DE1915497A1 - Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit - Google Patents

Description

• Beschreibung Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pyridoxin-pchlorphenoxyisbutyrat, das gleichzeitig hypochlolesterinaemisch und hypolipidaemisch wirksam ist und die biologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Vitamin B6 aufweist sowie auf seine Einführung in die Humantherapie.
• An Steile des Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrats können auch die p-Chlorphenoxyisobutyrate der anderen Vitamin B6-Faktoren, nämlich Pyridoxamin und Pyridoxal zur Anwendung kommen, vorausgesetzt daß sie die soeben genannten therapeutischen Eigenschaften aufweisen.
• Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat wird in der für Heilmittel üblichen Weise dosiert und allein oder in verträglicher Kombination in einer Form gebracht, die die Applikation beim Menschen erlaubt, z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien.
• Das neue Arzneimittel entspricht der Formel Bruttoformel C18H22O6ClN Molekulargewicht 383,77 Pyridoxinbase 44,98% p-Chlorphenoxyisobuttersäure 55,92% Die Formeln der entsprechenden Pyridoxamin- oder Pyridoxalsalze werden erhalten, indem man in der obigen Formel I. Herstellung In einem 100 cm³ Erlenmeyerkolben mit Schliffstopfen wurden 5,365 g (0,025 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure vorgelegt, mit 60 cm3 Methanol versetzt und unter Schütteln gelöst. Es wurden 4,229 g (0,025 Mol) Pyridoxinbase zugegeben und gerührt. Die Lösung enthielt einige Verunreinigungen und wurde filtriert. Das Filtrat wurde in einem rotierenden Verdampfer eingedampft und das Produkt im Vakuumtrockner bei 40°C zu Ende getrocknet.
• II: Eigenschaften Aussehen: schwachgelbes Pulver Schmelzpunkt (Mettler): 129°C Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer): 0,53% Löslichkeit: löslich in absolutem Äthanol und Methanol, unlöslich in Wasser, Äther, benzol, Petroläther und Chloroform.
• UV-Specktrum: Das UV-Absorptionsspektrum einer Pyridoxinp-chlorophenoxyisobutyratlösung entsprechend 1 g Pyridoxinbase je 100 cm³ zeigt folgende Eigenschaften: Maximum 224 - 290 mµ, Minimum 218 - 252 mµ.
• III. Pharmakologische Eigenschaften Vitamin P6 zeigt verschiedenartige pharmakologische Wirkungen. Seine Bedeutung für den Fettsäurestoffwechsel und die Verhütung der Arteriosklerose uwrde bereits nachge wiesen und ist allgemein bekannt. Diese Wirkung findet vor allem an der Arterienwand statt (Teilnahme an der Synthese der ungesättigten Fettsäuren und Entgegenwirken dem Akkumulieren von Mucopolymsacchariden in der Arterienwand) p-Chlorphenoxyisobutersäure wirkt ebenfalls hypocholesterin aemisch und hypolipidaemisch und ist zur Zeit eines der wirksamsten und am besten tolerierten Arzneimittel aus dieser therapeutischen Klasse.
• Es war zwar naheliegend, die Wirkungsweise dieser beiden. Stoffe zu kombinieren und auf diese Weise gleichzeitig auf den Plasmaspiegel der Lipide und auf die Arterienwand einzuwirken; überraschend war aber, daß die Eigenschaften des Vitamin B6, vor allem auf dem Niveau der Leber und des allgemeinen Stoffwechsels, eine bessere Ausnutzung der p-Chlorphenoxyisobuttersäure ermöglichen, die Vitamin B6-Komponente also die p~Chlorphenoxyisobuttersäurekomponente synergistisch verstärkt.
• Es wurden die Änderungen der normalen Cholesterinemie und der Lipidaemie bei Ratten unter der Einwirkung von Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat bestimmt. Hierzu wurden die Ratten 10 Tage lang behandelt; darauf wurden das Gesamtcholesterin und die Gesamtlipide im Blut bestimmt.
• Arbeitsweise: 30 männliche Ratten Charles niver, Körpergewicht etwa 200 g, Yrurden in drei Gruppen a 10 Ratten aufgeteilt. Eine dieser Gruppen (Gruppe A) diente zur Kontrolle und erhielt den Träger (Vehikel) oral appliziert und zwar 0,5 cm3/100 g 0,5%ige Carboxymethylcellulose. Den beiden anderen Gruppen (B und C) wurde oral Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat (CPIBP), suspendiert in 0,5%iger Carboxymethylcellulose, in einer Dosis von 200 bzw. 400 mg/l.g appliziert.
• Diese Behandlung wurde 10 Tage lang täglich wiederholt. Nach beendeter Behandlung waren zwei Ratten der Kontrollgruppe und eine Ratte der mit CPIBP in einer Dosis von 400 ng/1cg behandelten Gruppe gestorben (Unfälle, die auf das Mästen zurückzuführen waren).
• Am 11. Tage wurden Blutproben in der Höhe der Aorta abdominalis entnommen, um die Gesamtcholesterinaemie und die Gesamtlipide zu bestimmen.
• Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der beigeftigten Zeichnung zusammengefasst. In der Zeichnung bedeuten: A die Kontrollgruppe B die mit CPIBP (200 mg/kg) behandelte Versuchsgruppe C die mit CPIBP (400 mg/kg) behandelte Versuchsgruppe und B B die Fehlergrenzen (limites fiducielles) des Mittelwertes in 95 % der Fälle.
• Tabelle Kontrolle CPIBP 200 mg/kg/Tag 400 mg/kg/Tag Mittel- Feher- Mittel- Fehler- Mittel- Fehlerwert grenzen wert grenzen wert grenzen g% 0 bei 95% g % 0 bei 95% g %0 bei 95% cholesterin t05 + 0,15 0,73 + 0,08 0,68 + 0,12 Gesamtlipide 3,76 #0,75 1,14 #0,17 1,31 #0,12 Diese Ergebnisse zeigen, daß CPIBP in einer Dosis von 200 mg/kg/Tag die Cholesterinemie von 30,5 % und die Lipidemie um 69,5 ß verringert. Bei der Dosis von 400 mg/kg/Tag beträgt die Verminderung 35,5 % bzPr. 65 .
• Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat besitzt also hypocholesterinaemische und hypolipidaemische Eigenschaften, wenn es- 10 Tage lang in einer Dosis von 200 bzw, 400 mg/kg/Tag verabfolgt wird.
• Application beim Menschen: Die therapeutische Verwendung von ?yridoxin (oder Pyridoxamin- oder Pyridoxal-)p-chlorphenoxyisobutyrat beruht in erster Linie auf seinen antilipidaemischen und hypocholesterinaemischen Eigenschaften, Es kann alleine oder in verträglicher Kombination verabfolgt werden.
• So werden z.B. zur Behandlung von atheromatischen Erscheinungen verbunden mit Fettstoffwechselstörungen, Koronarinsuffizienzsyndrome, Störungen der Cerebraldurchblutung und der netzhautdurchblutung und Arterienentzündungen im Durchschnitt täglich 6 - 8 Tabletten gegeben, die vorzugsweise 400 mg Wirkstoff enthalten und auf 2- oder 3 mal verteilt nach der Mahlzeit eingenommen werden sollen. Selbstverständlich läßt sich die beschriebene Ausführungsform in vielerlei Hinsicht abwandeln, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
• Patentansprüche

Claims (2)

1. P a t a n t a n s p r ü c h e 1. Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit bei atheromatischen Erscheinungen, dadurch g e 1c e n n z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff das p-Chlorphenoxybuttersäuresalz des Pyridoxins, Pyridoxamins oder Pyridoxals enthält.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1 allein oder in vertrag licher Kombination in einer Darreichungsforin, die die Applikation beim Menschen erlaubt, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Lösungen, Suspensionen und Suppositorien, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß es 400 mg Wirkstoff je Tablette enthält L e e r s e i t e