DE1960273C - Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender Wirksamkeit - Google Patents
Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender WirksamkeitInfo
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Description
Die Liriliuliing betiilTt ein neues, Diisoprupyiamin-4-ehlorphenoxyisobutyrat
zusammen mit Dimethylamino-älhanol-4-clilorphenoxyisobutyrat
einhaltendes Arzneimittel, das als Vorbeugungs- und Heilmittel bei allen jenen Funktionsstörungen angezeigt ist,
die durch eine Erhöhung der Konzentration des Cholesterins und der Triglyceride im Serum und durch
ein ungünstiges Verhältnis der ,·,'- und \-Lipoproteine
hervorgerufen werden.
Die den Lipoidgehalt des Blutes erniedrigende
Wirksamkeit des Äthyl-4-chIorphenoxisobutyrats ist
bekannt (J. M. Thorp, Lancet, I, S. 1323 [1962]; M. F. Oliver, J. Atherosclerosis Res., 3, S. 427
J1963]: M. M. Best und C. II. Duncan. J. Lab.
Clin. Med., 64, S. 634 [1964]. '
Eine der Annahmen hinsichtlich des Wirkungsmechanismus dieser Verbindung sieht die enzymatische
Hydrolyse des Äthylesters zu freier Säure und eine konkurrierende Wirkung derselben auf das an die
Plasmaproteine gebundene Thyroxin vor. Der Freigäbe des Thyroxins folge sodann eine Neuverteilung
des Hormons zwischen dem Plasma und der Leber mit folglichem erhöhtem Lipidumsatz und Erniedrigung
des Cholesterin- sowie des Triglyceridsp'egels
des Serums.
Es konnte auf die nachfolgend erläuterte Art bewiesen werden, daß im Blut tatsächlich die 4-ChIorphenoxyisobuttersäure
nach Verabreichung deren Äthylesters vorhanden ist.
Es wurde Ratten des Stammes Sprague Dawley 4-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester in einem
wäßrigen Trägerstoff peroral verabreicht. In Abständen von 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden,
fi Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde den Tieren Blut abgenommen, das anschließend
mit Wasser hämolysicrt und mit für Analysen
reinem Methylenchlorid extrahiert wurde. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand
wurde in reinem Ähtanol aufgenommen und zweckmäßig verdünnt, um das Ablesen im Spektralphotometer
mit selbsttätiger Einstellung des Spektrums zu gestatten.
Das erhaltene Spektrum entspricht dem kennzeichnenden Spektrum der Säure, und aus den Absorptionswerten
konnte auf die Blutspiegel rückgeschlosten werden. Wenn als Gegenprobe das zur Extraktion
des Wirkstoffes aus dem Blut verwendete Methylenchlorid mit verdünntem Natriumhydroxyd kalt gewaschen,
das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und die Ablesung am Spcktralphotometcr
durchgeführt wird, dann registriert man keinerlei Absorption, was beweist, daß der Wirkstoff in Form
Von Säure im Blut vorhanden war.
Es hat sich auch gezeigt, daß der Äthylestcr der 4-Chlorphcnoxyisobuttersäure tatsächlich sehr leicht
durch die Phismaesterasen hydrolysiert, doch zufolge
seines ungünstigen Verhältnisses zwischen der .isliehkeit
in Wasser und jener in Lipiden in verha..nismäßig
geringem Ausmaße absorbiert wird. Auch die 4-ChIorphenoxv.isobutterhäure, deren Verhältnis ιler
Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden annähernd uleich groß ist, wird nur geringfügig absorbiert, und
außerdem verursacht sie leichte Veränderungen .ier Darmschleimhaut.
Erfindungsgemäß hat sich nun ergeben, daß .he Verwendung von Diisopropylamin-4-chlorphenox\i--obutyrat
im Verein mit DiäthyIaminoiithanal-4-chlurphenoxyisobutyrat.
deren Verhältnis der Löslichkeil in Wasser zu jener in Lipiden weitaus größer ist. in
der menschlichen Therapie die rasche Erzielung von höheren Blutspiegeln gestattet, a!ssiemitder4-Ch!orphenoxyisobuttersäure
erzielt werden, und wie sich aus den nachfolgenden Darlegungen ergibt, haben sowohl
die phannakologischen als auch die klinischen Versuche den Vorteil dieser den Gegenstand der Erfindung
bildenden pharmazeutischen Vereinigung erwiesen.
Die Erfindung hat das eigentliche Arzneimittclpräparat
in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen zum Gegenstand, das durch die folgenden Einheitsdosen
für Dragees und Zäpfchen gekennzeichnet ist:
Diisopropylamin-4-chlor-
phenoxyisobutyrat 0,150 g
Dimethylaminoäthanol-4-chlor-
phenoxyisobutyrat 0,100 «
während die Einheitsdosis für Ampullen genau die Hälfte ist.
Zur Durchführung der pharmakologischen Versuche, insbesondere für den Vergleich der mit dem
erfindungsgemäßen und mit den vorher angeführten Präparaten erzielten Blutspicgel, wurden die folgenden
Stoffe:
A. Vereinigung von Diisopropylamin-4-Chlorphenoxyisobutyrat
und Dimethyls.T.ino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
(im Verhältnis 1,5:1).
B. 4-Chlorphenoxyisobultersäure,
C. Äthylestcr der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
peroral verabreicht:
a) Ratten des Stammes Sprague Dawley,
b) Hunden der Rasse Beagle,
c) Göttinger Zwergschweinen,
d) Menschen.
Auf Grund der erwähnten Bestimmungsmethode, d. h. durch Rückschluß auf die Blutspiegel aus den
spektrophotometrischcn Werten, wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse ausgedrückt
in Milligramm 4-Chlorphenoxyisobuttersätire
je Milliliter Gesamtblut erzielt.
| 5 | Raue' | C | I | Λ | Hund* | C | Λ | 7 | Schwein * | C | 1 | Mensch*· | Λ | B | C | |
| Λ | 6 | 1) | 9 | 4 | 15 | Il | g | Il | 0 | • B | 4 | 6 | 2 | |||
| 35 | 1 | Il | ' 13 | 3 | 21 | 9 | 15,1 | 18 | 6 | ! 8 | 9 | 3,1 | U | — | ||
| 49, | 4 | 16 | 34 | 5 | 38 | 16,4 | 16,1 | 20 | 0 | ! 15,6 | 11 | 4,5 | 2,0 | ■— | ||
| 58 | 5 | 41 | 19. | 46 | 21,9 | 24,2 | 3 t | 6 | ! 19,4 | 14 | 5 | 3,4 | 1,5 | — | ||
| 31, | 22 | 10 | 33 | 33,2 | 15,4 | 18 | 23,3 | 8 | 2,2 | 1,1 | — | |||||
| 15, | 13 | 6, | 21 | 20,4 | 9,3 | 11 | 13,2 | 3, | — | — | — | |||||
| M1 | 8 | 14,6 | ||||||||||||||
30 Minuten .
I Stunde . ..
1 Stunden ..
I Stunde . ..
1 Stunden ..
3 .Slumlun ..
4 Stunden . .
8 Stunden ..
8 Stunden ..
* Verabreichung jedes f'räpanils in Dosen entsprechend Hl) tng/kp «l-Chlorphcnoxyisohilllersaiire.
*' Verabreichung jedes Präparats in Dosen entsprechend ft mg/kg 'I-C'hlorphenoxyisobtillersüure.
I 960
Angesichts der beim Menschen angewandten Dosis pro Kilogramm, die offenbar weitaus kleiner als
jene bei den Tieren ist, konnte nicht bei allen Entnahmen eine Bestimmung durchgeführt werden.
Trotzdem ergiht sich eindeutig, daß die mit der Vereinigung
von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisohutyrat
erzielten Spiegel eindeutig höher sind als jene, die mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure bzw.
mit dem Athylester dieser Säure erzielt wurden.
Angesichts der mit der erfindungsgemäßen Vereinigung erzielten günstigen Ergebnisse wurden mit
ihr bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren eingehende Untersuchungen der akuten und chronischen
Toxizität durchgeführt.
Bei der Maus ergaben sich die folgenden Werte:
DL,n bei peroraler Verabreichung (berechnet nach der
Methode Litchfield-Wilcoxon) = 1898 mg/kg (männliche Tiere) und 1680 mg/kg (weibliche
Tiere),
DL5n bei intraperitonealerVerabreichung—768 mg/kg
(männliche Tiere) und 770 mg/kg (weibliche Tiere), a5
DL50 bei intravenöser Verabreichung = 328 mg/kg
(männliche Tier.·) und 338 mg/kg (weibliche Tiere).
30 Bei der Ratte ergaben sich die folgend η Werte:
DL50 bei peroraler Verabreichung = 3150 mg/kg
(männliche Tiere und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),
DL,0 bei intraperitonealerVerabreichung = 605 mg/kg
" (männliche Tiere) und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),
DL50 bei intravenöser Verabreichung -;: 655 mg/kg
(männliche Tiere) und (SKH mg/kg (weibliche Tiere].
Die chronische Toxizität wurde während 1 HO Tagen an Ratten Sprague Duwley bestimmt, indem 100 mg/
kg der Vereinigung von Diisopropylamin-4-ch>orphenoxyisobutyrat
und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
im Verhältnis 1,5:1 verabreicht wurden. Ein weiterer Versuch wurde an Hunden der Rasse Beag!: durchgeführt, denen
180 !"age lang eine Dosis von 30 mg/kg der Vereinigung
verabreicht wurde.
Bei den hümatologischen Kontrollen und beim Test der Leberfunktionsfähigkeit wurde keinerlei Veränderung
bzw. auf die erfindungsgemäßc Vereinigung zurückzuführende Schädigung festgestellt.
Das mittlere Gewicht der Organe, die morphologischen Untersuchungen der frischen Organe und die
histologischen Untersuchungen der entnommenen Gewebe scheinen keinerlei toxische Wirkung der Vereinigung
zutage zu legen.
Angesichts der günstigen Ergebnisse der toxologischen Untersuchungen "wurde eine vollständige klinische
Prüfung durchgeführt, welche die Senkung des Cholesterinspiegels und des Verhältnisses der /{- zu
den Λ-Lipoproteinen ergab. Die klinische Untersuchung wurde auch nach der Methode »double
blind« durchgeführt, und ihre Ergebnisse besitzen statistische Bedeutung.
So wurden beispielsweise im Laufe einer in der Abteilung für Altersheilkunde des Spitals Circolo in
Varese mit dem erfindungsgemäßen Präparat (Behandlung II) im Vergleich zu einem Placebo (Behandlung
I) durchgeführten Untersuchung nach 15 Tagen kontrollierter Diät und weheren 15 Tagen
freier Diät die folgenden Daten bezüglich des Cholesteringehaltes des Blutes ermittelt:
| Fälle | Cholesterin mg/100 ml | Mittelwerte ± E. S. | Nach 30 Tagen | |
| Behandlungen | 15 20 |
Basiswerte | Nach 15 Tagen | 239,87 + 13,2 196,65 + 11,7 / = 2,44 0,05 >P> 0,01 |
| I .... | 264,4 + 13,2 269,35 ± 9,4 t = 0,31 |
210,60 ± 8,2 169,55 + 9 / = 3,27 0,01 > P > 0,001 |
||
| II | ||||
Die Daten bezüglich des Verhältnisses ßl\ Lipoproteine sind die folgenden:
Lipoproteinspiegel Verhältnis βΙ\ Lipoproteine
| Behandlungen | Falle | Basiswerte | Nach 15 | lagen | Nach | 30 Tagen | |
| I | 15 | 5,29 + 0,55 | 4,84 4- | 0,35 | 4,88 | 4 0,73 | |
| II | 20 | 5,56 ± 0,48 | 3,17 ± | 0,30 | 3,35 | ± 0,37 |
Aus obiger Tabelle ergibt sich klar, daß die Behandlung II (aktives Präparat) die Spiegel des Serums
und das Verhältnis ftla Lipoproteine in ausgeprägtem
Ausmaß als die Behandlung I (Placebo) herabsetzte.
Die Synthese der neuen Verbindungen nach der Erfindung kann derart durchgeführt werden, daß die
4-Chlorplicnoxyisobuttcrsäure in Wasser oder in
».•intim organischen Lösungsmittel mit Diisopropylamin
bzw. mit Dimethylaminoäthanol umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Salze nach den normalen
Verfahren der organischen Chemie gereinigt werden. Ein anderes Verfahren kann dasjenige des doppelten
Austausches zwischen Salzen der 4-Chlorphenoxyisobiiltcrsäure
mit einem geeigneten Kation und SaI-zen des Diisopropylamins und des Dimethylaminoäthanols
mit einem geeigneten Anion sein. Dieser doppelte taniMiiuistausch kann auch mittels Ionenaustauschharzen
durchgeführt werden.
Die Erfindung hetiillt die pharmazeutische Zulicrciuinti
des Präparats in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen. Die Einhcilsdosis hetiugl
ti, 150 g Diisopropylaniino-4-chlorphenaxyisühutyral
und 0,1(11) g Dimeihylaminoäthunol-4-chlorphenoxyisohulyrat.
Tür Ampullen wird diese Dosis auf die Hälfte herabgesetzt.
Herstellung der wirksamen Verbindungen
a) Diisoprapylamin-4-clilorphenoxyisobutyrat
a) Diisoprapylamin-4-clilorphenoxyisobutyrat
550 g 4-ClilorphenoxyisobuUersäure werden bei
Raumtempeiatur unter Rütteln in 3900 ml reinem
Äthanol gelöst, wobei die Lösung mit Tierkohle entfärbt wird.
Hs wird filtriert und zum Kochen gebracht, wonach 370 mi Diisopropylamin eingetropft werden. Er,
wird abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wird abfilmen. Man erhält 750 g des Produktes mit Schmelzpunkt
= lfil bis 163 C; Ausbeute 97°,Ό.
b) Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
250 g Chlorphcnoxyisobuttcrsäure werden unter Erwärmung in 300 ml reinem Äthanol gelöst, und die
Lösung wird mit Tierkohle entfärbt. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und stark abgekühlt. Man erhält
275 g des Produktes mit Schmelzpunkt = 91 bis 93' C; Ausbeute 77"/<..
B e i sp ic 1 1
Zubereitung von Dragees, die Diisopropylamin-
4-ch!orphenoxyisübutyrat und Dimethylamino-
äthanol-4-chlorphcnoxyisobutyrat enthalten
30 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und 20 kg Dimcthylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
werden mit Talk, Magncsiumstearat und anderen für das Pressen geeigneten inerten Tragerstoflen gemischt,
und die Mischung wird gepreßt, so daß eine Einheitsdosicrung von 0,150 g Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und von 0,100 g Dimethylaniiuoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
erreicht wird. Die erhaltenen Dragees werden sodann in entsprechenden Formen mit einem Zuckerüberzug versehen.
Zubereitung von Zäpfchen, die Diisopropylamin-
4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten
ίο Es werden 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlurphenoxyisobutyrat
bei 40° C in 35 kg für Zäpfchen geeigneten Trägerstoff gelöst, und die homogene Mischung
wird in Zäpfchenform gegossen und ausküh-
len gelassen. Man erhält Zäpfchen von etwa 2 g mit einer Dosierung von (J,150 g Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und von 0,100 g DimethylaminoäthanoM-chlorphenoxyisobm}
· at.
ao Beispiel 3
Zubereitung von Ampullen, die Diisopropylamin-
4-chlurphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten
»5 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
werden in 295 1 doppelt destilliertem, spirogenem Wasser gelöst. Es wird durch sterilisierte Filter
filtriert und in Ampullen von 5 ml abgefüllt, die nach den üblichen Verfahren sterilisiert werden. Jede
5-ml-Ampulle enthält 0,075 g Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und 0,050 g Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat.
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel zur Behandlung des übermäßigen Blut-Cholesteringehaltes, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyral und Dinuihylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verhältnis 1,5:1.
Family
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