DE2417638C3 - 2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran and its pharmacologically acceptable salts, as well as drugs containing these compounds - Google Patents
2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran and its pharmacologically acceptable salts, as well as drugs containing these compoundsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran und dessen pharmakologisch verträgliche Salze sowie lokalanästhetische Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.The invention relates to 2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran and its pharmacologically acceptable salts and local anesthetic drugs containing these connections.
In der medizinischen Praxis hat das Hydrochloric! des A-Diäthylaminomethylesters der p-Aminobenzoesäure eine breite Anwendung als Mittel mit lokalanästhetischer Wirkung gefunden. Jedoch legt das Hydrochlorid des /i-Diäthylaminomethylesters der p-Aminobenzoesäure keine genügend hohe anästhetische Wirksamkeit und Wirkungsdauer an de.i Tag.In medical practice, the Hydrochloric! of the A-diethylaminomethyl ester of p-aminobenzoic acid found wide application as an agent with a local anesthetic effect. However, that lays Hydrochloride of / i-diethylaminomethyl ester of p-aminobenzoic acid does not have a sufficiently high anesthetic effectiveness and duration of action on de.i day.
Es war daher das Ziel dieser Erfindung, ein neues Mittel zur lokalen Anästhesie zu finden, welches die analoge Wirkung des Hydrochlorids des /f-Diälhyl·· aminomethylesters der p-Aminobenzoesäure der Wirkungstiefe und -dauer nach übertreffen würde.It was therefore the aim of this invention to find a new means of local anesthesia which analogous effect of the hydrochloride des / f-diethyl · · aminomethyl ester of p-aminobenzoic acid would exceed the depth and duration of action.
Es wurde nun gefunden, daß das 2-MethyI-3-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy-ii-dimelliylarninomethylbenzofuran und dessen pharmakologisch verträgliche Salze eine sehr gute lokalanästhetische Wirkung besitzen und hierin dem Hydrochlorid des />-Diäthylaminomethylesters der p-Aminobenzoesäure (Vergleichsvcrbindung) überlegen sind, wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.It has now been found that 2-MethyI-3-carbäthoxy ^ -chlor-S-hydroxy-ii-dimelliylarninomethylbenzofuran and its pharmacologically acceptable salts have a very good local anesthetic effect own and herein the hydrochloride of /> - diethylaminomethyl ester are superior to p-aminobenzoic acid (comparative compound), as shown in the following Try stating.
Hierzu wurde das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofurantartrat in wäßriger Lösung verwendet und in den Versuchen als »Furokain« bezeichnet.For this purpose, 2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran tartrate was used used in aqueous solution and referred to as "furocaine" in the experiments.
In Versuchen an Meerschweinchen nach der Methode von Bulbring-Wajda ruft Furokain eine ausgeprägte Infiltrationsanästhesie hervor. In Konzentrationen von 0,05, 0,1 und 0,25% ruft Furokain einen vollen Empfindlichkcitsverlust während 15 bis 20, 40 bis 45 bzw. 120 min hervor. Die bekannte Verbindung löst in einer Konzentration von 0,05% keine Anästhesie aus, in einer Konzentration von 0,1% wird ein teilweiser Empfindlichkcitsvcrlust nachgewiesen, die O,25"/oigc Lösung der Verglcichssubstanz ruft Anästhesie während 8 bis 14 min hervor. In einer Konzentration von 0,5% bewirkt Furokain Anästhesie während 15 bis 18 h, und in einer Konzentration von 1% — während 24 bis 30 h. In denselben Konzentrationen ruft die Vergleichsverbindung Anästhesie während 15 bis 20 bzw. 40 bis 55 min hervor.In experiments on guinea pigs using the Bulbring-Wajda method, furocaine causes pronounced infiltration anesthesia. In concentrations of 0.05, 0.1 and 0.25%, furocaine causes a full loss of sensitivity over 15 to 20, 40 to 45 and 120 minutes, respectively. The well-known Compound does not cause anesthesia in a concentration of 0.05%, in a concentration of 0.1% there is a partial loss of sensitivity demonstrated the 0.25 "/ oigc solution of the comparison substance produces anesthesia for 8 to 14 minutes. At a concentration of 0.5%, furocaine causes Anesthesia for 15-18 hours, and at a concentration of 1% - for 24-30 hours. In The comparison compound causes anesthesia during 15 to 20 and 40 to the same concentrations 55 min.
In Versuchen an nicht narkotisierten Kaninchen unter der Ausnutzung der »Schrnerz«-Methode ruft Furokain einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust in einer Konzentration von 0,05% während 14 bisIn experiments on non-anesthetized rabbits using the "Schrnerz" method Furocaine a partial loss of sensitivity at a concentration of 0.05% during 14 to
ίο 25 min, in G,l%iger Konzentration — während 28 bis 39 min hervor und in einer Konzentration von 0,25-, 0,5- und l%igen Lösungen tritt ein voller Empfindlichkeitsverlust während 79 bis 114, 1Ί5 bis 156 bzw. !72 bis 235 min auf. Unter den gleichen Versuchsbedingungen ruft die Vergleichsverbindung einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust in Konzentrationen von 0,1, 0,25, 0,5 und I1Vo während 7 bis 11, 29 bis 34, 40 bis 53 bzw. 58 bis 69 min hervor. Bei der Leitungsanästhesie ruft Furokain in denίο 25 min, in G, 1% concentration - emerges during 28 to 39 min and in a concentration of 0.25, 0.5 and 1% solutions, a complete loss of sensitivity occurs during 79 to 114, 1Ί5 to 156, respectively .! 72 to 235 min. Under the same test conditions, the comparison compound caused a partial loss of sensitivity in concentrations of 0.1, 0.25, 0.5 and I 1 Vo for 7 to 11, 29 to 34, 40 to 53 and 58 to 69 minutes, respectively. In the case of central anesthesia, furocaine calls into the
ao Versuchen an Kaninchen den Empfindlichkeitsverlust in einer Konzentration von 0,25% während 72 bis 90 min, bei 0,51Vn — während 132 bis 155 min und in einer Konzentration von 1% — während 157 bis 174 min hervor. Die Vergleichsverbindung verursachtao experiments on rabbits showed the loss of sensitivity at a concentration of 0.25% for 72 to 90 min, at 0.5 1 Vn - for 132 to 155 min and at a concentration of 1% - for 157 to 174 min. The comparison connection caused
as in 0,5- und l%igen Lösungen den Empfindlichkeitsverlust während 31 bis 41 bzw. 48 bis 54 min. Dabei ruft Furokain in allen angegebenen Konzentrationen einen vollen und die Vergleichsverbindung — nur einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust hervor.As in 0.5 and 1% solutions, the loss of sensitivity over 31 to 41 and 48 to 54 minutes, respectively calls furocaine in all specified concentrations a full, and the comparison compound - only a partial loss of sensitivity.
Der Vergleich des anäslhetischen Effekts von Furokain und die Vergleichsverbindung bei der Rückenmarkanästhesie entsprechend der Methode von A. S. K u c e η i k (1965), hat ergeben, daß die 5%-igen Lösungen von Furokain und Vergleichssubstanz einen Empfindlichkeitsverlust bei Ratten auslösen. Jedoch ruft Furokain einen vollen Empfindlichkeitsverlust sofort nach dessen Einführung während 66 bis 76 min hervor, während die Vergleichsverbindung die Empfindlichkeit während 14 bis 16 min herabsetzt, aber keinen vollen Empfindlichkeitsverlust hervorruft. The comparison of the anesthetic effects of furocaine and the comparative compound in spinal cord anesthesia according to the method of A. S. K u c e η i k (1965), has shown that the 5% solutions of furocaine and reference substance induce a loss of sensitivity in rats. However, furocaine causes a complete loss of sensitivity immediately after its introduction for 66 to 76 minutes, while the comparison compound decreases the sensitivity for 14 to 16 minutes, but does not cause a complete loss of sensitivity.
Der Einfluß von Furokain im Vergleich zu der Vergleichsverbindung wurde weiterhin an 30 gesunden Freiwilligen im Alter von 20 bis 30 Jahren bei der intrakutanen Verabreichung einer 1°/oigen Lösung in einer Menge von 1 ml und bei der subkutanen Verabreichung einer 0,25%igen Lösung in einer Menge von 2 ml untersucht. In beiden Versuchen wurde das Präparat in die Beugeoberfläche der Vorderarme gleichzeitig eingeführt. Bei der subkutanen Gabe rief Furokain den Verlust der Schmerzempfindlichkeit durchschnittlich während 90 min und die Vergleichsverbindung — während 15 min hervor; bei der intrakutanen Gabe dauerte die Anästhesie unter dem Einfluß von Furokain durchschnittlich 80 min, und von der Vergleichsverbindung — 12 min.The influence of furocaine in comparison with the comparative compound was continued on 30 healthy individuals Volunteers aged 20 to 30 years receiving a 1% solution intracutaneously in an amount of 1 ml and, for subcutaneous administration, a 0.25% solution in a Amount of 2 ml examined. In both experiments the preparation was applied to the flexor surface of the forearms introduced at the same time. When given subcutaneously, furocaine caused loss of sensitivity to pain on average for 90 minutes and the comparison compound - for 15 minutes; in the Intracutaneous administration, anesthesia under the influence of furocaine lasted an average of 80 minutes, and from the comparison connection - 12 min.
Furokain wurde bei chirurgischen Eingriffen an Tieren (Kaninchen, Hunde) verwendet — es wurden die Amputation der hinteren Extremitäten und die Resektion des Abschnitts des Dünndarms durchgeführt. Die Anästhesie trat schnell auf und war vollständig. In allen Fällen wurde eine 0,25%iigc Furokainlösung verwendet, die in einer Menge von 20 bis 80 ml einmalig gegeben wurde. Es wurden keine Nebeneffekte während der Eingriffe und kurz danach beobachtet. In allen Fällen wurde die Primärheilung der Operationswunde nachgewiesen, die postoperative Periode verlief glatt.Furocaine has been used in surgical procedures on animals (rabbits, dogs) - they have been performed the amputation of the hind extremities and the resection of the section of the small intestine. The anesthesia came on quickly and was complete. In all cases a 0.25% iigc furocaine solution was used used, which was given once in an amount of 20 to 80 ml. There were no side effects observed during and shortly thereafter. In all cases the primary cure was used the surgical wound demonstrated, the postoperative period was smooth.
Furokain ist wenig toxisch. Bei der einmaligen intravenösen Gabe an weißen Mäusen beträgt die maximal verträgliche therapeutische Dosis 90 mg/kg, bei der intraperilonealen Gabe — 200 mg/kg, bei der subkutanen Verabreichung — 610 mg/kg. Die Toxizität der Vergleichsverbindung ist etwas höher.Furocaine is not very toxic. For the one-time intravenous When administered to white mice, the maximum tolerated therapeutic dose is 90 mg / kg, with intraperiloneal administration - 200 mg / kg, with subcutaneous administration - 610 mg / kg. The toxicity the comparison compound is slightly higher.
Eine dauernde subkutane Verabreichung von Furokain an Ratten während 10 Tagen in einer Dosis von 20 mg/kg ruft keine merklichen Veränderungen im Äußeren und im Verhalten der Tiere hervor und stört nicht die histologische Struktur der inneren Organe der Tiere. Es wurden keine Veränderungen in der hislologischen Struktur der Haut und des Unlerhautzellgewebes an der Stelle der Furokaingabe verzeichnet. Unter dem Einfluß von Furokain geht keine Veränderung des Bestands der Blutkörperchen, der Serumeiweißstoffe, der Wirksamkeit von Zytochromoxydase und Peroxydase in Granulozyten vor sich. Kurzdauernd während der ersten 1,5 bis 2 h erfolgt unter dem Einfluß von Furokain eine Steigerung der Blutgerinnung (festgestellt durch Thromboelastogramme). Continuous subcutaneous administration of furocaine to rats for 10 days in one dose of 20 mg / kg does not cause any noticeable changes in the appearance and behavior of the animals and does not interfere with the histological structure of the internal organs of animals. There were no changes in the hislological structure of the skin and of the Unler skin cell tissue at the point of application of the furoca. Under the influence of furocaine there is no change in the blood cell count, which Serum proteins, the effectiveness of cytochrome oxidase and peroxidase in granulocytes. For a short time during the first 1.5 to 2 hours there is an increase in the under the influence of furocaine Blood clotting (shown by thromboelastograms).
Außer der lokalanästhetischen Wirkung übt Furokain eine schwache sedative und ganglienblockierende Wirkung aus, steigert die Volumengeschwindigkeit des koronaren Blutstroms in akuten Versuchen an Katzen um 20 bis 30%. Es besitzt ferner eine antiarhytemische Wirkung, indem es die durch Strophantin, Akonilin und Calciumchlorid erzeugten Rhythmusstörungen beseitigt. In einer kleinen Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg übt Furokain eine geringe stimulierende Wirkung auf die Gedärmekontraktion bei Kaninchen aus und die Steigerung der Dosis auf 10 mg/kg führt zur Erschlaffung der Gedärmemuskeln. In addition to the local anesthetic effect, furocaine has a weak sedative and ganglion-blocking effect Effect, increases the volume velocity of the coronary blood flow in acute experiments Cats by 20 to 30%. It also has an antiarhytemic effect by reducing the effects of strophantine, Akoniline and calcium chloride produced arrhythmias eliminated. In a small dosage of 0.5 to 1 mg / kg, furocaine exerts a slight stimulatory effect Effect on bowel contraction in rabbits and increasing the dose on 10 mg / kg relaxes the intestinal muscles.
Furokain stimuliert die Kontraktion der isolierten Gebärmutter verschiedener Arten von Versuchstieren (Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen) besonders empfindlich gegen Furokain ist die Gebärmutter vom Meerschweinchen. In den Versuchen an intakten Tieren hangt die Empfindlichkeit der Gebärmutter zu Furokain von der östrusphase, sowie von der Art der Tiere ab. Ebenso wie in den Versuchen an der isolierten Gebärmutter wurde die höchste Empfindlichkeit bei Meerschweinchen festgestellt.Furocaine stimulates the contraction of the isolated uterus of various types of experimental animals (Guinea pigs, rabbits, cats) the uterus is particularly sensitive to furocaine Guinea pig. In the experiments on intact animals, the sensitivity depends on the uterus Furocaine depends on the estrous phase and the type of animal. As in the experiments on the The isolated uterus showed the highest sensitivity in guinea pigs.
Furokain kann als Tartrat intrakutan in l%iger wäßriger Lösung in einer Menge vonl ml, subkutan in (),25%iger Lösung in einer Menge von 2 ml und in anderen Fällen analog der Vergleichsverbindung verwendet werden.Furocaine can be administered as tartrate intracutaneously in 1% aqueous solution in an amount of 1 ml, subcutaneously in (), 25% solution in an amount of 2 ml and in other cases analogous to the comparison compound be used.
Das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran und dessen pharmakologisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxybenzofuran in an sich bekannter Weise mit Bis(dimethylamino)methan oder einem Gemisch von Formalin und Dimethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel aminomethyliert und anschließend die erhaltene Base gegebenenfalls in ein phaririakologisch verträgliches Salz überführt.2-Methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran and its pharmacologically acceptable salts are produced by that 2-methyl-3-carbäthoxy-4-chloro-5-hydroxybenzofuran in a conventional manner with Bis (dimethylamino) methane or a mixture of formalin and dimethylamine in an inert organic Aminomethylated solvent and then optionally the base obtained in a transferred to pharmacologically acceptable salt.
Die Reaktion kann sowohl bei Zimmertemperatur als auch unter Erwärmung durchgeführt werden.The reaction can be carried out either at room temperature or with heating.
Nach der Beendigung der Reaktion wird das erhaltene Produkt durch die Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung isoliert. Dabei fällt die Base aus, die sich leicht abtrennen läßt. Das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydrox > -6-dimethylaminomelhylbenzofuran kann mittels einer entsprechenden anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, oder einer entsprechenden organischen Säure, z. B. Weinsäure in das betreffende Salz übergeführt werden. Ein solchesAfter the completion of the reaction, the product obtained is made by adding water to the reaction solution isolated. The base precipitates and can be easily separated off. 2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5-hydrox > -6-dimethylaminomelhylbenzofuran can by means of an appropriate inorganic Acid, e.g. B. hydrochloric acid, or a corresponding organic acid, e.g. B. tartaric acid in the relevant salt are transferred. One such
ίο Salz ist gut wasserlöslich. In Form einer solchen Lösung wird die erfindungsgemäße Verbindung als Lokalanästhetikum verwendet.ίο Salt is easily soluble in water. In the form of such a solution the compound of the invention is used as a local anesthetic used.
Eine Lösung aus 12,75 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chIor-5-hydroxybeiizofuran und 8 ml Bis(dimethylamino)nieihan in 75 ml trockenem Dioxan wird 6 h unter Rückfluß gekocht, nachher wird auf 20 C abgekühlt und das Ganze in Wasser gegossein. DerA solution of 12.75 g of 2-methyl-3-carbethoxy-4-chloro-5-hydroxybeiizofuran and 8 ml of bis (dimethylamino) nieihan in 75 ml of dry dioxane Boiled under reflux for 6 h, afterwards it is cooled to 20 ° C. and the whole is poured into water. the
ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,6g (80,5% der Theorie) 2^11^1-3^3^1^^-4^1110^ S-hydroxy-ö-dimcthylaminomethylbenzofuran vom F. 130 bis 131, 5 C (aus Alkohol).deposited precipitate is filtered off, washed with water and dried. 12.6 g are obtained (80.5% of theory) 2 ^ 11 ^ 1-3 ^ 3 ^ 1 ^^ - 4 ^ 1110 ^ S-hydroxy-ö-dimethylaminomethylbenzofuran from F. 130 to 131.5 C (from alcohol).
Gewichtsanalyse in % für CisHisCINOa:Weight analysis in% for CisHisCINOa:
Gefunden: C 58,10; H 5,97; N 4,58; Cl 11,26; Berechnet: C 57,79; H 5,81; N 4,49; Cl 11,39.Found: C, 58.10; H 5.97; N 4.58; Cl 11.26; Calculated: C, 57.79; H 5.81; N, 4.49; Cl 11.39.
10,1 g des obigen Z-MethyW-carbäthoxy^-chlor-5-hydroxy-6-dimelhylaminomethylbenzofurans werden in wasserfreiem Äther gelöst und dann wird unter Rühren eine Lösung von 2,6 g Weinsäure in 25 ml Alkohol zugegeben. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Methyl-3-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy^-dimethylaminomelhylbenzofurantartrat beträgt 10 g (80% der Theorie), F. 164,5 bis 166 C.10.1 g of the above Z-MethyW-carbäthoxy ^ -chlor-5-hydroxy-6-dimelhylaminomethylbenzofuran are dissolved in anhydrous ether and then a solution of 2.6 g of tartaric acid in 25 ml of alcohol are added. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from alcohol. The yield of 2-methyl-3-carbäthoxy ^ -chlor-S-hydroxy ^ -dimethylaminomelhylbenzofuran tartrate is 10 g (80% of theory), F. 164.5 to 166 C.
Gewichtsanalyse in % für CisHihCINGm · V2 CiHf-Of.:Weight analysis in% for CisHihCINGm V2 CiHf-Of .:
Gefunden: C 53,02; H 5,41; Cl 9.13;
Berechnet: C 52,78; H 5,48; Cl 9,18.Found: C, 53.02; H 5.41; Cl 9.13;
Calculated: C, 52.78; H 5.48; Cl 9.18.
Eine Lösung aus 1,9 g 2-MeIlIyI-S-CaHIaIhOXy^- chlor-5-hydroxybenzofuran, 2,6 ml 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 0,6 ml 36°/nigem Formalin in 12 ml Dimethylformamid werden bei 100 bis 1050C 8 h unter Rückfluß erwärmt und nachher wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die dabei ausgefallenen Kristalle weiden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,75 g kristallines 2-Methyl-3-caι·bäthoxy-4-chlor-5-hydιΌ-A solution of 1.9 g of 2-MeIlIyI-S-CaHIaIhOXy ^ - chloro-5-hydroxybenzofuran, 2.6 ml of 33% aqueous dimethylamine solution and 0.6 ml of 36% formalin in 12 ml of dimethylformamide are at 100 to 105 0 C heated under reflux for 8 h and then cooled to room temperature. The crystals which have precipitated out are filtered off, washed with water and dried. There are 0.75 g of crystalline 2-methyl-3-caι · bäthoxy-4-chloro-5-hydιΌ-
xy-6-dimethylaminomethylbenzofuran erhalten. Aus der Mutterlauge werden beim Verdünnen mit Wasser weitere 0,4 g der kristallinen Verbindung erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,15 g (50% der Theorie) der bei 130 bis 131° C (aus Alkohol) schmelzenden Verbindung. Der Mischschmclzpunkt mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ergibt keine Schmelzpunktdeprcssion.xy-6-dimethylaminomethylbenzofuran obtained. Out of the mother liquor, a further 0.4 g of the crystalline compound is obtained on dilution with water. The yield is 1.15 g (50% of theory) of that melting at 130 to 131 ° C. (from alcohol) Connection. The mixed melting point with the compound obtained according to Example 1 does not give any result Melting point depression.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU731912333A SU1616674A1 (en) | 1973-04-13 | 1973-04-13 | Tartrate-2-methyl-3-carbetoxy-4-chlorine-5-oxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran in capacity of local anesthesia |
| SU1912333 | 1973-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2417638A1 DE2417638A1 (en) | 1974-10-17 |
| DE2417638B2 DE2417638B2 (en) | 1976-10-28 |
| DE2417638C3 true DE2417638C3 (en) | 1977-06-30 |
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