DE2234329A1

DE2234329A1 - VINCAMINE DERIVATIVE, METHOD FOR MANUFACTURING IT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THIS COMPOUND

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Publication number: DE2234329A1
Application number: DE19722234329
Authority: DE
Inventors: Andre Buzas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-10-13
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1973-04-19
Also published as: FR2155889A1; FR2155889B1

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jurt.Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln yurt.

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xc/n Cas J-OBE 254 xc / n Cas J-OBE 254

Andre BUZAS, Bievres/Frankreich, und Rene PIERRE, Paris/FrankreichAndre BUZAS, Bievres / France, and Rene PIERRE, Paris / France

Vincamin-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenVincamine derivative, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this compound

Die Erfindung betrifft ein Vincamin-Derivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindung als Wirkstoff enthalten.The invention relates to a vincamine derivative, a process for its preparation and pharmaceutical compositions which contain this compound as an active ingredient.

Vincamin, ein Alkaloid, das man aus Immergrün-Blättern extrahieren kann, ist bereits bekannt.Vincamine, an alkaloid that can be extracted from periwinkle leaves can is already known.

Man weiß ferner, daß das Vincamin vasodilatatorische Wirkungen entfaltet, jedoch auf Grund der geringen Aktivität in der Therapie kaum verwendet wird.It is also known that vincamine has vasodilatory effects, but because of its low activity in therapy is hardly used.

Ziel der Erfindung ist es daher, ein neues vasodilatatorisch wirkendes Arzneimittel zu schaffen, das besonders wenig toxisch ist und in wirksamer und spezifischer Weise auf den Kreislaufumsatz und die Sauerstoffversorgung des Gehirns einwirkt.The aim of the invention is therefore to provide a new vasodilator To create drugs that are particularly low in toxicity and in an effective and specific manner on the circulatory system and affects the oxygen supply to the brain.

Das erfindungsgemäße Vincamin-Derivat ist nun dadurch gekennzeichnet, daß es Vincamintheophyllinpropansulfonat ist. Dieses neue Derivat entspricht der folgenden Formel:The vincamine derivative according to the invention is now characterized that it is vincamine theophylline propane sulfonate. This new derivative corresponds to the following formula:

309816/1200309816/1200

CH₂-CH₂-CH₂-SO₃ CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -SO ₃

Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ergibt sich das Vincamintheophyllinpropansulfonat-Molekül durch Vereinigung eines Vincaminmoleküls mit einem Theophyllinpropansulfonsäure-Molekül.As can be seen from this formula, the result is the vincamine theophylline propane sulfonate molecule by combining a vincamine molecule with a theophylline propane sulfonic acid molecule.

Das Theophyllin als auch dessen Derivate, wie die Theophyllinpropansulfonsäure, sind ebenfalls bekannt, wobei diese Derivate eine vasodilatatorische Wirkung entfalten, jedoch keinen merklichen Einfluß auf den Cerebralkreislauf ausüben.Theophylline and its derivatives, such as theophylline propane sulfonic acid, are also known, whereby these derivatives develop a vasodilatory effect, but not a noticeable one Exert influence on the cerebral circulation.

Das neue Vincamin-Derivat liegt in Form eines weißen, gut kristallisierten Produktes vor, das bei 2O5°C schmilzt. Das Produkt ist stabil und in Wasser sowie in Methylalkohol und Äthylalkohol löslich.The new vincamine derivative is in the form of a white, well crystallized Product that melts at 2O5 ° C. The product is stable and in water as well as in methyl alcohol and ethyl alcohol soluble.

Die Erfindung betrifft ferner für die Humantherapie geeignete Arzneimittelzusammensetzungen, die Vincamintheophyllinpropansulfonat enthalten, eine besonders interessante, für die Gehirngefäße vasodilatatorisch wirkende Verbindung.The invention also relates to those suitable for human therapy Medicinal compositions containing vincamine theophylline propane sulfonate, a particularly interesting one for the cerebral vessels vasodilator compound.

Im folgenden seien daher .die an Tieren durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen erläutert.The following are therefore the pharmacological tests carried out on animals Investigations explained.

Die toxikologische Untersuchung, die an Ratten durchgeführt wurde, zeigte, daß auf oralem Wege verabreichtes Vincamintheophyllinpropansulfonat bis zu einer Dosis von 1 g /kg Körpergewicht des Tieres nicht tödlich ist.The toxicological study carried out on rats showed that vincamine theophylline propane sulfonate administered orally up to a dose of 1 g / kg body weight the animal is not fatal.

An der Maus beträgt die DL₅ 30 mg/kg des Körpergewichts des Tieres, wenn das Produkt auf intravenösem Weg injiziert wird.In the mouse, the DL _{5 is} 30 mg / kg of the animal's body weight when the product is injected intravenously.

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Auf subkutanem Weg in einer Dosis von 300 mg/kg an Mäuse verabreicht, entwickelt das erfindungsgemäße Produkt keine merkliche toxische Wirkung.Administered subcutaneously to mice at a dose of 300 mg / kg, the product according to the invention does not develop any noticeable toxic effect.

Am Kaninchen kann man nach einer intravenösen Injektion des Produkts in einer Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht des Tieres den Tod feststellen.The rabbit can be given an intravenous injection of the product determine death at a dose of 150 mg / kg body weight of the animal.

Die pharmakologische Untersuchunghat ferner gezeigt, daß das Vincamintheophyllinpropansulfonat, wenn es auf subkutanem Weg verabreicht wird, selbst in einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht des Tieres keine Wirkung auf das zentrale Nervensystem der Maus ausübt.The pharmacological investigation has also shown that the vincamine theophylline propane sulfonate, when administered by the subcutaneous route, even at a dose of 300 mg / kg body weight of the animal has no effect on the central nervous system of the mouse.

Diese Ergebnisse zeigen demzufolge die geringe Toxizität des erfindungsgemäßen Produktes.These results accordingly show the low toxicity of the invention Product.

Bei einer subkutanen Verabreichung des Produktes in einer Dosis von 300 mg/kg an Mäuse zeigten die Ergebnisse der Untersuchungen hinsichtlich des Verhaltens, der Aktivität, des Traktionstests und der Toxizität von Strychnin keine merkliche Veränderung gegenüber unbehandelten Vergleichsmäusen. Es war lediglich eine geringe hypothermisierende Wirkung festzustellen: -2,8 C bei einer Dosis con 300 mg/kg und -1,5°C bei einer Dosis von 100 mg/kg.When the product was subcutaneously administered at a dose of 300 mg / kg to mice, the results of the studies showed no noticeable change compared to the behavior, activity, traction test and toxicity of strychnine untreated comparison mice. It was just a minor one determine hypothermizing effect: -2.8 C at a dose of 300 mg / kg and -1.5 ° C at a dose of 100 mg / kg.

Die in vivo-Untersuchung bezüglich der spasmolytischen Wirkung an Ratten gegenüber Acetylcholin und Bariumchlorid zeigte, daß diese Wirkung sehr gering ist, wobei der isolierte Darm sowohl bei der Einwirkung von Acetylcholin als auch bei der Einwirkung von Bariumchlorid Kontraktionen zeigte.The in vivo study regarding the spasmolytic effect on rats to acetylcholine and barium chloride showed that this effect is very small, with the isolated intestine both showed contractions on exposure to acetylcholine as well as on exposure to barium chloride.

Die ebenfalls an Ratten untersuchte vasculäre Wirkung ist demgegenüber äußerst interessant. Das Produkt ist auf Grund einer doppelten Wirkung, nämlich einer α-blockierenden und leicht ganglienblockierenden Wirkung mäßig blutdrucksenkend.The vascular effect, which was also examined in rats, is in contrast to this extremely interesting. The product is due to a double effect, namely an α-blocking and light ganglion-blocking effect moderately hypotensive.

Weiterhin zeigt die Beobachtung der Cerebralzirkulation von Kaninchen diese bemerkenswerte Eigenschaft, wobei die vasodilata-Furthermore, the observation of the cerebral circulation of rabbits shows this remarkable property, the vasodilata-

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torische Wirkung auf die Cerebralgefäße und insbesondere auf die Kapillaren bei Dosen zwischen 10 und 20 mg des Produktes pro kg des Tieres festzustellen ist, wenn das Produkt auf intravenösem Weg verabreicht wird.toric effect on the cerebral vessels and especially on the capillaries at doses between 10 and 20 mg of the product per kg of the animal is to be determined when the product is on intravenous Is administered away.

Bei einer Dosis von 30 mg/kg auf intravenösem Weg injiziert, erreicht die Erweiterung der kleinen und mittleren Gefäße nach Ablauf von 3 Minuten ein Maximum und hält während 8 Minuten an. Diese Wirkungsdauer ist der von Vincamin überlegen.When injected intravenously at a dose of 30 mg / kg, achieved the expansion of the small and medium-sized vessels peaks after 3 minutes and lasts for 8 minutes. This duration of action is superior to that of vincamine.

Diese bemerkenswerte Eigenschaft, die eine bessere Versorgung mit Sauerstoff und eine gegebenenfalls erforderliche Verbesserung von Stoffwechselstörungen nach sich zieht, macht das erfindungsgemäße Produkt für die Humantherapie besonders geeignet', insbesondere zur Behandlung von Cerebralarteriosklerosen, zur Behandlung von altersbedingter Geistesträgheit und zur Behandlung von Folgen von Cerebralinsuffizienzen.This remarkable property, a better supply of oxygen and a possibly required improvement of metabolic disorders, makes the invention Product particularly suitable for human therapy, in particular for the treatment of cerebral arteriosclerosis, for Treatment of age-related lethargy and the treatment of the consequences of cerebral insufficiency.

Im folgenden sei beispielsweise ein klinischer Fall erläutert:For example, a clinical case is explained below:

Ein 53 Jahre alter Patient litt seit; 11 Jahren an erheblichen Störungen des Lipidstoffwechsels, die mit bekannten therapeutischen Mitteln und durch Diätbehandlungen nicht beseitigt werden konnten. Es entwickelte sich eine Cerebralarteriosklerose mit dem Auftreten erheblicher Gedächtnisstörungen und dem Auftreten von Apraxie. Nach der intravenösen Verabreichung des Produktes während 20 Tagen mit Dosen von 90 mg täglich wurde eine spektakuläre Verbesserung des geistigen Verhaltens festgestellt. Diese Verbesserung blieb bei einer oralen Behandlung, nämlich einer Dosis von 200 mg, die jeden zweiten Tag verabreicht wurde, während acht Monaten bestehen.A 53 year old patient has suffered since; 11 years of considerable Disorders of lipid metabolism associated with known therapeutic Means and diet treatments could not be eliminated. Cerebral arteriosclerosis also developed the occurrence of significant memory impairment and the occurrence of apraxia. After intravenous administration of the product a spectacular improvement in mental behavior was noted for 20 days with doses of 90 mg daily. These Improvement remained during oral treatment, namely a dose of 200 mg administered every other day exist for eight months.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorteilhafterweise in Form von Gelkügelehen vor, die den Wirkstoff in Mengen von 50 und 200 mg enthalten und die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden können.The pharmaceutical compositions according to the invention lie advantageously in the form of gel beads containing the active ingredient Contained in amounts of 50 and 200 mg and which can be administered two to four times a day.

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Das Arzneimittel kann auch in Form von Ampullen mit zu injizierendem Wirkstoff vorliegen, die eine Wirkstoffmenge von 30 und 60 mg enthalten, die ein- bis zweimal täglich verabreicht werden kann.The medicine can also be injected in the form of ampoules Active ingredient are present that have an amount of active ingredient of 30 and Contain 60 mg, which can be administered once or twice a day.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Vincamintheophyllinpropansulfonat ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von Theophyllinpropansulfonsäure und Vincamin in einem organischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zur Kristallisation einengt.The process according to the invention for the preparation of vincamine theophylline propane sulfonate is characterized in that a mixture of theophylline propane sulfonic acid and vincamine in one Dissolves organic solvent and this solution is concentrated to crystallize.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform engt man die Lösung," die Theophyllinpropansulfonsäure und Vincamin enthält, im Vakuum ein.According to a preferred embodiment, the solution "the Contains theophylline propane sulfonic acid and vincamine, in a vacuum.

Das folgende Beispiel soll das .erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erläutern*The following example is intended to illustrate the manufacturing process according to the invention explain*

example

Zu 29 g Vincamin, gelöst in 3,5 1 Methylalkohol, der auf 60°C erhitzt ist, gibt man 24,75 g Theophyllinpropansulfonsäure.To 29 g of vincamine, dissolved in 3.5 l of methyl alcohol, heated to 60 ° C is heated, is added 24.75 g of theophylline propane sulfonic acid.

Man rührt und hält diese Temperatur bis zur vollständigen Auflösung der Theophyllinpropansulfonsäure bei. Dann engt man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 1,7 1 ein. Man kühlt die so aufkonzentrierte Lösung ab und gibt langsam unter Rühren bis zum Beginn der Kristallisation Isopropyläther zu.The mixture is stirred and this temperature is maintained until it is completely dissolved of theophylline propane sulfonic acid. The solution is then concentrated to a volume of 1.7 l in vacuo. One cools them so concentrated solution and is slowly stirring up at the beginning of the crystallization isopropyl ether to.

Man läßt die Lösung über Nacht bei 0 C auskristallisieren. Man saugt dann die Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropyläther und trocknet sie im Vakuum.The solution is allowed to crystallize out at 0 ° C. overnight. Man Then sucks the crystals off, washes them with isopropyl ether and dries them in a vacuum.

Man erhält 40 g Vincamintheophyllinpropansulfonat in Form von Kristallen, die zwischen 204 und 206⁰C schmelzen.40 g of vincamine theophylline propane sulfonate are obtained in the form of crystals which melt ^{between 204 and 206 ° C.}

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Claims

- 6 claims

1.) Vincamine theophylline propane sulfonate.

2.) Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that a mixture of theophyllinpropane sulfonic acid is used and dissolve vincamine in an organic solvent and the resulting solution for the purpose of crystallization constricts.

3.) Process according to claim 2, characterized in that the solution of theophyllinpropane sulfonic acid and vincamine is im Vacuum constricts.

4.) Pharmaceutical compositions, characterized in that they, as the active ingredient, the compound according to claim 1, optionally together with conventional pharmaceutical carrier materials or binders.

5.) Pharmaceutical compositions according to claim 4, characterized in that they are in unit dosage form and Contain 30 to 800 mg of the active ingredient.

6.) Pharmaceutical compositions according to claims 4 or 5, characterized in that they are in the form of ampoules for injections or in the form of gel beads.

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