DE1618630C

DE1618630C - Salze der alpha-(l-Hydroxy-cycloheexyl)buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618630C
Authority: DE
Inventors: Jaques Paris Maillard
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais, S.A., Issyles-Moulineaux, Seine (Frankreich)
Publication date: 1972-05-31

Description

Die Erfindung betrifft neue Salze von d-0-HydroxycycIohexyH-but'ersäure mit Betain bzw. Cholin, die wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine leberschützende und verfettungsverhütende Wirkung haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Salze haben die allgemeine Formel

(D

CH — COO-X®

CH, _x
CHj-N-CH₂COOH

CH, ,

CU,

CF./

-OH
CH-COO

C₂Il₅
CH, CH₅OII

zweimal mit Äther und trocknet. Hierbei erhält man 25,8 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 138 bis 141,5° C (im Rohr).
Analyse:

Berechnet
gefunden .

in der X ein Betain- oder Cholinion ist.

Die Erfindung umfaßt somit die folgenden Verbindungen:

a) «-(l-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat des Betains der Bruttoformel C₁₀H₁₇O, · C₅H₁₂NO₂ (Molekular- _2Q gewicht 304,40) und der Strukturformel

CH-COO
C₂H₅

b) '/-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-butyratdesCholinsder Bruttoformel C₁₀H₁₇O, · C₅H₁₄NO (Molekulargewicht 290.44) und der Strukturformel

40

45

5°

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren /ur Herttcllung dieser Salze durch an sich bekannte Tmtctzung von ./-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-buUcrsäure mit tlctnin oder Cholin oder einem Salz dieser Verbindungen. Die reaktion wird in einem Lösungsmittel. Wie Wasser oder Alkohol, durchgeführt. Die Herstellung der Salze der allgemeinen Formel (I) wird nachstehend an Hand von zwei Beispielen beschrieben.

B e i s ρ i e 1 I fto

(/-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Betains

Eine Lösung von 18,62 g «-(l-Hydroxy-cyclohexyl)-bultersiiure in 70 ml Äthylalkohol und eine Lösung von 11,81 g Batain in 120 ml Alkohol werden bei 95" C gemischt. Man rührt, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verrührt den Rückstand mit Äther, milscht ab. wäscht N 4,60%;

N 4,59 bis 4,58%.

Beispiel 2

„-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Cholins

In ~>2 ml einer 4,2 n-ChoIincarbonatlösung werden in kleinen Portionen 18,6 g „-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-buttersäure gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird zur Beendigung der Reaktion leicht erhitzt. Man enct unter vermindertem Druck zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in Isopropylalkohol auf und gibt Äther bis zu beginnender Trübung zu. Man gibt 0,5 g Aktivkohle zu. filtriert und dampft da.-. Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein Man verrührt den Rückstand mit wasserfreiem Äther unter Kühlune. Man nutscht schnell ab, wäscht den unlöslichen Bestandteil mit Äther und trocknei unter vermindertem Druck über P₂O₅ und KOH. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 95 C (im Rohr).

Analyse:
Berechnet ..
gefunden ...

N 4.82%;

N 4.70 bis 470%.

Nachstehend werden die Ergebnisse einiger pharmakologischer und klinischer Versuche mit Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt.

1. //-(l-Hydroxy-cyclohexyD-butyrat des Betains

A. Pharmakologische Untersuchung

I. Choleretischc Wirkung

Durch parenteral Verabfolgung von r/-(l-Hydroxycyclohexyl)-butyrat des Betains bei Ratten in einer Dosis von 250 mg/kg wird der Wert der Grundcholercsc während einer Dauer von 4 Stunden verdoppelt.

2. Leberschützende Wirkung

Eine subakute Intoxikation der Leber wurde bei Raitcn durch intrapcritoneale Vcrabfolgung von Tetrachlorkohlenstoff in einer Dosis von 5 ml einer 5%igcn Lösung in Olivenöl pro Kilogramm Körpergewicht erzeugt. Diese Dosis genügt für eine mäßige Erhöhung der Serum-Glutaminsäure- Pyruvat-Transaminasen (SGPT).

Ein Schutz wurde versucht mit Hilfe von X-(I-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat des Betains (250 mg/kg intrapcritoncal in 48 Stunden) im Vergleich zu dem Schutz, der erzielt wird mit «-(I-Hydroxy-cyclohexyl)-butyrat des Natriums (170 mg/kg intraperitoneal in 48 Stunden entsprechend einer gleichen Dosis an '!-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersiiure). Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

SC)PT-

fiinheilen

Kontrolle (ohne CCl₄) 15,8

Vergleichsticre (CCI₄ ohne Behandlung) 100.3

.(-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat von Na 77.8 «!-(l-Hydroxy-cyclohcxylJ-butyrat

des Betains 15.8

Claims

3 4

Durch das d-U-Hydroxy-cyclohexyiJ-butyrat des Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen er-

Betains wurde somit der Gehalt der Transaminasen gibt sich, daß die erfindungsgemäOen Verbindungen

ivn Serum auf die Höhe des Gehaltes bei den Kontroll- ausgezeichnete leberschützende und verfettungsver-

tieren zurückgeführt (statistische Wahrscheinlichkeiten hütende Eigenschaften haben und vorteilhaft in der

0.01). 5 Humantherapie eingesetzt werden können. Zu diesem

Das (i-d-Hydroxy-cyclohexylJ-butyrat des Betains Zweck werden sie zu Zubereitungen Tür die orale wurde mit einem Betainsalz, das keine choleretische oder parenteral Behandlung, vorteilhaft :'u Tabletten, Wirkung hat, nämlich mit dem Betaincitrat, auf trinkbaren Lösungen oder Lösungen für die Injektion die vorstehend beschriebene Weise verglichen. Hierbei verarbeitet, die den Wirkstoff in Kombination mit wurde das CCl₄ in einer Dosis von 5 ml einer lO%igen io geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen Lösung in Olivenöl pro Kilogramm Körpergewicht enthalten. Die Dosis ist unterschiedlich in Abhängigverabfolgt, wodurch eine viel stärkere Lebernekrose keit von dem zu behandelnden Fall und beträgt im erzeugt wurde. Durchschnitt 0,5 bis 2 g Wirkstoff in 24 Stunden.

Vergleichstiere (CCl₄) 1085 SGPT Patentansprüche:

^^Ι3ί™ .··,,- ···:"· 599 SGPT ^I5 _{SI der} „.(LHydroxy-cyclohexyD-butter-

98 mg Betam/kg+ 173,3 mg _{säure der all in} ^l _{en F}*_onnef

Citronensaure/kg

»i-d-Hydroxy-cyclohexylj-butyrat qu

des Betains 250 mg/kg 118 SGPT / \/

(= 98 mg Betain/kg) ( C

Das «-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-butyration, das als ^CH-COO^QX®

tolches nur eine geringe leberschützende Wirkung I

hat. verstärkt erheblich die Wirkung des Betains, C₂H₅

wobei dem Medikament gleichzeitig eine choleretische 25

Wirkung verliehen wird. in der X ein Betain- oder Cholinion ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Salzen der

B. Klinische Versuche «-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersäure der all-Die durchgeführten klinischen Versuche zeigen, gemeinen Formel
daß das (i-(l-Hydroxy-cyclohe;.yl)-butyrat des Betains 30 1

zusätzlich zu den obengenannten Wirkungen die , _v /

funktioneile Insuffizienz der Li.jer bessert, bedingt / c

wahrscheinlich durch die kombinierte Wirkung der ^ ^/ \_ΓΗ

,(-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-buttersäure, die ein Chole- V

retikum ist. und des Betains, das leberschützende 35
Wirkung hat.

2. «-(l-Hydroxy-cyclohexyO-butyrat des Cholins _{jn der χ ejn} ßetain- oder Cholinion ist, dadurch

Bei den gleichen pharmakologischen Versuchen gekennzeichnet, daß man ii-(l-Hydroxy-cyclo-

und unter den gleichen Bedingungen wie das Betain· 40 hexyl)-buttersäure in an sich bekannter Weise

salz verleiht das Cholinsalz den Tieren den gleichen mit Betain oder Cholin oder einem Salz dieser

(wenn auch etwas weniger starken) Schutz gegen Verbindungen in einem Lösungsmittel umsetzt.

Lebergifte, wie Tetrachlorkohlenstoff. Wenn es Ratten 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge-

in einer Dosis von 250 mg/kg intraperitoneal ver- kennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthanol

ubfolgt wird, steigert es die Cholcrcsc um 74%. 45 oder Wasser verwendet.