DE3008335C2 - 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Salz enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Salz enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

15
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise im wesentlichen äquimolare Mengen von D.L^-Acetamido-S-phenylpropionsäure oder eines ihrer Metallsalze und 1-Aminoadamantan oder eines seiner Säureadditionssalz umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem niedrigen Alkohol durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Äthanol durchführt
5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-Aminoadamantan-D.L- 2-acetamido-3-phenylpropionat
J5
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindung zeigt überragende psychostimulierende und antidepressive Aktivitäten und zeigt überraschenderweise keine der charakteristischen Nebenwirkungen von I-Aminoadamantan.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit Antidepressionsaktivität, d.h. 1-Aminoadamantan-D.L^-acetatamido-S-phenylpropionat, der Strukturformel 1:
NH3
<? V-CH2-CH-COO6
NHCOCHj
(D
50
1-Aminoadamantan (bekannt als Amantadin) wird therapeutisch seit einigen Jahren als antivirales Mittel beim Influenza-Typ A wie auch als Antiparkinson'sches Mittel verwendet
Die Verwendung dieses Arzneimittels ist jedoch durch die Tatsache begrenzt, daß die vollen Dosismengen, die für die therapeutische Verwendung erforderlich sind, d. h. 400 mg täglich, solche Nebenwirkungen ergeben können, daß es erforderlich ist, die Behandlung zu unterbrechen (Vallecorsi G. u. a„ Clin.Ter, 77,53—60, 1976 - Cloarec M. u. a., Sem. Hop. Paris, 52,889,1976).
Von N. J. Harper, A. B. Simmonds, Advances in Drug Research, Academic Press, New York, Band 8, 1974,
55 Seite u, 41 und 55 wird die antidepressive Wirkung von l-Aiwnoadaroantan beschrieben. Es wird jedoch angegeben, daß diese Wirkung nicht sehr ausgeprägt ist In der gleichen Literaturstelle wird beschrieben, daß das l-Anwjoadamantan-hydrochlorid schneller absorbiert wird als dag Sulfat oder das Citrat und das Amacadin bei älteren Menschen mit cerebraler Atherosklerose eine wachmachende Wirkung aufweist Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Gegensatz zu der bekannten Verbindung eine stärker antidepressive Wirkung und geringere Nebenwirkungen. Durch die erfindungsgemäße Verbindung wird die Bioverfügbarkeit von Amantadin verbessert, verglichen mit der Bioverfügbarkeit des l-Aminoadamantanhydrochlorids. Auch die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine wachmachende Wirkung, wobei diese mit niedrigeren Dosen als bei der bekannten Verbindung erhalten wird.
Die positive Wirkung von l-Aminoadaratntan auf das menschliche Gedächtnis geht aus Chemical Abstracts 89, 1978, Referat-Nr. 140655, Zeilen 12 bis 13, hervor. Aus Chemical Abstracts 87,1977, Referat-Nr. 177851, ist es bekannt, daß das l-Aminoadamantan-hydrochlorid emotionales Reagieren und Aggressivität bei Versuchstieren inhibierte (vgl. Zeilen 4 bis 7). Aus Chemical Abstracts 87,1977, Referat-Nr. 193906 geht hervor, daß die Wirkung von Antidepressiva durch Amantadin verstärkt wird und daß sogar Amantadin alleine antidepressiv wirksam war (Zeilen 5 bis T nach der Formel). Die Psyche stimulierende Aktivität von 1-Aminoadamantan wird auch in Chemical Abstracts 85, 1976, Referat-Nr. 72339 beschrieben. Im Gegensatz dazu steht die Literaturstelle Chemical Abstracts 82, 1975, Referat-Nr. 106564, wo berichtet wird, daß bei vier, unter Depression leidenden, Patienten im Verlauf von zwei bis drei Wochen keine nachhaltigen antidepressiven Wirkungen beobachtet wurden. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt jedoch gegenüber der bekannten Verbindung eine verbesserte antidepressive Wirkung und zeigt geringere Nebenwirkungen.
Es wurde jetzt bemerkenswerterweise gefunden, daß das Salz von 1-Aminoadamantan mit D,L-Acetamido-3-phenylpropionsäure, d.h. die Verbindung (I), bei der Verabreichung äquiponderaler Dosen von l-AmLioadamantan-D,L-acetamido-3-phenylpropionat bzw. l-Aminoadamantan-hydrochlorid, bezogen auf das Amantadin, eine pharmakologische Aktivität zeigt, die hinsichtlich der psychostimulierenden Wirkung vollständig vergleichbar ist mit der Aktivität des Amantadin, doch treten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf und außerdem besitzt die Verbindung eine ausgeprägte Antidepressionsaktivität, die das Amantadin nicht aufweist.
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindung (I) enthalten, und die for die Behandlung aller Involutions' und Depressionszustände des präsenilen Alters, aller psyomotorischen Störungen des älteren Alters und ebenfalls als Adjuvansmittel aller Störungen der Gehirnfunktionen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung (I), gemäß dem im wesentlichen äquimolare Mengen von D,L-2-Acetamido-3-phenylpropionsäure und 1-Aminoadamantan in einem Lösungsmittel, das bevorzugt einen niedrigen Alkohol, beispielsweise Äthanol, Methanol, Propanol. enthält, umgesetzt werden und das Salz (I) durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie Diäthyläther,
15
Aceton, Methyläthylketon, ausgefällt wird, Die Reaktion wird geeigneterweise bei Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt
Alternativ kann die Reaktion zwischen einem Salz, beispielsweise dem Natriumsalz, von D.L-2-Acetamido-3-phenylpropionsäure und dem Hydrocnlorid (oder einem anderen Additionssalz mit Säuren) von 1-Aminoadamantan durchgeführt werden.
In diesem Fall wird das anorganische Salz, beispielsweise das Natriumchlorid, das aus der ÄthanoUösung ausfällt, abfütriert Anschließend wird die Verbindung (I) entsprechend dem oben angegebenen Verfahren isoliert
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
41,4 g (0,2 Mol) D.L^-Acetamido-S-phenylpropionsäure und 30,2 g (0,2 Mol) 1-Aminoadamantan werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst Die Lösung wird 2—3 Stunden bei Siedetemperatur am Rückfluß erhitzt Nach dem Abifihlen werden 40OmI Diäthyläther zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 65,88 g kristallines, farbloses Produkt Fp. 207—2080C
25
AHaIySeIC2IH30N2O3
Ber.%: C = 7035 H = 8,43 N ** 7,81
Gef.%: C = 70,51 H = 8,38 N = 7,84
Die Verbindung ist in Äthanol löslich, wenig löslich in Wasser, unlöslich in Aceton, Diäthyläther und Chloroform.
Die toxikologischen und pharnv-rjcologischen Eigenschaften der Verbindung (I), die im folgenden mit der Code-Nr. MR-708 bezeichnet wird werden entsprechend den folgenden Verfahren bestimmt
Toxizität
Akute Toxozität
In der Tabelle I sind die Werte angegeben, die man bei Mäusen und Ratten erhält
40
Tabelle I
45
MR-708
Amanladin
os
ip
os
850
365 W
1020 W
700
205 W
890 W
50
55
ip 263 W 223 W
W = weiblich.
Chronische Toxizität
Alle Untersuchungen erfolgten durch wiederholte Verabreichungen von MR-708. Es sind keine Zeichen von Toxizität bei den verschiedenen, nach chemischen Verfahren bestimmten Parametern im Blut, in der Leber- und Nierenfunktion erkennbar. Man beobachtet weiter keine mikroskopischen und keine makroskopischen Änderungen in den verschiedenen geprüften Organen.
Pharmakologie
Einfluß auf den Blutdruck
MR-708 ergibt eine milde und unbeständige Hypertension bei der Verabreichung an narkotisierte Hunden bei einer Dosismenge von 4,5 mg/kg und bei der Verabreichung an narkotisierte Ratten gemäß der bilateralen Vagotomie bei Dosismengen von 5 mg/kg.
Potentierung der durch L-Dopa induzierten
Wirkungen
In der Maus induziert die Vorbehandlung mit MR-708, verabreicht in einer intraperitonealen Dosis von 70 mg/kg 90 min vor der intraperionealen Verabreichung von L-Dopa in einer Dosis von 500 mg/kg eine ausgeprägte psychosomatische Erregung, die bereits 10 min nach der Verabreichung von L-Dopa und nach der 25. min, wenn L-Dopa mii 1000 mg/kg-Dosen verabreicht wird, aufzutreten beginnt Die Zahl der Anfälle ist ebenfalls höher. MR-708 potentiert somit die Wirkungen von L-Dopa, indem es mit niedrigeren Dosen die gleiche Symptomatologie induziert und ebenfalls ein frühes Auftreten verursacht
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß
von Nikotin
Wird MR-708 Ratten in einer Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal verabreicht, schützt es vor dem giftigen Einfluß von Nikotin.
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß
von Amphetamin
Wird MR-708 intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht, so schützt es gegenüber dem toxischen Einfluß von Amphetamin und ändert die LD50-Werte beachtlich.
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß
von Epinephrin
Wird MR-708 intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht, ca schützt es sie Ratten vor dem toxischen Einfluß von Epinephrin.
Antagonismus gegenüber Äthanol
Wird MR-708 in einer einzigen oralen Dosis von 150 mg/kg an Wistar weibliche Ratten verfüttert, so verringert es bei einem unfähren Wert von 45% die Schlafzeit, die durch freies Äthanol induziert worden ist
Antagonismus gegenüber Chloralhydrat
Wird MR-708 in einer einzigen Dosis von 150 mg/kg verabreicht, so verringert es in einer Rate von etwa 26% die Schlafzeit, die durch Chloralhydfat in männlichen Wistar-Ratten induziert worden ist bei einer intraperitonealen Dosis von 300 mg/kg.
Aktivität bei der Blockierung der
Intestinalmotilität
Wird MR-708 Ratten in einer intraperitonealen Dosis von 25 mg/kg verabreicht, so zeigt es bei dem
Tierkohle-Verdauungstest eine ausgeprägte Aktivität auf den intestinalen Motilitätsblock, die, verglichen mit den Vergleichsproben, stark ausgeprägt ist
Mydriatisehe Aktivität
Wird MR-708 Ratten in einer intraperitonealen Dosis von 25 mg/kg verabreicht und werden Kontrollprüfungen 30-60-120-240 min nach der Verabreichung durchgeführt, so zeigt sich, daß im Vergleich mit den Vergleichsproben geringe Änderungen in dem Pupillendurchmesser auftreten, die jedoch wesentlich niedriger sind als solche, die durch Atropin induziert worden sind.
Spezielle Pharmakologie
Antagonismus gegenüber der hypothermischen,
durch Reserpin induzierten Wirkung
Eine Vorbehandlung mit MR-708 an Mäusen mit einer oralen Dosis von 25 mg/kg antagonisiert auf sehr ausgeprägte Weise die hypothermische Wirkung, die durch intraperioneale Verabreichung von Reserpin bei einer Dosis von 25 mg/kg induziert wird
Alle Änderungen sind am ausgeprägtesten in der 3. Stunde und bleiben signifikant bis zur 3. Stunde.
Antagonismus gegenüber der ulcerogenen,
durch Reserpin induzierten Wirkung
Wird MR-708 Mäusen in einer oralen Dosis von 25 mg/kg 1 Std. vor der intraperitonealen Verabreichung von Reserpin in einer Dosis von 2£ mg/kg verabreicht, so antagonisiert es die ulcerogenen Wirkungen, die durch Reserpin induziert werden..Die Postmortem-Prüfung der Versuchstiere, die 22 Std. nach der Behandlung getötet wurden, zeigt, daß in 99% der Kontrolltiere relevante Magenblutungen und intestinale Ulcers auftreten, die mit der gleichzeitigen Anwesenheit von Blut im Stuhl einhergehen. In der Gruppe, die MR-708 erhalten hat, zeigen nur 10% der Versuchstiere kaum ausgeprägte intestinale Ulcer-Bildung.
Schutzwirkung gegenüber durch Streß
induzierten Ulcer
Wird MR-708 in einer Dosis von 75 mg/kg gegeben, so zeigt es eine Schutzwirkung gegenüber durch Streß induziertem Ulcer in wesentlich höherer Rate, verglichen init den VergleichsprobeR
Einfluß auf katanonische Syndrome, die durch
Haloperidol in der Ratte induziert werden
Wird MR-708 in intraperitonealen Dosismengen von 6,25 bis 26 mg/kg verabreicht, so wirkt es signifikant gegen die passive Annahme einer durch intraperitonea-Ie Verabreichung von Haloperidol 7,5 mg/kg induzierten Gewohnheit (Test von Simon-Boissiet, 1969),
Einfluß auf das Orientierungsbewußtsein nach
wiederholten Elektroschocks
Wird MR-708 in einer Dosis von 3,125 und 6,25 mg/kg intraperitoneal 60 min vor dem ersten Elektroschock verabreicht, so erhält es die Integrität der Gehirnstruktüren gegenüber dem negativen Einfluß, der durch wiederholte Elektroschocks hervorgehoben wird (Test von Harold, 1960).
Pharmakokinetische Untersuchungen
Die Bestimmung der Plasmakonzentration von 1-Aminocdamantan in der Ra*te und nach der oralen Verabreichung von MR-708 m der Maus erlaubt die folgenden Schlüsse:
Die Kinetik der N-Deacetylierung erlaubt die progressive Freisetzung von Phenylalanin. Dieses Verfahren verlangsamt den Lebermetabolismus und potentiert die spezifische Wirkung, da neues Phenylalanin allmählich freigesetzt wird und bereit ist, die Blut-Gehirn-Barriere zu kreuzen. Nach der Verabrei-
jo chung von 190 mg/kg/os MR-708 in der Maus zeigen die Plasmagehalte von 1-Aminoadamantan, verglichen mit solchen, die man bei der Verabreichung äquimolarer Dosen von l-Aminoadamantanhydrochlorid (100 mg/kg) erhält, so daß beide Dosen 0,54 mMol/kg
entsprechen, eine bessere Bioverfügbarkeit von MR-708 an. Tatsächlich erlaubt das Verhältnis zwischen den Plasmawertflächen unter der Kurve (Areas Under the Curve = AUC), einen Unterschied von 29,72% in der Bioverfügbarkeit zugunsten von MR-708 festzustellen.
Die Ergebnisse zeigen, daß MR-708 in niedrigerer Dosis verabreicht werden kann, verglichen mit l-Aminoadamantanhydrochlorid.
Wird die Standardabweichung als Prozentgehalt gegenüber den Mittelwerten aufgetragen, so erhält man für das l-Aminoadamantanhydrochlorid eine Variabilität von 42,7% und für das MR-708 erhält man eine Variabilität von 24,6%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, l-Aminoadamantan-D.L-^-acetamido-S-phenylpropionat der Formel I:
    -CH2—CH-COOe NHCOCH3
    10
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