-U-Hydroxy-cyclohexyiJ-butyrat des Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen er-Betains wurde somit der Gehalt der Transaminasen gibt sich, daß die erfindungsgemäOen Verbindungenivn Serum auf die Höhe des Gehaltes bei den Kontroll- ausgezeichnete leberschützende und verfettungsver-tieren zurückgeführt (statistische Wahrscheinlichkeiten hütende Eigenschaften haben und vorteilhaft in der0.01). 5 Humantherapie eingesetzt werden können. Zu diesemDas (i-d-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Betains Zweck werden sie zu Zubereitungen Tür die orale wurde mit einem Betainsalz, das keine choleretische oder parenteral Behandlung, vorteilhaft :'u Tabletten, Wirkung hat, nämlich mit dem Betaincitrat, auf trinkbaren Lösungen oder Lösungen für die Injektion die vorstehend beschriebene Weise verglichen. Hierbei verarbeitet, die den Wirkstoff in Kombination mit wurde das CCl4 in einer Dosis von 5 ml einer lO%igen io geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen Lösung in Olivenöl pro Kilogramm Körpergewicht enthalten. Die Dosis ist unterschiedlich in Abhängigverabfolgt, wodurch eine viel stärkere Lebernekrose keit von dem zu behandelnden Fall und beträgt im erzeugt wurde. Durchschnitt 0,5 bis 2 g Wirkstoff in 24 Stunden.Vergleichstiere (CCl4) 1085 SGPT Patentansprüche:^Ι3ί™ .··,,- ···:"· 599 SGPT I5 SI der „.(LHydroxy-cyclohexyD-butter-98 mg Betam/kg+ 173,3 mg säure der all in l en F*onnefCitronensaure/kg»i-d-Hydroxy-cyclohexylj-butyrat qudes Betains 250 mg/kg 118 SGPT / \/(= 98 mg Betain/kg) ( CDas «-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyration, das als ^CH-COOQX®tolches nur eine geringe leberschützende Wirkung Ihat. verstärkt erheblich die Wirkung des Betains, C2H5wobei dem Medikament gleichzeitig eine choleretische 25Wirkung verliehen wird. in der X ein Betain- oder Cholinion ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Salzen derB. Klinische Versuche «-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersäure der all-Die durchgeführten klinischen Versuche zeigen, gemeinen Formel
daß das (i-(l-Hydroxy-cyclohe;.yl)-butyrat des Betains 30 1zusätzlich zu den obengenannten Wirkungen die , v /funktioneile Insuffizienz der Li.jer bessert, bedingt / cwahrscheinlich durch die kombinierte Wirkung der ^ / \ΓΗ,(-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersäure, die ein Chole- Vretikum ist. und des Betains, das leberschützende 35
Wirkung hat.2. «-(l-Hydroxy-cyclohexyO-butyrat des Cholins jn der χ ejn ßetain- oder Cholinion ist, dadurchBei den gleichen pharmakologischen Versuchen gekennzeichnet, daß man ii-(l-Hydroxy-cyclo-und unter den gleichen Bedingungen wie das Betain· 40 hexyl)-buttersäure in an sich bekannter Weisesalz verleiht das Cholinsalz den Tieren den gleichen mit Betain oder Cholin oder einem Salz dieser(wenn auch etwas weniger starken) Schutz gegen Verbindungen in einem Lösungsmittel umsetzt.Lebergifte, wie Tetrachlorkohlenstoff. Wenn es Ratten 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge-in einer Dosis von 250 mg/kg intraperitoneal ver- kennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthanolubfolgt wird, steigert es die Cholcrcsc um 74%. 45 oder Wasser verwendet.
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