NL8100510A - 1-aminoadamanten d,l-2-aceetamido-3-fenylpropionaat. - Google Patents
1-aminoadamanten d,l-2-aceetamido-3-fenylpropionaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100510A NL8100510A NL8100510A NL8100510A NL8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acetamido
- dose
- aminoadamantane
- compound
- rats
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylalanine Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 238000011160 research Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000157 blood function Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ι-Αττη r>oaf»flTna.ritaaxL D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat.
VO 1566
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding met anti-depressieve werkzaamheid, namelijk 1-aminoadamantaan D,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat met formule 1 van het formuleblad.
De verbinding 1-aminoadamantaan (ook bekend als amantadine) wordt 5 sedert enkele jaren therapeutisch gebruikt om zijn werkzaamheid tegen in-fluenzavirus type A en tegen de ziekte van Parkinson.
Toepassing van deze stof wordt echter beperkt doordat bij de volledige dosering voor therapeutisch gebruik, namelijk 1*00 mg/dag, ongewenste neveneffecten kunnen optreden, die zo ernstig kunnen zijn, dat de 10 behandeling moet worden afgebroken.(Valleeorsi G. et al., Clin.Ter., 77, 53 - 60, 1976 - Cloarec M. et al., Sem.Hop.Paris, 52, 889, 1976).
Nu is verrassenderwijze gevonden, dat het zout van 1-aminoadaman-taan met D,L-aceetamido-3-fenylpropionzuur, de verbinding met formule 1, bij toediening van eenzelfde gewichtsdosis als amantadine, een farmacolo-15 gische werkzaamheid vertoont, die van psycho-stimulerend standpunt vol-’ leidig vergelijkbaar is met die van amantadine, maar in het geheel geen nadelige neveneffecten vertoont, terwijl de verbinding daarentegen wel een duidelijke anti-depressieve werkzaamheid vertoont, die bij amantadine zelf niet aanwezig is.
20 De verbinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische prepara ten, welke als werkzaam bestanddeel de verbinding met formule 1 bevatten en welke geschikt zijn voor de behandeling van involutionele en depressive toestanden van de preseniele leeftijd, alle psychomotorische storingen van hogere leeftijd en eveneens, als hulpmiddelen, voor alle sto-25 ringen van de hersenfunctie. Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze om de verbinding met formule 1 te bereiden, door praktisch equimolaire hoeveelheden D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionzuur en 1-araino-adamantaan met elkaar te laten reageren in een oplosmiddel, dat bij voorkeur bestaat uit lage alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, methanol of propa-30 nol en uit dat oplosmiddel het zout met formule 1 neer te slaan door toevoegen van een niet-oplosmiddel (diëthylether, aceton, methylethylketon). De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij het kookpunt van het mengsel.
Ook kan de reactie worden uitgevoerd tussen een zout (bijvoorbeeld 35 een natriumzout) van D,L-2-aceetamido-3-fenylpropionzuur en het hydrochloride (of an.df>r zuuradditiezout) van 1-aminoadamantaan.
In dat geval wordt het gevormde anorganische zout, bijvoorbeeld - 4)1 00 5 1 0 y*.
-2- natriumchloride, uit de ethanoloplossing neergeslagen en afgefiltreerd; daarna wordt de verbinding met formule 1 geïsoleerd, bijvoorbeeld op de hierboven genoemde wijze.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt geïllustreerd door het 5 volgende voorbeeld.
Voorbeeld.
In 250 ml watervrije ethanol worden ^1,½ g (0,2 mol) D,L-2-aceet-amido-3-f'enylpropionzuur en 30,2 g (0,2 mol) 1-aminoadamantaan opgelost. Men laat de oplossing 2-3 uur koken onder terugvloeikoeling; na afkoe-10 len wordt UOO ml diëthylether toegevoegd. Het verkregen ne er slag,: wordt afgefiltreerd en gewassen met diëthylether. Men verkrijgt zo 65,88 g kristallijn kleurloos produkt; smeltpunt 207 - 208°C.
Analyse van % Berekend: C = 70,35; H = 8,1*3; N = 7,81 15 % Gevonden: C = 70,51; H = 8,38; N = 7,Sh
De verbinding is oplosbaar in ethanol, minder oplosbaar in water en niet oplosbaar in aceton, diëthylether en chloroform.
De toxicologische en farmacologische eigenschappen van de verbinding met formule 1 (verder aangeduid onder de codenaam MR-708) werden 20 bepaald volgens de hieronder genoemde methoden.
Giftigheid.
'Acute giftigheid.
Tabel A toont de waarden, verkregen bij muizen en ratten.
TABEL A, 25........ MR-708 Amantadine 30
muis rat os 850 700 \ip 365 F * 205 F ^ OS 1020 F X 890 F ^ip 263 F * 223 F
8100510 -3- * * *
Herhaalde giftigheid.
Alle onderzot.» uitgevoerd door herhaald toedienen van MR-708 toonde geen enkel van giftigheid hij de verschillende parameters van het bloed, de lever en de nierfunctie en evenmin microscopische of macrosco-5 pische veranderingen van de verschillende onderzochte organen.
Farmacologie.
Invloed on de bloeddruk.
MR-708 leidde tot een geringe en voorbijgaande verhoogde bloeddruk bij toediening aan genarcotiseerde honden in een dosis van 4,5 mg/kg of 10 aan ratten, die varen genarcotiseerd door tweezijdige vagotomie in een dosis van 5 mg/kg.
Versterking van het effect, dat vordt veroorzaakt door L-dopa.
Bij muizen veroorzaakt voorbehandeling met MR-708 in een intra-peritonale dosis van 70 mg/kg 90 minuten v66r intraperitonaal toedienen 15 van L-dopa in een dosis van 500 mg/kg tot een duidelijke psychosomatische opwinding, die reeds begint te verschijnen voör de tiende minuut na toediening van L-dopa en op de 25ste minuut, vanneer L-dopa vordt toegediend in een dosis van 1000 mg/kg. Ook het aantal aanvallen is groter; MR-708 versterkt dus het effect van L-dopa doordat bij een geringere dosis reeds 20 dezelfde symptonen verschijnen, terwijl die symptonen ook eerder verschijnen.
Antagonisme tegen de giftige werking van nicotine.
Bij intraperitonale toediening van 25 mg/kg MR-708 aan ratten, blijken die ratten te worden beschermd tegen de giftige werking van nieo-25 tine.
Antagonisme tegen de giftige werking van amfetamine.
Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 beschermt tegen de giftige werking van amfetamine, doordat de LD ^-vaarde significant wordt veranderd.
30 Antagonisme tegen de giftige werking van epinefrine.
Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 beschermt ratten tegen de giftige werking van epinefrine.
Antagonisme tegen ethanol.
Een enkele orale dosis van 150 mg/kg MR-708 vermindert bij vrouve-35 lijke Wistar-ratten de slaapduur, veroorzaakt door vrije ethanol, met ongeveer 45 %*
Antagonisme tegen chloraalhydraat.
Een enkele orale dosis van 150 mg/kg Mr-708 toegediend aan mannelijke Wistar-ratten, vermindert de slaapduur, veroorzaakt door een intra- 8100510 -U-.
peritonale dosis van 300 mg/kg chloraalhydraat, met ongeveer 26 %.
Blokkering van de ingewandsbewegingen.
Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 Bij ratten vertoont Bij de houtskoolingestieproef een duidelijke werkzaamheid op de Blokke-5 ring van de ingewandsbeweging, die zeer significant is in vergelijking met de Blanco groep.
Mydriatische werkzaamheid.
Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 Bij ratten vertoont Bij herhaald onderzoek respectievelijk 30, 60, 120 en 2^0 minuten na toe-10 diening in vergelijking met de controledieren milde veranderingen in de diameter van de pupil, welke echter duidelijk kleiner zijn dan die, welke worden veroorzaakt door atropine.
Speciale farmacologie.
Antagonisme tegen de hypothermiante werkzaamheid van reserpine.
15 Een voorbehandeling met MR-708 Bij muizen in een orale dosis van 25 mg/kg antagoniseert zeer significant de hypothermiante werking, veroorzaakt door intraperitonale toediening van reserpine in een dosis van 25 mg/kg.
Alle veranderingen zijn nog duidelijker in ongeveer het derde uur 20 en ze Blijven significant tot en met dat derde uur.
Antagonisme tegen de zweervormende werkzaamheid van reserpine.
Een orale dosis van 25 mg/kg MR-708, aan muizen toegediend 1 uur v66r intraperitonale toediening van 2,5 mg/kg reserpine antagoniseert de zweervormende werking van reserpine. Post mortem-onderzoek van de proef-.25 dieren, gedood 22 uur na de Behandeling, toonde Bij 99 % van de controledieren relevante maagbloedingen en ingewandszweren, die gepaard gingen met een rijkelijke aanwezigheid van Bloed in de darminhoud. In de groep, welke MR-708 had ontvangen, vertoonde slechts 10 % van de proefdieren zweervorming in de ingewanden en dan nog in nauwelijks relevante mate.
30 Beschermende werking tegen maagzweren, onder invloed van spanningen^_
Toediening van 75 mg/kg MR-708 geeft een Beschermende werking tegen maagzweren onder invloed van spanningen in een zeer significante mate, vergeleken met de controledieren.
Invloed op katatonische syndromen Bij ratten, veroorzaakt door haloperidol._____
Een intraperitonale dosis van 6,25 - 25 mg/kg MR-708 Bij ratten, •.werkt significant de passieve aanvaarding tegen van een gewoonte, die teweeg is gebracht door intraperitonale toediening van 7,5 mg/kg halo- 35 8100510 -5- peridol (proef van Simon Boissiet, 1969).
Invloed on de oriëntatierespons na herhaalde elektrische schokken.
Intraperitonale toediening van doses van 3,125 en 6,25 mg/kg MR-708 60 minuten v6or de elektrische schok "blijkt de integriteit van 5 de hersenstructuren te handhaven ondanks de schadelijke werking van herhaalde elektrische schokken (proef van Herald, i960).
Fannacokinetica.
De "bepaling van de plasmaconcentraties van 1 -aminoadamantaan bij ratten na orale toediening van MR-708 bij muizen leidt tot de volgende 10 opmerkingen:
De kinetica van de W-deacetylatie maakt progressief vrijmaken mogelijk van fenylalanine. Dit proces vertraagt het levermetabolisme en versterkt de specifieke werking omdat geleidelijk meer nieuw fenylala-nine vrijkomt, dat daarna door de barrière tussen bloed en hersenen kan 15 dringen. Ha toedienen van 190 mg/kg MR-708 langs orale weg aan muizen, wijzen de plasmaspiegels van 1-aminoadamantaan in vergelijking met die, verkregen na toediening van een equimolaire dosis 1-aminoadamantaahhydro-chloride (100 mg/kg) (beide doses komen overeen met 0,5^ mmol/kg) op een betere biologische beschikbaarheid van MR-708; uit de verhouding van de 20 oppervlakken onder de krommen voor de plasmaspiegels (AUC) blijkt, dat er 29,72 % verschil is in de biologische beschikbaarheid, waarbij MR-708 het gunstigst is.
Verder blijkt de dispersie van de resultaten geringer te zijn bij toediening van MR-708 dan bij toediening van 1-amino-adamantaanhydrochlo-25 ride.
Wanneer de standaarddeviatie wordt uitgedrukt als percentage van het gemiddelde, blijkt bij 1-aminoadamantaanhydrochloride een variatie van ^2,7 % op te treden en bij MR-708 slechts 2k,6 %.
8100510
Claims (3)
- 2. Werkwijze om de verbinding met formule 1 te bereiden, met het kenmerk, dat men ongeveer equimolaire hoeveelheden D jL^-aceetamido-S-f enyl- 5 pf'opionzuur of een metaalzout daarvan omzet met 1-aminoadamantaan of met een zuuradditiezout daarvan en vervolgens het reactieprodukt wint met bekende methoden.
- 3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een lage alcohol. 10 k. Werkwijze volgens conclusie 3, mét het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in ethanol.
- 5. Farmaceutisch preparaat met antidepressieve werking, met het kenmerk, dat het als werkzame stof 1-aminoadamantaan D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat bevat. 8100510 18 1 0 0 5 1 0 Medea Researches S.r.l.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20075/80A IT1147325B (it) | 1980-02-21 | 1980-02-21 | Composto ad attivita' psicostimolante e antidepressiva,processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
| IT2007580 | 1980-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100510A true NL8100510A (nl) | 1981-09-16 |
Family
ID=11163600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100510A NL8100510A (nl) | 1980-02-21 | 1981-02-03 | 1-aminoadamanten d,l-2-aceetamido-3-fenylpropionaat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56128745A (nl) |
| BE (1) | BE887351A (nl) |
| CA (1) | CA1144162A (nl) |
| CH (1) | CH648290A5 (nl) |
| DE (1) | DE3008335C2 (nl) |
| FR (1) | FR2476643B1 (nl) |
| GB (1) | GB2070004B (nl) |
| IT (1) | IT1147325B (nl) |
| NL (1) | NL8100510A (nl) |
| ZA (1) | ZA81523B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5950269U (ja) * | 1982-09-28 | 1984-04-03 | ダイワ精工株式会社 | 魚釣用両軸受型リ−ルのレベルワインダ− |
| JPS61260824A (ja) * | 1985-05-15 | 1986-11-19 | 株式会社 オリムピツク | 両軸受リ−ルの平行捲機構におけるラインガイドの製造方法 |
-
1980
- 1980-02-21 IT IT20075/80A patent/IT1147325B/it active
- 1980-03-05 DE DE3008335A patent/DE3008335C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-01-21 CH CH398/81A patent/CH648290A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-01-26 CA CA000369264A patent/CA1144162A/en not_active Expired
- 1981-01-26 ZA ZA00810523A patent/ZA81523B/xx unknown
- 1981-01-27 JP JP1145881A patent/JPS56128745A/ja active Granted
- 1981-01-30 GB GB8102912A patent/GB2070004B/en not_active Expired
- 1981-02-03 BE BE2/58995A patent/BE887351A/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-03 NL NL8100510A patent/NL8100510A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-02-18 FR FR8103203A patent/FR2476643B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8020075A0 (it) | 1980-02-21 |
| GB2070004B (en) | 1983-10-26 |
| DE3008335C2 (de) | 1982-03-04 |
| CH648290A5 (it) | 1985-03-15 |
| DE3008335A1 (de) | 1981-08-27 |
| IT1147325B (it) | 1986-11-19 |
| GB2070004A (en) | 1981-09-03 |
| JPS5747178B2 (nl) | 1982-10-07 |
| ZA81523B (en) | 1982-02-24 |
| FR2476643B1 (nl) | 1983-05-13 |
| BE887351A (nl) | 1981-06-01 |
| CA1144162A (en) | 1983-04-05 |
| FR2476643A1 (nl) | 1981-08-28 |
| JPS56128745A (en) | 1981-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005228685B2 (en) | Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof | |
| CZ177596A3 (en) | 2,4-disulfonylphenylbutylnitrone, salts thereof and the use of the salts as medicaments | |
| CS208660B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| US20090326037A1 (en) | Medicinal Agent For Treating Viral Infections | |
| JPS6339567B2 (nl) | ||
| WO1995015155A1 (en) | Taste masked composition containing a drug/polymer complex | |
| CN111635315B (zh) | 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| WO2005123651A1 (en) | L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF | |
| US6677381B1 (en) | Guaifenesin tannate | |
| NL8100510A (nl) | 1-aminoadamanten d,l-2-aceetamido-3-fenylpropionaat. | |
| US4144328A (en) | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition | |
| EP1037888A1 (en) | ($i(E))-3- 1-$i(N)-BUTYL- 5- 2-(2-CARBOXYPHENYL)METHOXY- 4-CHLOROPHENYL]-1$i(H)- PYRAZOL-4-YL]-2- (5- METHOXY-2,3- DIHYDROBENZOFURAN-6-YL)METHYL]- PROP-2-ENOIC ACID MONOARGININYL SALT | |
| US4191780A (en) | Bromhexine derivatives and process for making same | |
| US20160038505A1 (en) | Methods and compositions for treating impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake | |
| US6034126A (en) | Method for treating glycol poisoning | |
| JP2548223B2 (ja) | 腎臓疾患治療剤 | |
| JPS60208914A (ja) | 肝障害の予防、治療剤 | |
| US6172119B1 (en) | Method of treating acute renal failure | |
| DE2462814C2 (nl) | ||
| FI68812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 1- och d,1-glausinlactatsalter | |
| DE2408372A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von hippursaeurederivaten | |
| JPH04208223A (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
| CA1301776C (en) | Compound of choline, a process for its preparation and therapeutic composition containing it | |
| RU2061472C1 (ru) | Состав, обладающий антимикробным действием | |
| DE2302593C3 (de) | Salze des Silymarins-I mit Monoaminopoiyhydroxyalkoholen und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |