DE2302593C3 - Salts of Silymarins-I with Monoaminopoiyhydroxyalkoholen and process for their preparation and medicinal products containing them - Google Patents
Salts of Silymarins-I with Monoaminopoiyhydroxyalkoholen and process for their preparation and medicinal products containing themInfo
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Description
Es ist bereits bekannt daß Silymarin I aus den Früchten der Mariendistel, Silybum marianum, gewonnen werden kann (DT-AS 19 23 082), (Münster, R, Dissertation, München, 1966), (Wagner, H, Hörhammer, L. und Münster, Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 688-696 [1968]) und eine Leberschutzwirkung besitzt (DT-OS 17 67 666) (Hahn, G. und Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 698 - 724 (30.6.1968). Die Autoren P e 11 e r, A. und Hansel, R. Tetrahedron Letters, Nr. 25, S. 2911-2916 (1968) schlagen für Silymarin I - dort Silybin genannt -,C2SH22O10, folgende Formeln vor:It is already known that Silymarin I can be obtained from the fruits of the milk thistle, Silybum marianum (DT-AS 19 23 082), (Münster, R, Dissertation, Munich, 1966), (Wagner, H, Hörhammer, L. and Münster, Arzneimittel-Forschung, Vol. 18, pp. 688-696 [1968]) and has a protective effect on the liver (DT-OS 17 67 666) (Hahn, G. et al., Arzneimittel-Forschung, Vol. 18, S. 698 - 724 (June 30, 1968). The authors P e 11 er, A. and Hansel, R. Tetrahedron Letters, No. 25, pp. 2911-2916 (1968) propose for silymarin I - there called silybin -, C 2 SH 22 O 10 , the following formulas:
beschrieben, die zwar wasserlöslich sind, jedoch eine Veränderung im Silymarin-I-Molekül hervorrufen.described, which are water-soluble, but one Produce a change in the silymarin-I molecule.
Silyroarin I wird bereits mit Erfolg in der Lebertherapie verwendet Diese Verbindung hat jedoch eine geringe Wasserlösüchkeit Es gibt aber viele pathologisch schwere sowie akute Fälle, die die Verabreichung M Form von Injektionen oder als Infusion in die Vene notwendig macheaSilyroarin I is already being used with success in liver therapy used This compound has a low water solubility but there are many pathological severe as well as acute cases that require administration M injection or infusion into a vein necessary macha
Es besteht daher ein Bedarf, um Silymarin 1 — unter Gewährung der arzneilichen Wirksamkeit — wasserlöslich darzustellen. Die üblichen Lösungsvermittler werden dieser Aufgabe nicht gerecht da dann entweder die Verträglichkeit nicht gut ist oder das Molekül des Wirkstoffes nicht stabil bleibt Es wurde daher weiterhin versucht Silymarin I im Molekül so zu verändern, daß es wasserlöslich wird. So kann man eine gute Wasserlösüchkeit unter Bildung von Natriumsalzen verschiedener saurer Polyester dieser Verbindung, besonders bei einer totalen Veresterung, z.B. in Form der Phosphate, Sulfate, erzielen. Solche molekularen Veränderungen im Silymarin I führen aber zu einer Verminderung der gewünschten pharmakologischen Wirksamkeit Es lassen sich auch wasserlösliche Alkalisalze des Silymarins I bilden; sie sind aber wegen zu hoher pH-Werte in wäßriger Lösung nicht stabil.There is therefore a need to make Silymarin 1 water-soluble while maintaining its medicinal effectiveness to represent. The usual solubilizers don't do justice to this task because then either the tolerance is not good or the molecule of the active ingredient does not remain stable It was therefore continued tries to change Silymarin I in the molecule so that it becomes water-soluble. So you can get a good water solubility with the formation of sodium salts of various acidic polyesters of this compound, especially one total esterification, e.g. in the form of phosphates, sulfates. Such molecular changes in the However, silymarin I lead to a reduction in the desired pharmacological effectiveness water-soluble alkali salts of silymarin I are also formed; but they are in because of high pH values aqueous solution not stable.
Die Aufgabe der Erfindung war es daher, wasserlösliche Verbindungen von Silymarin I unter Beibehaltung ihrer pharmakologischen Wirksamkeit zu schaffen.The object of the invention was therefore to provide water-soluble compounds of silymarin I while maintaining to create their pharmacological effectiveness.
Es wurde gefunden, daß die Salze des Silymarins 1 mit Monoaminopolyhydroxyalkoholen der allgemeinen FormelIt has been found that the salts of silymarin 1 with Monoaminopolyhydroxy alcohols of the general formula
R» R »
HOCH2(CHOH)xCH2NHIGH 2 (CHOH) x CH 2 N
HOHO
CH, OHCH, OH
OCH3 OCH 3
HOHO
OHOH
OCH,OCH,
CH, O HCH, O H
Ferner sind partielle Halbestersäuren des Silymarins 1 und Salze dieser Verbindungen (DT-PS 19 63 318)
in der Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder niedere
Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppen bedeuten und χ eine ganze Zahl von 3 bis 5 darstellt gute
Wasserlöslichkeit besitzen und die pharmakologische Wirksamkeit des Silymarins I beibehalten, wobei die
Struktur nicht verändert wird.
Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Verbindungen haben einen protektiven und stabilisierenden Effekt
auf die zellulären und intrazellulären Biomembranen als den Orten des Zytometabolismus, insbesondere auf die
Leberzellen und sind daher als Arzneimittel bei Lebererkrankungen geeignetPartial half-ester acids of silymarin 1 and salts of these compounds (DT-PS 19 63 318) in which Ri and R 2 represent a hydrogen atom or lower alkyl or lower hydroxyalkyl groups and χ represents an integer from 3 to 5 have good solubility in water and which Maintaining the pharmacological effectiveness of Silymarin I, whereby the structure is not changed.
The water-soluble compounds according to the invention have a protective and stabilizing effect on the cellular and intracellular biomembranes as the sites of cytometabolism, in particular on the liver cells, and are therefore suitable as medicaments for liver diseases
Da die erfindungsgemäßen Salze des Silymarins I bei längerem Stehen in wäßriger Lösung leicht hydrolysiert werden, stabilisiert man sie beispielsweise in salzhaltigem Milieu mit physiologisch unbedenklichen Verbindungen wie Polyvinylpyrrolidon oder physiologischem Eiweiß.Since the salts of silymarin I according to the invention are easily hydrolyzed when standing in aqueous solution for a long time are stabilized, for example, in a salty environment with physiologically harmless compounds like polyvinylpyrrolidone or physiological protein.
Die Wirkung und die Eigenschaften des Salzes von Silymarin I mit 1-Methylamino-Glucose, das im folgenden mit SMGl bezeichnet wird, wurde in verschiedenen Versuchen geprüft SMGl ergibt in Aqua bidest. stabile Lösungen. Durch Zusatz von 4% Polyvinylpyrrolidon (PVP) (M. G.-10 000) erreicht SMGl auch in 0,9%igem NaCl eine gute Stabilität. Der pH-Wert der Lösung sollte 7,6 nicht unterschreiten.The action and properties of the salt of silymarin I with 1-methylamino-glucose, which is im hereinafter referred to as SMGl, has been tested in various tests. SMGl results in aqua bidist. stable solutions. Achieved by adding 4% polyvinylpyrrolidone (PVP) (M.G.-10 000) SMGl has good stability even in 0.9% NaCl. The pH of the solution should not fall below 7.6.
Die akute Toxizität und Verträglichkeit von SMGl nach intravenöser Injektion wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden geprüft Die Versuchstiere erhielten das SMGl i.V.-Dosierung in 0,9%iger NaCI-Lösung, der 4% PVP zugesetzt wurde. Da PVPThe acute toxicity and tolerability of SMGl after intravenous injection was determined in mice, rats, Rabbits and dogs tested The test animals received the SMGl i.V. dosage in 0.9% NaCl solution to which 4% PVP was added. Since PVP
bjt Hunde (nicht für den Menschen) unverträglich ist, erhielten diese Tiere SMGl, das in Aqua bidest gelöst wai. Die DL50 beträgt für die Maus 560 mg/kg i. v. SMGl und für die Ratte 540 mg/kg SMGl L v„ die DL min. für das Kaninchen betrug 200 mg/kg SMGl L v. und die Dosis toL für den Hund 200 mg/kg i. v. SMGl.bjt dogs (not for humans) are intolerant, these animals received SMGl, which was dissolved in double-distilled water. The DL 50 for the mouse is 560 mg / kg iv SMG1 and for the rat 540 mg / kg SMG1 L v, the DL min. For the rabbit was 200 mg / kg SMG1 L v. and the dose toL for the dog 200 mg / kg iv SMGl.
Die Leberschutzwirkung des SMGl wurde an weißen Ratten geprüft, indem experimentell gesetzte Leberschäden durch eine SMGl-Behandlung antagonisiert wurden. Die SMGl- bzw. l-Mathylamino-GlucoseiMGl-)Dosierungen wurden den Ratten in 5 ml Obiger NaCl-Lösung, der 4% PVP (M.G.-10 000) zugesetzt wurde — /kg ?. v. injiziert Eine Dosis von 140,5 mg/kg SMGl entspricht 100 mg Silymarin I und 40,5 mg I-Methylamino-Glukose. Erhielten die Versuchstiere 140,5 mg/kg SMGl, so wurden die Kontrolltiere mit der äquivalenten Dosis 1 -Methylamino-Glukose, d. h. 40,5 mg/kg, behandeltThe liver protection effect of the SMGl was tested on white rats by experimenting with liver damage were antagonized by SMG1 treatment. The SMGl or l-Mathylamino-GlucoseiMGl) dosages The rats were given 5 ml of the above NaCl solution containing 4% PVP (M.G.-10 000) was added - / kg?. v. injected A dose of 140.5 mg / kg SMGl corresponds to 100 mg silymarin I and 40.5 mg of I-methylamino-glucose. Received the test animals 140.5 mg / kg SMGl, the control animals were given the equivalent dose of 1-methylamino-glucose, d. H. 40.5 mg / kg
Antagonisierung des CCU-Leberschadens durch SMGl, objektiviert an der Schlaf dauer nach HexpbarbitaL Dieser Versuchsanordnung liegt folgende Überlegung zugrunde: Die Schlafdauer nach Zufuhr von Hexobarbital wird wesentlich durch die Geschwindigkeit des chemischen Abbaues dieser Verbindung in der Leber bestimmt Bei Tieren mit teilresezierter oder z. B.Antagonization of CCU liver damage by SMGl, objectified by the duration of sleep according to HexpbarbitaL This experimental set-up is based on the following consideration: The duration of sleep after intake of Hexobarbital is significantly influenced by the rate of chemical breakdown of this compound in the Liver determined In animals with partially resected or z. B.
durch CCU geschädigter Leber erscheint die Schlaffer somit verlängert (siehe W. Klinger- Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 184, S. 5-18 [1970]). Pharmaka mit Leberschutzwirkung werden daher der Verlängerung des Hexobarbital-Schlafes entgegenwirken (siehe D. Lenke: Acta biologica at medica Germanica, Bd. 3, S. 37 -40 [1959JJ. Versuchstiere waren weibliche Wistar-Ratten eigener Zucht im Gewicht von ca. 200 g. Die Leberschädigung ο wurde durch orale Zufuhr von 0,2 ml/kg CCU erzeugt Eine Stunde vor der CCU-Leberschädigung wurden die Versuchstiere mit 140,5 mg/kg SMGl i. v. behandelt; die Vergleichsgruppe erhielt 40.5 mg/kg 1-Methylamino-Glukose (MGl) i.v. Eine KontroUgruppe wurde nicht geschädigt, sie erhielt zur gleichen Zeit 40,5 mg/kg MGl. 48 Stunden nach der CCU-Leberschädigung wurde bei allen Tieren die Hexobarbital-Schlafdauer nach intravenöser Injektion von 50 mg/kg Hexobarbital bestimmt Als Kriterium für die Schlafdauer galt die Zeit vom Ende der Hexobarbital-Injektion bis zum ersten selbständigen Aufrichten und motorisch koordinierten Vorwartsbewegen der Tiere. Während des Schlafes wurden die Ratten unter Wärmelampen gelegt um eine Auskunlung zu verhindern. Die Ergebnisse sind in der nachstenenden Tabelle 1 zusammengefaßtLiver damaged by CCU appears flaccid thus extended (see W. Klinger Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Vol. 184, pp. 5-18 [1970]). Pharmaceuticals with liver protection effects are therefore the extension of hexobarbital sleep counteract (see D. Lenke: Acta biologica at medica Germanica, Vol. 3, pp. 37-40 [1959JJ. The experimental animals were female Wistar rats of our own breeding, weighing approx. 200 g. The liver damage o Was produced by oral administration of 0.2 ml / kg CCU. One hour before the CCU liver damage was done, the Test animals with 140.5 mg / kg SMGl i. v. treated; the Control group received 40.5 mg / kg 1-methylamino-glucose (MGl) i.v. One control group was not harmed; it received 40.5 mg / kg MGl at the same time. 48 hours after the CCU liver damage, the hexobarbital sleep duration in all animals after intravenous Injection of 50 mg / kg hexobarbital determined The time from the end was used as the criterion for the duration of sleep the hexobarbital injection to the first independent Righting and motor-coordinated forward movement of the animals. During sleep they were Rats placed under heat lamps to prevent a burnout. The results are in the following end Table 1 summarized
MGl-behandehe Kontrolltiere i.v.MGl-treat control animals i.v.
MGl-behandelte
i. v. und mit CCU-geschädigte TiereMGl-treated
iv and CCU damaged animals
Hexobarbital-Schlafdauer in MinutenHexobarbital sleep duration in minutes
Schutzwirkung gegenüber dem CCU-LeberschadenProtective effect against CCU liver damage
π = Anzahl der Tiere.π = number of animals.
39,4 ± 2,32 n= 13 64.2 ± 2,67
/?= 1539.4 ± 2.32 n = 13 64.2 ± 2.67
/? = 15
SMGl-behandelte i. v. und mit CCU-geschädigte TiereSMGl-treated i. v. and with CCU victims animals
50,6 ± 4,26 /7= 14 54,8%50.6 ± 4.26 / 7 = 14 54.8%
Die durch CCU bedingte Schlafdauer-Verlängerung wurde durch die SMGl i. v.-Behandlung zu 54,8% antagonisiertThe increase in sleep duration caused by CCU was established by the SMGl i. v. treatment antagonized by 54.8%
Antagonisierung des Praseodymnitrat-Leberschadens durch SMGl, objektiviert durch das Verhalten der Serum-Enzyme Glutamat-Oxalacetat-Trarsaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Sorbit-Dehydrogenase (SDH) und alkalische Phosphatase (AP). Durch Praseodymnitrat läßt sich bei Ratten eine Leberschädigung erzeugen, die zu einer Fettleber führen kann (siehe Neubert, D. und Hoffmeister, I1: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 237, S. 519-537 [I960]). Eine SMGl-i. v.-Behandlung verhindert diese Leberschädigung. Die Versuchstiere, männliche Wistar-Ratten eigener Zucht im Gewicht von ca. 200 g, wurden drei Tage lang mit 140,5 mg/kg SMGl i. v. behandelt. Die Kontrolltiere erhielten an Stelle von SMGl drei Tage lang 40,5 mg/kg MGl L v. Am ersten Versuchstag wurden alle Ratten eine Stunde nach der SMGI- bzw. MGI-Injektion mit 14 mg/kg Praseodymnitrat i. v. geschädigt 72 Stunden nach der Praseodymnitrat-Leberschädigung wurden die Enzyme GOT, GPT, SDH und AP (mittels Biochemica-Test-Kombinationen) im Serum bestimmt. GOT gemäß Test-Fibel-Boehringer Nr. 573 (1973), GPT gemäß Test-Fibel-Boehringer Nr. 573 (1973), SDH gemäß Test-Fibel-Boehringer Nr. 473/1 (1973 und AP gemäß Test-Fibel-Boehringer Nr. 173(1973).Antagonization of praseodymium nitrate liver damage by SMGl, objectified by the behavior of the serum enzymes glutamate oxaloacetate trarsaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), sorbitol dehydrogenase (SDH) and alkaline phosphatase (AP). Praseodymium nitrate can cause liver damage in rats, which can lead to fatty liver (see Neubert, D. and Hoffmeister, I 1 : Naunyn-Schmiedebergs Archive for Experimental Pathology and Pharmacology, Vol. 237, pp. 519-537 [I960] ). An SMGl-iv treatment prevents this liver damage. The test animals, male Wistar rats of our own breeding, weighing approx. 200 g, were treated iv for three days with 140.5 mg / kg SMG1. The control animals received 40.5 mg / kg MG1 L v for three days instead of SMG1. On the first day of the experiment, all rats were damaged one hour after the SMGI or MGI injection with 14 mg / kg praseodymium nitrate iv. 72 hours after the praseodymium nitrate liver damage, the enzymes GOT, GPT, SDH and AP (using Biochemica test combinations) determined in the serum. GOT according to Test-Fibel-Boehringer No. 573 (1973), GPT according to Test-Fibel-Boehringer No. 573 (1973), SDH according to Test-Fibel-Boehringer No. 473/1 (1973 and AP according to Test-Fibel-Boehringer No. 173 (1973).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:The results are summarized in the following table:
Parameter Kontrolltiere mitParameters control animals with
1 -Methylamin-Glukose i. v. behandelt
mU/ml η 1 -Methylamine-Glucose treated iv
mU / ml η
Versuchstiere mit SMGl i. v. behandeltTest animals with SMGl i. v. treated
mU/ml π mU / ml π
GOT
GPT
SDH
APGOT
GPT
SDH
AP
360,6360.6
118,4118.4
32,032.0
168,0168.0
44
44
28
4444
44
28
44
105,2105.2
28,228.2
3.23.2
108.9108.9
42 42 30 4242 42 30 42
mU bedeutet Mülieinheit und η stellt die Anzahl der Tiere dar.
P s» Irrtumswahrscheinlichkeit.
Kontrolltiere: Versuchstiere = P<0,01.mU means mill unit and η represents the number of animals. P s »probability of error.
Control animals: test animals = P <0.01.
Die Berechnung wurde nach dem Wilcoxon-Test, der in Dietrich Winne, Arzneimittel-Forschung. Bd. 14, S. 119-121 (1964) beschrieben ist, mit zweiseitiger Fragestellung durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß die SMGl-Behandlung die Praseodymnitrat-Leberschädigung — gemessen an den Serum-Enzymen GOT, GPT, SDH und alkalische Phosphatase — signifikant antagonisiert.The calculation was based on the Wilcoxon test described in Dietrich Winne, Drug Research. Vol. 14, Pp. 119-121 (1964) is carried out with a bilateral question. The results show that the SMGl treatment the praseodymium nitrate liver damage - measured by the serum enzymes GOT, GPT, SDH and alkaline phosphatase - significantly antagonized.
SMGl i. v. besitzt außerdem eine hervorragende Leberschutzwirkung gegenüber den Giften des grünen Knollenblätterpilzes, a-Amanitin und Phalloidin.SMGl i. v. also has an excellent liver protection effect against the poisons of the green Amanitin and phalloidin.
Ferner wurden die nachstehend beschriebenenFurthermore, those described below have been made
chemisch-physikalischen und pharmakologischen Vergleichsversuche zwischen dem wasserlöslichen aus Beispiel 2 der DT-AS 19 63 318 bekannten Natriumsalz vom Silymarin-I-Hemisuccinat (SIHS-Na) und dem erfindungsgemäßen Salz des Beispiels 1 (SMGl) durchgeführt.chemical-physical and pharmacological comparative tests between the water-soluble Example 2 of DT-AS 19 63 318 known sodium salt of silymarin-I-hemisuccinate (SIHS-Na) and the Salt according to the invention of Example 1 (SMGl) carried out.
A) Chemisch-physikalische VergleichsversucheA) Chemical-physical comparative tests
1. Stabilität1. Stability
Als Kriterium für die galenische Stabilität und für die Stabilität der Substanzen wurden die Eintrübung von wäßrigen SMGl und SIHS-Na-Lösungen in Abhängigkeit von der Zeit ermitteltThe turbidity of aqueous SMGl and SIHS-Na solutions determined as a function of time
Als Lösungsmittel diente für die sterilfiltrierten '5 SMGl-Lösungen (enthaltend umgerechnet 50 mg SiIymarin I in 5 ml Solvens) eine physiologische Kochsalzlösung unter Zusatz von 4% Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem MG -10 000. Für die SIHS-Na-Lösungen (enthaltend umgerechnet 50 mg Silymarin I in 5 ml Solvens) wurde nur physiologische Kochsalzlösung verwendet und außerdem physiologische Phosphatpufferlösung vom pH-Wert = 7,3. Alle Lösungen wurden in verschlossenen Ampullen bei Raumtemperatur gelagert.The solvent used for the sterile-filtered '5 SMG1 solutions (containing the equivalent of 50 mg SiIymarin I in 5 ml of solvent) a physiological saline solution with the addition of 4% polyvinylpyrrolidone (PVP) with a MW -10,000. For the SIHS-Na solutions (containing the equivalent of 50 mg Silymarin I in 5 ml Solvens) only physiological saline solution and also physiological phosphate buffer solution were used of pH = 7.3. All solutions were in sealed vials at room temperature stored.
Die SIHS-Na-Ampullen (NaCl-Lösung) zeigten bereits nach 12 Tagen eine deutliche Eintrübung. Nach 20 Tagen hatte sich der erste Bodensatz niedergeschlagen. Nach insgesamt 2 Monaten waren 80% (bezogen auf das eingesetzte Silymarin I) der anfällglich gelösten Substanz ausgefallen. Chromatographisch konnten darin im wesentlichen freies Silymarin I (Verseifungsprodukt) sowie mehrere nicht näher definierbare Nebenzonen nachgewiesen werden.The SIHS-Na ampoules (NaCl solution) already showed after 12 days a clear clouding. After 20 days the first sediment deposited. After a total of 2 months, 80% (based on the Silymarin I used) of the susceptible dissolved Substance failed. Essentially free silymarin I (saponification product) as well as several non-definable secondary zones are detected.
Die SIHS-Na-Ampullen (Phosphatpufferlösung) zeigten nach 24 Tagen eine erste deutliche Eintrübung, und nach insgesamt 2 Monaten waren 65% (bezogen auf das eingesetzte Silymarin I) der ursprünglich gelösten Substanz ausgefallen. Das chromatographische Bild war ähnlich dem des Bodensatzes aus den Ampullen mit physiologischer NaCl-Lösung als Solvens. Vergleichsweise war jedoch die Silymarin !-Menge geringer, der Grad des Abbaus also höher.The SIHS-Na ampoules (phosphate buffer solution) showed an initial clear cloudiness after 24 days, and after a total of 2 months, 65% (based on the silymarin I used) of the originally dissolved Substance failed. The chromatographic picture was similar to that of the sediment from the ampoules with physiological NaCl solution as a solvent. In comparison, however, the amount of silymarin! Was lower So the degree of degradation is higher.
Die SMGI-Ampullen waren über den Beobachtungszeitraum von 2 Monaten galenisch stabil, das heißt, die Lösungen blieben klar. Frühere Beobachtungen haben für SMGI-Ampullen (Lagerung bei Raumtemperatur) mit dem gleichen Solvens und der gleichen Konzentration an Wirkstoff klare Lösungen über einen Zeitraum von 4 Monaten ergeben.The SMGI ampoules were galenically stable over the observation period of 2 months, that is, the Solutions remained clear. Previous observations have for SMGI ampoules (storage at room temperature) with the same solvent and the same concentration of active ingredient clear solutions over a period of time of 4 months.
2. Integrität des Moleküls2. Integrity of the molecule
Bei der bekannten Substanz (SlHS-Na), findet bei der Darstellungsreaktion eine echte Verseifung statt und dadurch eine tatsächliche Veränderung des Moleküls.With the known substance (SlHS-Na), a real saponification takes place during the presentation reaction and thereby an actual change in the molecule.
Das erfindungsgemäße Salz (SMGl) bleibt bei der Darstellungsreaktion naturgemäß in der Molekularstruktur unverändert. Dies bedeutet eine garantierte Beibehaltung der Eigenschaften der Ausgangssubstanz.The salt (SMG1) according to the invention naturally remains in the molecular structure during the preparation reaction unchanged. This means that the properties of the original substance are guaranteed to be retained.
B) Pharmakologische VergleichsversucheB) Comparative pharmacological experiments
Es wurde eine orale Vorbehandlung mit I g Silymarin I/l kg Versuchstier vorgenommen. Um eine größere Differenzierung zu ermöglichen, wurde 1 g in einer einzelnen Gabe verabreicht. Es wurde mit der für die Leber außerordentlich giftigen Substanz Phalloidin gearbeitet und eine entsprechende Vergiftung bei den Versuchstieren vorgenommen.Oral pretreatment with 1 g of silymarin I / l kg of test animal was carried out. To allow greater differentiation, 1 g was administered in a single dose. Work was carried out with the substance phalloidin, which is extremely poisonous for the liver, and the test animals were poisoned accordingly.
Experimentelle VergleichsversucheExperimental comparative tests
Bei oraler Applikation könnte die Silymarin-I-I-Methyl-aminoglukose-Verbindung
infolge der höheren Lipoidlöslichkeit besser resorbiert werden. Im folgenden wurden beide Silymarin-I-Derivate vergleichend
nach oraler Anwendung gegenüber der Leberschädigung durch Phalloidin geprüft
Methode:In the case of oral administration, the silymarin-II-methyl-aminoglucose compound could be better absorbed due to the higher lipoid solubility. In the following, both silymarin-I derivatives were compared after oral administration with respect to liver damage caused by phalloidin
Method:
Versuchstiere waren weibliche NMRJ-Mäuse der Fa. Süddeutsche Versuchstierfarm, Tuttlingen, im Gewicht von 25 - 30 g. Unter gleichen Raumbedingungen erhielten alle Tiere »Ssniff«-Standardfutter (Fa. Intermast, Soest) und Trinkwasser ad libitum. Die experimentelle Leberschädigung wurde durch Injektion von 2 mg/kg Phalloidin i. p. ausgelöst Die Versuchstiere wurden mit 1 g/kg Körpergewicht Silymarin I p. o. vorbehandelt; das entspricht einer verabreichten Dosis von 1,405 g/kg der Silymarin-I-1 -Meihylaminoglukose-Verbindung oder 1,506 g/kg der Hemisuccinat-Verbindung, wobei diese Substanzmengen in 20 ml Aqua dest gelöst und den Mäusen 1 Stunde vor der Phalloidin-Leberschädigung per os verabreicht wurden. Die Kontrolltiere erhielten an Stelle der Silymarin-I-Lösungen nur Aqua dest p. o. 2 Stunden nach der Phalloidin-Leberschädigung erfolgte in leichtem Ätherrausch die Blutentnahme aus dem retroorbitalen Venenplexus. Danach wurden die Serum-Enzymaktivitäten von GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) mittels Biochemica-Test-Combinationer nach den bereits genannten Literaturstellen bestimmtThe experimental animals were female NMRJ mice from the Süddeutsche Experimental Animal Farm, Tuttlingen, in weight from 25 - 30 g. Under the same room conditions, all animals received "Ssniff" standard feed (from Intermast, Soest) and drinking water ad libitum. The experimental liver damage was caused by injection of 2 mg / kg Phalloidin i. p. The test animals were given 1 g / kg body weight Silymarin I p. o. pretreated; this corresponds to an administered dose of 1.405 g / kg of the silymarin-I-1 -meihylaminoglucose compound or 1.506 g / kg of the hemisuccinate compound, these amounts of substance being dissolved in 20 ml of distilled water and administered orally to the mice 1 hour before phalloidin liver damage. The control animals received only Aqua instead of the Silymarin-I solutions least p. o. 2 hours after phalloidin liver damage the blood was drawn from the retroorbital venous plexus in a light ethereal intoxication. After that were the serum enzyme activities of GOT (glutamate oxaloacetate transaminase) and GPT (glutamate pyruvate transaminase) using the Biochemica test combiner determined according to the literature references already mentioned
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßtThe results are summarized in Table 3
Testtest
Substanzsubstance
XrmiXrmi
XfnaxXfnax
υυ υυ
Kontr.-Vers. SIHS-Na Versuchsgr. Vers. SMGDouble verse SIHS-Na test group Vers. SMG
1. Versuchsreihe GOT aqua dest 101. Test series GOT distilled water 10
SIHS-Na 10SIHS-Na 10
SMGL 10SMGL 10
GPT aqua dest 10GPT aqua dest 10
SIHS-Na 10SIHS-Na 10
SMGL 10SMGL 10
±338,46 39 998± 338.46 39 998
314.8 ±224,02 63 723
100,6 ±125,51 32 441
241,5 ±211,10 13 684314.8 ± 224.02 63 723
100.6 ± 125.51 32 441
241.5 ± 211.10 13 684
246.9 ±180,81 39 564
67,2 ±128,04 10 428246.9 ± 180.81 39 564
67.2 ± 128.04 10 428
214,5214.5
268,5 47,0268.5 47.0
55,5 15,0·*) 17155.5 15.0 *) 171
244,5 47^244.5 47 ^
20,5 153")20.5 153 ")
14,0") 10,0")14.0 ") 10.0")
Mittelwert PQ^Standardabweichung (s) und Extremwerte f*min; *n,«*) der Einzelwerte, deren Überprüfung auf Gleichheit d Medianwerte (X) mittels i^Test von WILCOXON MANN u. WHITNFY erfolgie.Mean value PQ ^ standard deviation (s) and extreme values f * min; * n, «*) of the individual values, which were checked for equality d median values (X) by means of a test by WILCOXON MANN and WHITNFY.
Λ<0.°.5 U = Prüfgröße des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests. Λ <0 . °. 5 U = test variable of the Wilcoxon-Mann-Whitney test.
0^ i1' Lr a = lrnumswahrscheinlichkeit des Wil<r>xon-Mann-Whitney-Tesi 0 ^ i 1 'Lr a = lrnum probability of the Wil <r> xon-Mann-Whitney-Tesi
= Sticbprobenumfang. = Sample size.
FortsclzuimContinuation
lostlost
Substanzsubstance
XnXn
2. Versuchsreihe GOT aqua dest. 10 259,0 ±266,962nd test series GOT distilled water. 10 259.0 ± 266.96
948 .V948 .V
Kontr.-Vers.Double verse
Versuchsgr.Trial size
SlHS-Na Vers. SMGISlHS-Na vers. SMGI
GPTGPT
SIHS-Na
SMGL
aqua dest.
SIHS-Na
SMGL 254,7 ±258,13 39 762 132,5SIHS-Na
SMGL
aqua dest.
SIHS-Na
SMGL 254.7 ± 258.13 39 762 132.5
10
10
10
1010
10
10
10
85,4 197,5 158,385.4 197.5 158.3
47,247.2
±84,32 ±252,43 ±198,89± 84.32 ± 252.43 ± 198.89
±52,82± 52.82
35 30 10 13 267
879
654
15635 30 10 13 267
879
654
156
127,5
94
26127.5
94
26th
14,0**)14.0 **)
41,0 13,5**41.0 13.5 **
24,024.0
30,030.0
Mittelwert (X). Standardabweichung (s) und ExtremwerteMean (X). Standard deviation (s) and extreme values
Medianweric (X)mittels {/-Test von WlUOXON MANN u. WIIITNTY erfolgte.Medianweric (X) was carried out using the {/ -Test by WlUOXON MANN and WIIITNTY.
χ) der Ein/elwertc. deren Überprüfung auf Gleichheu derχ) the Ein / elwertc. their checking for equality
') α < 0,05.
**)■ ') α <0.05.
**) ■
U-U-
ι λ<0,01.
N = Stichprobenumfang.ι λ <0.01.
N = sample size.
Beurteilungevaluation
Der pathologische Anstieg der Transaminasen-Aktivitäten nach der Phalloidin-Leberschädigung (Aqua dest.-Kontrolle) wird durch die orale Behandlung mit SMGl signifikant gehemmt. Gegenüber dem SIHS-Na p. o. zeigt die Silymarin-I-l-Methylaminoglukose-Verbindung (infolge der besseren Resorption) eine bessere Wirksamkeit.The pathological increase in transaminase activities after phalloidin liver damage (Aqua dest. control) is significantly inhibited by oral treatment with SMG1. Compared to the SIHS-Na p. o. shows the silymarin-I-l-methylaminoglucose compound (due to the better absorption) a better effectiveness.
SIHS-Na beeinflußt in äquimolarer Dosis die Erhöhung der Transaminase-Meßwerte durch Phalloidin nicht signifikant.In an equimolar dose, SIHS-Na influences the increase in the transaminase measured values due to phalloidin not significant.
Bei der Behandlung von Patienten mit Leberschäden kann das Salz des Beispiels 1 entsprechend der Medikation des ursprünglichen Silymarins I enteral und hier auch parenteral appliziert werden.In the treatment of patients with liver damage, the salt of Example 1 can according to the Medication of the original Silymarin I can be administered enterally and here also parenterally.
Die Dosierungsbereiche liegen bei Injektion, bezogen auf Silymarin I, zwischen 50 und 250 mg/Tag, d.h. 70-350 mg/Tag SMGl, je nach Schwere des akuten Krankenbildes. Bei enteraler Anwendung zwischen 100 und 500 mg, bezogen auf Silymarin I, d.h. 140-700 mg/Tag SMGl.The dosage ranges for injection, based on Silymarin I, are between 50 and 250 mg / day, i.e. 70-350 mg / day SMGl, depending on the severity of the acute clinical picture. With enteral use between 100 and 500 mg, based on Silymarin I, i.e. 140-700 mg / day SMGl.
Im allgemeinen werden dabei zu Beginn der Therapie Ampullen eingesetzt und dann anschließend über Wochen bzw. Monate mit peroralen Gaben weiterbehandelt. In general, ampoules are used at the beginning of the therapy and then over Further treatment for weeks or months with oral doses.
Die Indikationen für SMGl entsprechen denjenigen von Silymarin I: akute und chronische Hepatitiden, Leberzirrhose, toxisch-metabolische Fettleber, posthepatische Zustände.The indications for SMGl correspond to those of Silymarin I: acute and chronic hepatitis, Liver cirrhosis, toxic-metabolic fatty liver, post-hepatic conditions.
Die Beurteilung der therapeutischen Wirkung erfolgt durch die Kontrolle von Leberfunktionsproben wie Serumtransaminasen (SGOT, SGPT), Bromsulphalein, alkalische Phosphatase, Eisen, Bilirubin. Serumeiweißspektrum, Immunoglobuline, Australia-Antigentiter, Gerinnungsfaktoren, sowie die histqlogische Beurteilung von Gewebsproben der Leber. The therapeutic effect is assessed by checking liver function samples such as serum transaminases (SGOT, SGPT), bromsulphalein, alkaline phosphatase, iron, bilirubin. Serum protein spectrum, immunoglobulins, Australia antigen titers, coagulation factors, as well as the histological assessment of tissue samples from the liver.
Die Besserung drückt sich auch im AllgemeinbefindenThe improvement is also expressed in general well-being des Patienten, Nachlassen der Oberbauchsymptomatik, Appetit- und Leistungssteigerung aus.of the patient, subsidence of the upper abdominal symptoms, Increased appetite and performance.
Das Silymarin I kann beispielsweise nach der DT-AS 1923082 oder wie von Münster, R. in der Dissertation, München J 966 beschrieben, aus denThe silymarin I can, for example, according to the DT-AS 1923082 or as described by Münster, R. in the dissertation, Munich J 966, from the Früchten der Mariendistel, Silybum marianum, gewonnen werden.Fruits of the milk thistle, Silybum marianum, are obtained.
Die erfindungsgemäßen Salze des Silymarins 1 werden dadurch hergestellt, daß man in üblicher Weise Silymarin I in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen löst und diese Lösung mit einer heißen Lösung der äquimolaren Menge des in Anspruch 1 angegebenen Monoaminopolyhydroxyalkohols in einem organischen Prüfgröße des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests. Irrtumswahrscheinlichkeit des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests. The salts of silymarin 1 according to the invention are prepared by dissolving silymarin I in the usual way in an organic solvent with heating and this solution with a hot solution of the equimolar amount of the monoaminopolyhydroxy alcohol specified in claim 1 in an organic test variable from Wilcoxon-Mann-Whitney -Testing. Error rate of the Wilcoxon-Mann-Whitney test.
Lösungsmittel versetzt, und wobei im Falle der Anwendung von zwei verschiedenen Lösungsmitteln diese beim Mischen eine Phase bilden müssen und man anschließend das Lösungsmittel entfernt.Solvent added, and in the case of the use of two different solvents these must form a phase during mixing and then the solvent is removed.
Eine bestimmte Menge des Silymarins 1 wird in der Siedehitze unter Rückfluß in ca. achtmal so viel Liter, wie Wirkstoff in kg verwendet wurden, in einem organischen Lösungsmittel, in dem sowohl das Silymarin 1 als auch der betreffende Monoaminopolyhydroxyalkylalkohol löslich ist, gelöst. Als Lösungsmittel eignen sich zum BeispielA certain amount of Silymarin 1 is in the boiling heat under reflux in about eight times as many liters, as active ingredient in kg were used in an organic solvent in which both the silymarin 1 and the monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol in question is soluble, dissolved. Suitable as a solvent for example
a) niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Aethanol,a) lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol,
b) niedere Alkylester von niederen aliphatischen Carbonsäuren,b) lower alkyl esters of lower aliphatic carboxylic acids,
c) niedere aliphatische Ketone.c) lower aliphatic ketones.
Zu der noch heißen Lösung des Silymarins 1 gibt man unter Rühren eine heiße Lösung, die eine äquimolare Menge des betreffenden Monoaminopolyhydroxyalkylalkohols enthält, hinzu. Vorzugsweise wird der zu verwendende Alkohol in dem gleichen Lösungsmitte! gelöst wie das Silymarin 1. Werden jedoch zur Lösung des Silymarins I und des betreffenden Aminoalkohols verschiedene Lösungsmittel verwendet, so müssen beide eine Phase bilden. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig abdestilliert. Noch anhaftende Lösungsmittelreste werden durch 20- bis 60stündiges Trocknen bei 30-600C im Vakuumtrockenschrank entfernt. Man erhält dann ein Produkt das in Wasser bei Raumtemperatur bis zu 35 - 40% gut löslich ist.A hot solution which contains an equimolar amount of the relevant monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol is added to the still hot solution of the silymarin 1, while stirring. The alcohol to be used is preferably in the same solvent! dissolved like silymarin 1. However, if different solvents are used to dissolve silymarin I and the amino alcohol concerned, then both must form one phase. The solvent is then completely distilled off under reduced pressure. Still adhering residual solvent is removed by drying at 20 to 60stündiges 30-60 0 C in a vacuum drying cabinet. A product is then obtained which is readily soluble in water at room temperature up to 35-40%.
Eine Charakterisierung der in den Beispielen erhaltenen Salze, die keine definierten Schmelzpunkte besitzen (sie zersetzen sich beim Erhitzen), wird wie folgt vorgenommen: The salts obtained in the examples , which have no defined melting points (they decompose on heating), are characterized as follows:
Nach grundsätzlichen IR- und UV-Spektren-Messun gen, um die Substanz in die Gruppe der erfindungsge mäßen Salze einzuordnen, wird die sicherste um differenzierteste Identifizierung und Charakterisierun] durch Dünnschichtchromatographie erreicht, und zwa wie in Egon Stahl, Thin-Layer Chromatograph} A. Laboratory Handbook, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1969. S. 817-818, beschriebe ist indem man auf Zelluloseschichten (MN 300) mi einem Fließmittel Äthanol/Wasser/konzentriertes Am moniak (80 + 20 + 1, v/v/v) die erhaltene Verbindun aufträgt Da das Fließmittelsystem alkalisch reagier wird unter den Chromatographiebedingungen bei de Entwicklung der jeweilige Monoaminopolyhydroxya kylalkohol aus der Verbindung mit SilymarinAfter basic IR and UV spectra measurements, the substance in the group of the erfindungsge to classify the appropriate salts, is the safest in order to differentiate identification and characterization. achieved by thin-layer chromatography, and two as in Egon Stahl, Thin-Layer Chromatograph} A. Laboratory Handbook, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1969. pp. 817-818, described is by laying on cellulose layers (MN 300) with a solvent ethanol / water / concentrated Am moniak (80 + 20 + 1, v / v / v) applies the compound obtained since the solvent system reacts alkaline is developed under the chromatography conditions of the respective Monoaminopolyhydroxya alkyl alcohol from the compound with silymarin
freigesetzt. Die Detektion des freien Monoaminopolyhydroxyalkylalkohols erfolgt entweder mit Ninhydrinreagenz oder mit Thiobarbitursaurereagenz durch gleichzeitige Dünnschichtchromatographie auf der gleichen Schicht eines authentischen Musters des jeweils für die Umsetzung mit Süymarin I eingesetzten Monoaminopolyhydroxyalkylalkohols als Vergleichsubstanz — es handelt sich hier um bekannte Verbindungen — durch Vergleich der Laufhöhen, Identifizierung und gegebenenfalls quantitative Bestimmung durch Densitometrie. Der Nachweis von Süymarin I erfolgt durch bekannte Methoden wie sie zum Beispiel in W a g η e r, H., L Hörhammer und R. Münster, Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 688-696 (1968) beschrieben sind.released. The detection of the free monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol is carried out either with ninhydrin reagent or with thiobarbituric acid reagent simultaneous thin layer chromatography on the same layer of an authentic sample of the Monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol used in each case for the reaction with Süymarin I as a reference substance - these are known connections - by comparing the running heights, identification and if necessary, quantitative determination by densitometry. The proof of Süymarin I is carried out by known methods such as those in W a g η e r, H., L Hörhammer and R. Münster, Drug Research, Vol. 18, pp. 688-696 (1968).
Als weitere Charakterisierungsmöglichkeit bietet sich die Spaltung der Salze in die Ausgangskomponenten nach Auflösen in Wasser an. Dazu löst man 1 g des jeweiligen Salzes in 50 ml Wasser und bringt die Lösung durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 — 2. Dabei fällt Silymarin I als Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Die geringen im Filtrat enthaltenen Restmengen Silymarin I entfernt man durch erschöpfende Extraktion mit Äthylacetat. Silymarin 1 wird wie bekannt charakterisiert. Die saure wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml eingeengt mit verdünnter Natronlauge auf den pH-Wert 11-12 gebracht und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird zweifach mit je 10 ml siedendem Äthanol extrahiert, wobei die abfiltrierten äthanolischen Phasen vereinigt und bis zur beginnenden Kristallisation des Monoaminopolyhydroxyalkylalkohols eingeengt werden, gegebenenfalls ist eine weitere Umkristallisation aus Äthanol erforderlich. Identifizierung und Charakterisierung der Monoaminopolyhydroxyalkylalkohole erfolgt — als bekannte Substanzen — über ihre chemischen und physikalischen Daten.Another possibility for characterization is the cleavage of the salts into the starting components after dissolving in water. To do this, dissolve 1 g of the respective salt in 50 ml of water and bring the solution by adding concentrated hydrochloric acid to pH 1 - 2. Silymarin I falls as a precipitate which is filtered off. The small residual amounts of Silymarin I contained in the filtrate are removed through exhaustive extraction with ethyl acetate. As is known, silymarin 1 is characterized. The acidic aqueous Phase is concentrated under reduced pressure to approx. 5 ml with dilute sodium hydroxide solution Brought pH 11-12 and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted twice with 10 ml of boiling ethanol each time, the ethanolic phases filtered off being combined and concentrated until the monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol begins to crystallize, if appropriate a further recrystallization from ethanol is required. Identification and characterization of the Monoaminopolyhydroxyalkyl alcohols are made - as known substances - via their chemical and physical data.
482 g Silymarin I werden in der Siedehitze unter Rückfluß in 4 Liter Methanol gägeben. Dazu fügt man unter Rühren eine heiße Lösung von 195 g 1-Methylamino-Glukose in 2 Liter Methanol. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig abdestilliert Noch anhaftende Lösungsmittelreste werden durch 50stündiges Trocknen bei 40-50° C im Vakuumtrockenschrank entfernt Man erhält 677,0 g des Salzes von Silymarin I mit 1 Methylamino-Glukose in Form eines beige-braunen Produktes, das in Wasser bei Raumtemperatur bis zu 40% gut löslich ist Die IR- und UV-Spektren des Salzes (SMGl) sind in Fig. 1 und F i g. 2 wiedergegeben.482 g of silymarin I are added to 4 liters of methanol at the boiling point under reflux. To this one adds a hot solution of 195 g of 1-methylamino-glucose while stirring in 2 liters of methanol. The solvent is then completely distilled off under reduced pressure. Solvent residues still adhering are removed by drying for 50 hours at 40-50 ° C. in a vacuum drying cabinet. 677.0 g of des are obtained Salt of Silymarin I with 1 methylamino-glucose in the form of a beige-brown product, which in water with Room temperature is readily soluble up to 40%. The IR and UV spectra of the salt (SMG1) are in Fig. 1 and F i g. 2 reproduced.
Diese Spektren sind für Silymarin in Kombination mit einem Monoaminopolyhydroxyalkylalkohol charakteristisch, unabhängig von dem verwendeten Monoaminopolyhydroxyalkylalkohol, so daß für alle Beispiele praktisch die gleichen Spektren resultieren; die fast nicht wahrnehmbaren Unterschiede reichen nicht für eine Differenzierung der Salze mit verschiedenen Monoaminopolyhydroxyalkylalkoholen durch Spektroskopie aus.These spectra are characteristic of silymarin in combination with a monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol, regardless of the monoaminopolyhydroxyalkyl alcohol used, so that practically the same spectra result for all examples; the almost imperceptible differences are not enough for a differentiation of the salts with various monoaminopolyhydroxyalkyl alcohols by spectroscopy out.
160 g Silymarin I werden unter Rückfluß in 13 Liter Äthanol gegeben. Man fügt eine heiße Lösung von 60 g 1-Amino-Glukose in 500 ml Äthanol hinzu. Dann wird der Alkohol unter vermindertem Druck vollständig abdestilliert und der in Wasser gut lösliche Rückstand bei maximal 40-500C im Vakuumtrockenschrank innerhalb von 48 Stunden vom Restlösungsmitte; befreit. Man erhält 220,0 g des Salzes von Silymarin I mit 1-Amino-Glukose. Die Charakterisierung und Differenzierung erfolgt nach der angegebenen Methodik. 160 g of silymarin I are added to 13 liters of ethanol under reflux. A hot solution of 60 g of 1-amino-glucose in 500 ml of ethanol is added. Then the alcohol is completely distilled off under reduced pressure and the residue readily soluble in water at a maximum of 40-50 0 C in a vacuum oven within 48 hours from the remaining solvent; freed. 220.0 g of the salt of silymarin I with 1-amino-glucose are obtained. The characterization and differentiation takes place according to the specified methodology.
ίο 241 g Silymarin I werden unter Rückfluß in 2 Litei Methanol gegeben. Dazu fügt man in der Siedehitze eine heiße Lösung von 104,5 g 1-Äthanolamino-Glukose in 1,4 Liter Methanol. Anschließend wird das gesamt« Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert unc der Rückstand bei maximal 5O0C innerhalb vor 50 Stunden im Vakuumschrank getrocknet. Man erhäl 345,5 g des Salzes von Silymarin I mit 1-Äthanolamino Glukose. Die Charakterisierung und Differenzierunj erfolgt nach der angegebenen Methodik.ίο 241 g of silymarin I are added to 2 liters of methanol under reflux. A hot solution of 104.5 g of 1-ethanolamino-glucose in 1.4 liters of methanol is added at the boiling point. Subsequently, the total «methanol is distilled off under reduced pressure, the residue unc at a maximum of 5O 0 C before within 50 hours in the vacuum oven dried. 345.5 g of the salt of Silymarin I with 1-ethanolamino glucose are obtained. The characterization and differentiation are carried out according to the specified method.
Einige mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Sah (SMGl) in üblicher Weise erhaltenen Arzneizubereitun gen sind folgende:Some medicinal preparations obtained in the usual way with the saw (SMG1) produced according to Example 1 genes are the following:
AmpullenAmpoules
Zur Herstellung von 10 000 Ampullen werdet 1405 kg des SMGi in 48,6 Liter physiologische! Kochsalzlösung, der 4% Polyvinylpyrrolidoi (M.G. ~ 10 000) zugesetzt wurden, gelöst. Der pH-Wer soll 7,6 nicht unterschreiten. Die Lösung wird sterilfil triert und in sterile braune 5 ml Ampullen abgefüllt, s< daß der Gehalt pro Ampulle 140,5 mg SMGl beträgt entsprechend einer Menge von 100 mg Silymarin I.For the production of 10,000 ampoules, 1405 kg of the SMGi in 48.6 liters are physiological! Saline solution to which 4% polyvinylpyrrolidoi (M.G. ~ 10,000) were added, dissolved. The pH who should not fall below 7.6. The solution is sterilized and filled into sterile brown 5 ml ampoules, s < that the content per ampoule is 140.5 mg SMGl corresponding to an amount of 100 mg silymarin I.
Tabletten und DrageesTablets and coated tablets
a) 49,175 kg des SMGl werden mit folgende! Hilfsstoffen gemischt:a) 49.175 kg of the SMGl are used with the following! Mixed auxiliary materials:
3,2 kg mikrokristalline Cellulose,
8,7 kg Amylum tritici,
171,675 kg Laktose3.2 kg of microcrystalline cellulose,
8.7 kg Amylum tritici,
171.675 kg of lactose
und mit einer PVP-Lösung (Polyvinylpyrrolidoniö sung) granuliert.and granulated with a PVP solution (Polyvinylpyrrolidoniö solution).
Dem getrockneten Granulat werden dann hinzuge fügt:The dried granules are then added:
4,0 kg mikrokristalline Cellulose,
3,25 kg Siliciumdioxyd,
5,0 kg Stearinsäure.4.0 kg of microcrystalline cellulose,
3.25 kg silicon dioxide,
5.0 kg of stearic acid.
Aus der Mischung werden Tabletten von 250,0 mi Gewicht gepreßt (sie enthalten 49,175 mg SMG!The mixture is made into tablets of 250.0 ml Pressed weight (they contain 49.175 mg SMG!
entsprechend 35 mg Silymarin). Die KomprimaKcorresponding to 35 mg silymarin). The KomprimaK
können gegebenenfalls als Kerne für die Dragee-Zubecan optionally be used as cores for the dragee accessories
reitung dienen.serve on horseback.
Sie werden nach dem üblichen Verfahren mi folgender Dragiersuspension überzogen:They are coated with the following coating suspension using the usual method:
Gummi arabicum
TalkumGum arabic
talc
Schokoladenbraun
Terra di Siena
SaccharoseChocolate brown
Terra di Siena
Sucrose
5,95 kg 81,55 kg5.95 kg 81.55 kg
2,63 kg 12,50 kg 9737 kg2.63 kg 12.50 kg 9737 kg
Das Endgewicht eines Dragees beträgt 450,0 mg.
b) 49,175 kg des SMGl werden mit folgenden Stoffe: gemischt:The final weight of a coated tablet is 450.0 mg.
b) 49.175 kg of the SMGl are mixed with the following substances:
65,500 kg Glukose,
16.440 kg Amylum tritici.65,500 kg glucose,
16,440 kg of Amylum tritici.
3,500 kg Sorbit,3,500 kg sorbitol,
1,250 kg Polyäthylenglykol-Sorbitanum1.250 kg of polyethylene glycol sorbitanum
oleinicum,oleinicum,
5,000 kg Stearinsäure.
109,135 kg Laktose5,000 kg of stearic acid.
109.135 kg of lactose
und zu 250 mg Tabletten gepreßt (sie enthalten t3,175 mg SMGl, entsprechend 35 mg Silymarin I). Die Tabletten können gegebenenfalls als Kerne für die Dragee-Zubereitung bei Anwendung von 200 kg der vorgenannten Dragiersuspension dienen, so daß die Dragees ca. 450 mg einzeln wiegen.and compressed into 250 mg tablets (they contain t3.175 mg SMGl, corresponding to 35 mg silymarin I). the Tablets can optionally be used as cores for the coated tablet preparation when using 200 kg of the serve the aforementioned coating suspension so that the coated tablets weigh approx. 450 mg individually.
SuppositorienSuppositories
196,7 g des SMGl werden mit 500 g geschmolzenem Hartfett DAB 7 angerieben. Unter Rühren werden 1,304 kg geschmolzenes Hartfett DAB 7 hinzugegeben und aus der Masse Suppositorien gegossen. Jedes Zäpfchen zu 2,0 g enthält 196,7 SMGl entsprechend 140 mg Silymarin I.196.7 g of the SMG1 are rubbed with 500 g of melted DAB 7 hard fat. Be stirring 1.304 kg of melted hard fat DAB 7 was added and suppositories were poured from the mass. Each Suppositories of 2.0 g contain 196.7 SMGl equivalent to 140 mg silymarin I.
In 67,285 kg
nacheinanderIn 67.285 kg
after another
Tropfen
demineralisiertemdrops
demineralized
Wasser werdenBecome water
1,000 kg Polyvinylpyrrolidon (M.G.1,000 kg polyvinylpyrrolidone (M.G.
2,810 kg des SMGl,2.810 kg of the SMGl,
0,200 kg Kaliumsorbat,0.200 kg potassium sorbate,
0,015 kg Saccharin0.015 kg of saccharin
10 000),10,000),
In gelöst. In resolved.
Dann werdenThen will
28,570 kg Karion F flüssig,
0,100 kg Schokoladenaroma,
is 0,020 kg Pfefferminzaroma28.570 kg Karion F liquid,
0.100 kg chocolate flavor,
is 0.020 kg peppermint flavor
hinzugefügt.added.
Die Konzentration der Lösung ist 2,81 %ig, so daß in Tropfen 28,1 mg SMGl entsprechend 20 mg Silymarin I enthalten sind.The concentration of the solution is 2.81%, so that in Drops contain 28.1 mg SMGl corresponding to 20 mg Silymarin I.
Hierzu 2 Blatt ZeichnungenFor this purpose 2 sheets of drawings
Claims (3)
Priority Applications (20)
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| IT19315/74A IT1059507B (en) | 1973-01-19 | 1974-01-11 | POLY HYDROXYPHENYL CHROMANONE AND RELATED WATER SOLUBLE DERIVED PRODUCT |
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| DE2302593B2 DE2302593B2 (en) | 1976-07-08 |
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