NL8100510A - 1-AMINOADAMANTS D, L-2-ACETAMIDO-3-PHENYL PROPIONATE. - Google Patents

1-AMINOADAMANTS D, L-2-ACETAMIDO-3-PHENYL PROPIONATE. Download PDF

Info

Publication number
NL8100510A
NL8100510A NL8100510A NL8100510A NL8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A NL 8100510 A NL8100510 A NL 8100510A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
acetamido
dose
aminoadamantane
compound
rats
Prior art date
Application number
NL8100510A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Medea Res Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medea Res Srl filed Critical Medea Res Srl
Publication of NL8100510A publication Critical patent/NL8100510A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ι-Αττη r>oaf»flTna.ritaaxL D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat.Ι-Αττη r> oaf »flTna.ritaaxL D, L-2-acetamido-3-phenylpropionate.

VO 1566VO 1566

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding met anti-depressieve werkzaamheid, namelijk 1-aminoadamantaan D,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat met formule 1 van het formuleblad.The invention relates to a new compound with anti-depressant activity, namely 1-aminoadamantane D, L-2-acetamido-3-phenylpropionate of formula 1 of the formula sheet.

De verbinding 1-aminoadamantaan (ook bekend als amantadine) wordt 5 sedert enkele jaren therapeutisch gebruikt om zijn werkzaamheid tegen in-fluenzavirus type A en tegen de ziekte van Parkinson.The compound 1-aminoadamantane (also known as amantadine) has been used therapeutically for several years for its efficacy against influenza type A virus and Parkinson's disease.

Toepassing van deze stof wordt echter beperkt doordat bij de volledige dosering voor therapeutisch gebruik, namelijk 1*00 mg/dag, ongewenste neveneffecten kunnen optreden, die zo ernstig kunnen zijn, dat de 10 behandeling moet worden afgebroken.(Valleeorsi G. et al., Clin.Ter., 77, 53 - 60, 1976 - Cloarec M. et al., Sem.Hop.Paris, 52, 889, 1976).However, use of this substance is limited by the fact that at the full dosage for therapeutic use, namely 1 * 00 mg / day, undesirable side effects may occur, which may be so severe that treatment must be discontinued (Valleeorsi G. et al. , Clin.Ter., 77, 53-60, 1976 - Cloarec M. et al., Sem.Hop.Paris, 52, 889, 1976).

Nu is verrassenderwijze gevonden, dat het zout van 1-aminoadaman-taan met D,L-aceetamido-3-fenylpropionzuur, de verbinding met formule 1, bij toediening van eenzelfde gewichtsdosis als amantadine, een farmacolo-15 gische werkzaamheid vertoont, die van psycho-stimulerend standpunt vol-’ leidig vergelijkbaar is met die van amantadine, maar in het geheel geen nadelige neveneffecten vertoont, terwijl de verbinding daarentegen wel een duidelijke anti-depressieve werkzaamheid vertoont, die bij amantadine zelf niet aanwezig is.It has now surprisingly been found that the salt of 1-aminoadamane with D, L-acetamido-3-phenylpropionic acid, the compound of formula 1, when administered at the same weight dose as amantadine, exhibits a pharmacological activity, that of psychoactive The stimulating position is completely similar to that of amantadine, but does not show any adverse side effects at all, whereas the compound, on the other hand, shows a marked anti-depressant activity, which is not present with amantadine itself.

20 De verbinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische prepara ten, welke als werkzaam bestanddeel de verbinding met formule 1 bevatten en welke geschikt zijn voor de behandeling van involutionele en depressive toestanden van de preseniele leeftijd, alle psychomotorische storingen van hogere leeftijd en eveneens, als hulpmiddelen, voor alle sto-25 ringen van de hersenfunctie. Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze om de verbinding met formule 1 te bereiden, door praktisch equimolaire hoeveelheden D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionzuur en 1-araino-adamantaan met elkaar te laten reageren in een oplosmiddel, dat bij voorkeur bestaat uit lage alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, methanol of propa-30 nol en uit dat oplosmiddel het zout met formule 1 neer te slaan door toevoegen van een niet-oplosmiddel (diëthylether, aceton, methylethylketon). De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij het kookpunt van het mengsel.The compound also relates to pharmaceutical preparations which contain as active ingredient the compound of formula 1 and which are suitable for the treatment of involutional and depressive states of presenile age, all psychomotor disorders of advanced age and also, as auxiliaries, for all brain function disorders. Finally, the invention relates to a method of preparing the compound of formula 1 by reacting practically equimolar amounts of D, L-2-acetamido-3-phenylpropionic acid and 1-araino-adamantane in a solvent, which is preferably consists of low alcohols, for example ethanol, methanol or propanol, and that solvent precipitates the salt of formula 1 by adding a non-solvent (diethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone). The reaction can conveniently be carried out at the boiling point of the mixture.

Ook kan de reactie worden uitgevoerd tussen een zout (bijvoorbeeld 35 een natriumzout) van D,L-2-aceetamido-3-fenylpropionzuur en het hydrochloride (of an.df>r zuuradditiezout) van 1-aminoadamantaan.The reaction can also be carried out between a salt (for example a sodium salt) of D, L-2-acetamido-3-phenylpropionic acid and the hydrochloride (or other acid addition salt) of 1-aminoadamantane.

In dat geval wordt het gevormde anorganische zout, bijvoorbeeld - 4)1 00 5 1 0 y*.In that case, the inorganic salt formed becomes, for example - 4).

-2- natriumchloride, uit de ethanoloplossing neergeslagen en afgefiltreerd; daarna wordt de verbinding met formule 1 geïsoleerd, bijvoorbeeld op de hierboven genoemde wijze.-2-sodium chloride, precipitated from the ethanol solution and filtered; then the compound of formula 1 is isolated, for example, in the above-mentioned manner.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt geïllustreerd door het 5 volgende voorbeeld.The method according to the invention is illustrated by the following example.

Voorbeeld.Example.

In 250 ml watervrije ethanol worden ^1,½ g (0,2 mol) D,L-2-aceet-amido-3-f'enylpropionzuur en 30,2 g (0,2 mol) 1-aminoadamantaan opgelost. Men laat de oplossing 2-3 uur koken onder terugvloeikoeling; na afkoe-10 len wordt UOO ml diëthylether toegevoegd. Het verkregen ne er slag,: wordt afgefiltreerd en gewassen met diëthylether. Men verkrijgt zo 65,88 g kristallijn kleurloos produkt; smeltpunt 207 - 208°C.Dilute 1, ½ g (0.2 mol) D, L-2-acetamido-3-phenylpropionic acid and 30.2 g (0.2 mol) 1-aminoadamantane in 250 ml anhydrous ethanol. The solution is allowed to reflux for 2-3 hours; after cooling, 100 ml of diethyl ether are added. The precipitate obtained is filtered and washed with diethyl ether. 65.88 g of crystalline colorless product are thus obtained; mp 207-208 ° C.

Analyse van % Berekend: C = 70,35; H = 8,1*3; N = 7,81 15 % Gevonden: C = 70,51; H = 8,38; N = 7,ShAnalysis of% Calculated: C = 70.35; H = 8.1 * 3; N = 7.81 15% Found: C = 70.51; H = 8.38; N = 7, Sh

De verbinding is oplosbaar in ethanol, minder oplosbaar in water en niet oplosbaar in aceton, diëthylether en chloroform.The compound is soluble in ethanol, less soluble in water and insoluble in acetone, diethyl ether and chloroform.

De toxicologische en farmacologische eigenschappen van de verbinding met formule 1 (verder aangeduid onder de codenaam MR-708) werden 20 bepaald volgens de hieronder genoemde methoden.The toxicological and pharmacological properties of the compound of formula 1 (further designated under the code name MR-708) were determined by the methods listed below.

Giftigheid.Toxicity.

'Acute giftigheid."Acute toxicity.

Tabel A toont de waarden, verkregen bij muizen en ratten.Table A shows the values obtained in mice and rats.

TABEL A, 25........ MR-708 Amantadine 30TABLE A, 25 ........ MR-708 Amantadine 30

muis rat os 850 700 \ip 365 F * 205 F ^ OS 1020 F X 890 F ^ip 263 F * 223 Fmouse rat os 850 700 \ ip 365 F * 205 F ^ OS 1020 F X 890 F ^ ip 263 F * 223 F

Figure NL8100510AD00031

8100510 -3- * * *8100510 -3- * * *

Herhaalde giftigheid.Repeated toxicity.

Alle onderzot.» uitgevoerd door herhaald toedienen van MR-708 toonde geen enkel van giftigheid hij de verschillende parameters van het bloed, de lever en de nierfunctie en evenmin microscopische of macrosco-5 pische veranderingen van de verschillende onderzochte organen.All the fools. ” performed by repeated administration of MR-708 showed no toxicity at all, the various parameters of the blood, liver and renal function, nor microscopic or macroscopic changes of the different organs examined.

Farmacologie.Pharmacology.

Invloed on de bloeddruk.Influence on blood pressure.

MR-708 leidde tot een geringe en voorbijgaande verhoogde bloeddruk bij toediening aan genarcotiseerde honden in een dosis van 4,5 mg/kg of 10 aan ratten, die varen genarcotiseerd door tweezijdige vagotomie in een dosis van 5 mg/kg.MR-708 resulted in mild and transient elevated blood pressure when administered to narcotized dogs at a dose of 4.5 mg / kg or 10 to rats, which are anesthetized by two-sided vagotomy at a dose of 5 mg / kg.

Versterking van het effect, dat vordt veroorzaakt door L-dopa.Amplification of the effect caused by L-dopa.

Bij muizen veroorzaakt voorbehandeling met MR-708 in een intra-peritonale dosis van 70 mg/kg 90 minuten v66r intraperitonaal toedienen 15 van L-dopa in een dosis van 500 mg/kg tot een duidelijke psychosomatische opwinding, die reeds begint te verschijnen voör de tiende minuut na toediening van L-dopa en op de 25ste minuut, vanneer L-dopa vordt toegediend in een dosis van 1000 mg/kg. Ook het aantal aanvallen is groter; MR-708 versterkt dus het effect van L-dopa doordat bij een geringere dosis reeds 20 dezelfde symptonen verschijnen, terwijl die symptonen ook eerder verschijnen.In mice, pretreatment with MR-708 at an intraperitoneal dose of 70 mg / kg causes 90 minutes prior to intraperitoneal administration of L-dopa at a dose of 500 mg / kg to a marked psychosomatic excitement that begins to appear before 10th minute after L-dopa administration and 25th minute, L-dopa is administered at a dose of 1000 mg / kg. The number of attacks is also greater; MR-708 thus enhances the effect of L-dopa because 20 of the same symptoms already appear at a smaller dose, while those symptoms also appear earlier.

Antagonisme tegen de giftige werking van nicotine.Antagonism against the toxic effect of nicotine.

Bij intraperitonale toediening van 25 mg/kg MR-708 aan ratten, blijken die ratten te worden beschermd tegen de giftige werking van nieo-25 tine.Intraperitoneal administration of 25 mg / kg MR-708 to rats has been shown to protect those rats from the toxic action of nieo-25 tine.

Antagonisme tegen de giftige werking van amfetamine.Antagonism against the toxic effect of amphetamine.

Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 beschermt tegen de giftige werking van amfetamine, doordat de LD ^-vaarde significant wordt veranderd.An intraperitoneal dose of 25 mg / kg MR-708 protects against the toxic action of amphetamine by significantly altering the LD 1 value.

30 Antagonisme tegen de giftige werking van epinefrine.30 Antagonism against the toxic effect of epinephrine.

Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 beschermt ratten tegen de giftige werking van epinefrine.An intraperitoneal dose of 25 mg / kg MR-708 protects rats from the toxic action of epinephrine.

Antagonisme tegen ethanol.Antagonism against ethanol.

Een enkele orale dosis van 150 mg/kg MR-708 vermindert bij vrouve-35 lijke Wistar-ratten de slaapduur, veroorzaakt door vrije ethanol, met ongeveer 45 %*A single oral dose of 150 mg / kg MR-708 reduces the duration of sleep caused by free ethanol in female Wistar rats by approximately 45% *

Antagonisme tegen chloraalhydraat.Antagonism against chloral hydrate.

Een enkele orale dosis van 150 mg/kg Mr-708 toegediend aan mannelijke Wistar-ratten, vermindert de slaapduur, veroorzaakt door een intra- 8100510 -U-.A single oral dose of 150 mg / kg Mr-708 administered to male Wistar rats reduces the duration of sleep caused by an intra-8100510 -U-.

peritonale dosis van 300 mg/kg chloraalhydraat, met ongeveer 26 %.peritoneal dose of 300 mg / kg of chloral hydrate, by approximately 26%.

Blokkering van de ingewandsbewegingen.Blockage of the viscera.

Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 Bij ratten vertoont Bij de houtskoolingestieproef een duidelijke werkzaamheid op de Blokke-5 ring van de ingewandsbeweging, die zeer significant is in vergelijking met de Blanco groep.An intraperitoneal dose of 25 mg / kg MR-708 In rats In the charcoal test, it shows a clear activity on the blocking of the visceral movement, which is very significant compared to the Blanco group.

Mydriatische werkzaamheid.Mydriatic efficacy.

Een intraperitonale dosis van 25 mg/kg MR-708 Bij ratten vertoont Bij herhaald onderzoek respectievelijk 30, 60, 120 en 2^0 minuten na toe-10 diening in vergelijking met de controledieren milde veranderingen in de diameter van de pupil, welke echter duidelijk kleiner zijn dan die, welke worden veroorzaakt door atropine.An intraperitoneal dose of 25 mg / kg MR-708 In rats In repeated studies, 30, 60, 120 and 20 minutes after administration, compared to the control animals, exhibits mild changes in the diameter of the pupil, which, however, are evident smaller than those caused by atropine.

Speciale farmacologie.Special pharmacology.

Antagonisme tegen de hypothermiante werkzaamheid van reserpine.Antagonism against the hypothermic effect of reserpine.

15 Een voorbehandeling met MR-708 Bij muizen in een orale dosis van 25 mg/kg antagoniseert zeer significant de hypothermiante werking, veroorzaakt door intraperitonale toediening van reserpine in een dosis van 25 mg/kg.Pretreatment with MR-708 In mice at an oral dose of 25 mg / kg very significantly antagonizes the hypothermic effect caused by intraperitoneal administration of reserpine at a dose of 25 mg / kg.

Alle veranderingen zijn nog duidelijker in ongeveer het derde uur 20 en ze Blijven significant tot en met dat derde uur.All changes are even more apparent in about the third hour and they remain significant through that third hour.

Antagonisme tegen de zweervormende werkzaamheid van reserpine.Antagonism against the ulcerative activity of reserpine.

Een orale dosis van 25 mg/kg MR-708, aan muizen toegediend 1 uur v66r intraperitonale toediening van 2,5 mg/kg reserpine antagoniseert de zweervormende werking van reserpine. Post mortem-onderzoek van de proef-.25 dieren, gedood 22 uur na de Behandeling, toonde Bij 99 % van de controledieren relevante maagbloedingen en ingewandszweren, die gepaard gingen met een rijkelijke aanwezigheid van Bloed in de darminhoud. In de groep, welke MR-708 had ontvangen, vertoonde slechts 10 % van de proefdieren zweervorming in de ingewanden en dan nog in nauwelijks relevante mate.An oral dose of 25 mg / kg MR-708 administered to mice 1 hour before intraperitoneal administration of 2.5 mg / kg reserpine antagonizes the ulcer-forming activity of reserpine. Post-mortem examination of the test .25 animals, killed 22 hours after treatment, showed relevant gastric haemorrhage and intestinal ulceration associated with a profuse presence of blood in the gut contents in 99% of control animals. In the group that had received MR-708, only 10% of the test animals had intestinal ulceration, and then still hardly relevant.

30 Beschermende werking tegen maagzweren, onder invloed van spanningen^_30 Protective action against stomach ulcers, under the influence of stress ^ _

Toediening van 75 mg/kg MR-708 geeft een Beschermende werking tegen maagzweren onder invloed van spanningen in een zeer significante mate, vergeleken met de controledieren.Administration of 75 mg / kg MR-708 has a very significant protective effect against gastric ulcers under stress, compared to the control animals.

Invloed op katatonische syndromen Bij ratten, veroorzaakt door haloperidol._____Influence on catatonic syndromes In rats caused by haloperidol ._____

Een intraperitonale dosis van 6,25 - 25 mg/kg MR-708 Bij ratten, •.werkt significant de passieve aanvaarding tegen van een gewoonte, die teweeg is gebracht door intraperitonale toediening van 7,5 mg/kg halo- 35 8100510 -5- peridol (proef van Simon Boissiet, 1969).An intraperitoneal dose of 6.25 - 25 mg / kg MR-708 In rats, • significantly counteracts the passive acceptance of a habit induced by intraperitoneal administration of 7.5 mg / kg halo 35 8100510-5 - peridol (test by Simon Boissite, 1969).

Invloed on de oriëntatierespons na herhaalde elektrische schokken.Influence on the orientation response after repeated electric shock.

Intraperitonale toediening van doses van 3,125 en 6,25 mg/kg MR-708 60 minuten v6or de elektrische schok "blijkt de integriteit van 5 de hersenstructuren te handhaven ondanks de schadelijke werking van herhaalde elektrische schokken (proef van Herald, i960).Intraperitoneal doses of 3.125 and 6.25 mg / kg MR-708 60 minutes prior to electric shock "have been shown to maintain the integrity of brain structures despite the deleterious effects of repeated electric shocks (Herald's trial, 1960).

Fannacokinetica.Fanokinetics.

De "bepaling van de plasmaconcentraties van 1 -aminoadamantaan bij ratten na orale toediening van MR-708 bij muizen leidt tot de volgende 10 opmerkingen:The determination of the plasma concentrations of 1-aminoadamantane in rats after oral administration of MR-708 in mice leads to the following 10 comments:

De kinetica van de W-deacetylatie maakt progressief vrijmaken mogelijk van fenylalanine. Dit proces vertraagt het levermetabolisme en versterkt de specifieke werking omdat geleidelijk meer nieuw fenylala-nine vrijkomt, dat daarna door de barrière tussen bloed en hersenen kan 15 dringen. Ha toedienen van 190 mg/kg MR-708 langs orale weg aan muizen, wijzen de plasmaspiegels van 1-aminoadamantaan in vergelijking met die, verkregen na toediening van een equimolaire dosis 1-aminoadamantaahhydro-chloride (100 mg/kg) (beide doses komen overeen met 0,5^ mmol/kg) op een betere biologische beschikbaarheid van MR-708; uit de verhouding van de 20 oppervlakken onder de krommen voor de plasmaspiegels (AUC) blijkt, dat er 29,72 % verschil is in de biologische beschikbaarheid, waarbij MR-708 het gunstigst is.The kinetics of W-deacetylation allow progressive release of phenylalanine. This process slows down liver metabolism and enhances specific activity as more new phenylalanine is released gradually, which can subsequently penetrate the barrier between blood and brain. Ha administration of 190 mg / kg MR-708 orally to mice indicates plasma levels of 1-aminoadamantane compared to those obtained after administration of an equimolar dose of 1-aminoadamantaahhydrochloride (100 mg / kg) (both doses corresponds to 0.5 ^ mmol / kg) on better bioavailability of MR-708; The ratio of the 20 areas under the plasma levels (AUC) curves shows that there is a 29.72% difference in bioavailability with MR-708 being the most favorable.

Verder blijkt de dispersie van de resultaten geringer te zijn bij toediening van MR-708 dan bij toediening van 1-amino-adamantaanhydrochlo-25 ride.Furthermore, the dispersion of the results appears to be lower when administering MR-708 than when administering 1-amino-adamantane hydrochloride.

Wanneer de standaarddeviatie wordt uitgedrukt als percentage van het gemiddelde, blijkt bij 1-aminoadamantaanhydrochloride een variatie van ^2,7 % op te treden en bij MR-708 slechts 2k,6 %.When the standard deviation is expressed as a percentage of the mean, 1-aminoadamantane hydrochloride shows a variation of ^ 2.7% and MR-708 only 2k, 6%.

81005108100510

Claims (3)

2. Werkwijze om de verbinding met formule 1 te bereiden, met het kenmerk, dat men ongeveer equimolaire hoeveelheden D jL^-aceetamido-S-f enyl- 5 pf'opionzuur of een metaalzout daarvan omzet met 1-aminoadamantaan of met een zuuradditiezout daarvan en vervolgens het reactieprodukt wint met bekende methoden.2. Process for preparing the compound of the formula I, characterized in that approximately equimolar amounts of D1-L -acetamido-Sf-enyl-p-1-opionic acid or a metal salt thereof are reacted with 1-aminoadamantane or with an acid addition salt thereof and then the reaction product recovered by known methods. 3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een lage alcohol. 10 k. Werkwijze volgens conclusie 3, mét het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in ethanol.Process according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out in a low alcohol. 10 k. Process according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in ethanol. 5. Farmaceutisch preparaat met antidepressieve werking, met het kenmerk, dat het als werkzame stof 1-aminoadamantaan D ,L-2-aceetamido-3-fenylpropionaat bevat. 8100510 1Pharmaceutical preparation with antidepressant effect, characterized in that it contains 1-aminoadamantane D, L-2-acetamido-3-phenylpropionate as active substance. 8100510 1 8 1 0 0 5 1 0 Medea Researches S.r.l.8 1 0 0 5 1 0 Medea Researches S.r.l.
NL8100510A 1980-02-21 1981-02-03 1-AMINOADAMANTS D, L-2-ACETAMIDO-3-PHENYL PROPIONATE. NL8100510A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20075/80A IT1147325B (en) 1980-02-21 1980-02-21 COMPOUND WITH PSYCHO-STIMULATING AND ANTIDEPRESSANT ACTIVITY, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
IT2007580 1980-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8100510A true NL8100510A (en) 1981-09-16

Family

ID=11163600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8100510A NL8100510A (en) 1980-02-21 1981-02-03 1-AMINOADAMANTS D, L-2-ACETAMIDO-3-PHENYL PROPIONATE.

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS56128745A (en)
BE (1) BE887351A (en)
CA (1) CA1144162A (en)
CH (1) CH648290A5 (en)
DE (1) DE3008335C2 (en)
FR (1) FR2476643B1 (en)
GB (1) GB2070004B (en)
IT (1) IT1147325B (en)
NL (1) NL8100510A (en)
ZA (1) ZA81523B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5950269U (en) * 1982-09-28 1984-04-03 ダイワ精工株式会社 Level winder with double bearing type reel for fishing
JPS61260824A (en) * 1985-05-15 1986-11-19 株式会社　オリムピツク Production of line guide in parallel winding mechanism of double bearing reel

Also Published As

Publication number Publication date
IT8020075A0 (en) 1980-02-21
GB2070004B (en) 1983-10-26
DE3008335C2 (en) 1982-03-04
CH648290A5 (en) 1985-03-15
DE3008335A1 (en) 1981-08-27
IT1147325B (en) 1986-11-19
GB2070004A (en) 1981-09-03
JPS5747178B2 (en) 1982-10-07
ZA81523B (en) 1982-02-24
FR2476643B1 (en) 1983-05-13
BE887351A (en) 1981-06-01
CA1144162A (en) 1983-04-05
FR2476643A1 (en) 1981-08-28
JPS56128745A (en) 1981-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005228685B2 (en) Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
CZ177596A3 (en) 2,4-disulfonylphenylbutylnitrone, salts thereof and the use of the salts as medicaments
CS208660B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
US20090326037A1 (en) Medicinal Agent For Treating Viral Infections
JPS6339567B2 (en)
WO1995015155A1 (en) Taste masked composition containing a drug/polymer complex
CN111635315B (en) Antipyretic analgesic medicine and preparation method and application thereof
WO2005123651A1 (en) L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF
US6677381B1 (en) Guaifenesin tannate
NL8100510A (en) 1-AMINOADAMANTS D, L-2-ACETAMIDO-3-PHENYL PROPIONATE.
US4144328A (en) N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition
EP1037888A1 (en) ($i(E))-3- 1-$i(N)-BUTYL- 5- 2-(2-CARBOXYPHENYL)METHOXY- 4-CHLOROPHENYL]-1$i(H)- PYRAZOL-4-YL]-2- (5- METHOXY-2,3- DIHYDROBENZOFURAN-6-YL)METHYL]- PROP-2-ENOIC ACID MONOARGININYL SALT
US4191780A (en) Bromhexine derivatives and process for making same
US20160038505A1 (en) Methods and compositions for treating impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake
US6034126A (en) Method for treating glycol poisoning
JP2548223B2 (en) Kidney disease treatment
JPS60208914A (en) Preventive and remedy for hepatic disorder
US6172119B1 (en) Method of treating acute renal failure
DE2462814C2 (en)
FI68812C (en) EFFECTIVE EFFECTIVENESS OF THERAPEUTIC EFFECTIVE 1- OCH D, 1-GLAUSINLACTATSALTER
DE2408372A1 (en) PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THE BASIS OF HIPPURIC ACID DERIVATIVES
JPH04208223A (en) Therapeutic agent for hepatopathy
CA1301776C (en) Compound of choline, a process for its preparation and therapeutic composition containing it
RU2061472C1 (en) Composition showing antimicrobial effect
DE2302593C3 (en) Salts of Silymarins-I with Monoaminopoiyhydroxyalkoholen and process for their preparation and medicinal products containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed