DE2417638C3 - 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran und dessen pharmakologisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents
2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran und dessen pharmakologisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser VerbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze sowie lokalanästhetische Arzneimittel mit einem Gehalt an
diesen Verbindungen.
In der medizinischen Praxis hat das Hydrochloric! des A-Diäthylaminomethylesters der p-Aminobenzoesäure
eine breite Anwendung als Mittel mit lokalanästhetischer Wirkung gefunden. Jedoch legt das
Hydrochlorid des /i-Diäthylaminomethylesters der
p-Aminobenzoesäure keine genügend hohe anästhetische Wirksamkeit und Wirkungsdauer an de.i Tag.
Es war daher das Ziel dieser Erfindung, ein neues Mittel zur lokalen Anästhesie zu finden, welches die
analoge Wirkung des Hydrochlorids des /f-Diälhyl··
aminomethylesters der p-Aminobenzoesäure der Wirkungstiefe und -dauer nach übertreffen würde.
Es wurde nun gefunden, daß das 2-MethyI-3-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy-ii-dimelliylarninomethylbenzofuran
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze eine sehr gute lokalanästhetische Wirkung
besitzen und hierin dem Hydrochlorid des />-Diäthylaminomethylesters
der p-Aminobenzoesäure (Vergleichsvcrbindung) überlegen sind, wie aus den nachstehenden
Versuchen hervorgeht.
Hierzu wurde das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofurantartrat
in wäßriger Lösung verwendet und in den Versuchen als »Furokain« bezeichnet.
In Versuchen an Meerschweinchen nach der Methode von Bulbring-Wajda ruft Furokain
eine ausgeprägte Infiltrationsanästhesie hervor. In Konzentrationen von 0,05, 0,1 und 0,25% ruft Furokain
einen vollen Empfindlichkcitsverlust während 15 bis 20, 40 bis 45 bzw. 120 min hervor. Die bekannte
Verbindung löst in einer Konzentration von 0,05% keine Anästhesie aus, in einer Konzentration
von 0,1% wird ein teilweiser Empfindlichkcitsvcrlust
nachgewiesen, die O,25"/oigc Lösung der Verglcichssubstanz
ruft Anästhesie während 8 bis 14 min hervor. In einer Konzentration von 0,5% bewirkt Furokain
Anästhesie während 15 bis 18 h, und in einer Konzentration von 1% — während 24 bis 30 h. In
denselben Konzentrationen ruft die Vergleichsverbindung Anästhesie während 15 bis 20 bzw. 40 bis
55 min hervor.
In Versuchen an nicht narkotisierten Kaninchen unter der Ausnutzung der »Schrnerz«-Methode ruft
Furokain einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust in einer Konzentration von 0,05% während 14 bis
ίο 25 min, in G,l%iger Konzentration — während 28
bis 39 min hervor und in einer Konzentration von 0,25-, 0,5- und l%igen Lösungen tritt ein voller
Empfindlichkeitsverlust während 79 bis 114, 1Ί5 bis
156 bzw. !72 bis 235 min auf. Unter den gleichen Versuchsbedingungen ruft die Vergleichsverbindung
einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust in Konzentrationen
von 0,1, 0,25, 0,5 und I1Vo während 7 bis
11, 29 bis 34, 40 bis 53 bzw. 58 bis 69 min hervor. Bei der Leitungsanästhesie ruft Furokain in den
ao Versuchen an Kaninchen den Empfindlichkeitsverlust
in einer Konzentration von 0,25% während 72 bis 90 min, bei 0,51Vn — während 132 bis 155 min und
in einer Konzentration von 1% — während 157 bis 174 min hervor. Die Vergleichsverbindung verursacht
as in 0,5- und l%igen Lösungen den Empfindlichkeitsverlust während 31 bis 41 bzw. 48 bis 54 min. Dabei
ruft Furokain in allen angegebenen Konzentrationen einen vollen und die Vergleichsverbindung — nur
einen teilweisen Empfindlichkeitsverlust hervor.
Der Vergleich des anäslhetischen Effekts von Furokain
und die Vergleichsverbindung bei der Rückenmarkanästhesie entsprechend der Methode von
A. S. K u c e η i k (1965), hat ergeben, daß die 5%-igen Lösungen von Furokain und Vergleichssubstanz
einen Empfindlichkeitsverlust bei Ratten auslösen. Jedoch ruft Furokain einen vollen Empfindlichkeitsverlust
sofort nach dessen Einführung während 66 bis 76 min hervor, während die Vergleichsverbindung
die Empfindlichkeit während 14 bis 16 min herabsetzt, aber keinen vollen Empfindlichkeitsverlust hervorruft.
Der Einfluß von Furokain im Vergleich zu der Vergleichsverbindung wurde weiterhin an 30 gesunden
Freiwilligen im Alter von 20 bis 30 Jahren bei der intrakutanen Verabreichung einer 1°/oigen Lösung
in einer Menge von 1 ml und bei der subkutanen Verabreichung einer 0,25%igen Lösung in einer
Menge von 2 ml untersucht. In beiden Versuchen wurde das Präparat in die Beugeoberfläche der Vorderarme
gleichzeitig eingeführt. Bei der subkutanen Gabe rief Furokain den Verlust der Schmerzempfindlichkeit
durchschnittlich während 90 min und die Vergleichsverbindung — während 15 min hervor; bei der
intrakutanen Gabe dauerte die Anästhesie unter dem Einfluß von Furokain durchschnittlich 80 min, und
von der Vergleichsverbindung — 12 min.
Furokain wurde bei chirurgischen Eingriffen an Tieren (Kaninchen, Hunde) verwendet — es wurden
die Amputation der hinteren Extremitäten und die Resektion des Abschnitts des Dünndarms durchgeführt.
Die Anästhesie trat schnell auf und war vollständig. In allen Fällen wurde eine 0,25%iigc Furokainlösung
verwendet, die in einer Menge von 20 bis 80 ml einmalig gegeben wurde. Es wurden keine Nebeneffekte
während der Eingriffe und kurz danach beobachtet. In allen Fällen wurde die Primärheilung
der Operationswunde nachgewiesen, die postoperative Periode verlief glatt.
Furokain ist wenig toxisch. Bei der einmaligen intravenösen
Gabe an weißen Mäusen beträgt die maximal verträgliche therapeutische Dosis 90 mg/kg,
bei der intraperilonealen Gabe — 200 mg/kg, bei der subkutanen Verabreichung — 610 mg/kg. Die Toxizität
der Vergleichsverbindung ist etwas höher.
Eine dauernde subkutane Verabreichung von Furokain an Ratten während 10 Tagen in einer Dosis
von 20 mg/kg ruft keine merklichen Veränderungen im Äußeren und im Verhalten der Tiere hervor und
stört nicht die histologische Struktur der inneren Organe der Tiere. Es wurden keine Veränderungen in
der hislologischen Struktur der Haut und des Unlerhautzellgewebes an der Stelle der Furokaingabe verzeichnet.
Unter dem Einfluß von Furokain geht keine Veränderung des Bestands der Blutkörperchen, der
Serumeiweißstoffe, der Wirksamkeit von Zytochromoxydase und Peroxydase in Granulozyten vor sich.
Kurzdauernd während der ersten 1,5 bis 2 h erfolgt unter dem Einfluß von Furokain eine Steigerung der
Blutgerinnung (festgestellt durch Thromboelastogramme).
Außer der lokalanästhetischen Wirkung übt Furokain eine schwache sedative und ganglienblockierende
Wirkung aus, steigert die Volumengeschwindigkeit des koronaren Blutstroms in akuten Versuchen an
Katzen um 20 bis 30%. Es besitzt ferner eine antiarhytemische Wirkung, indem es die durch Strophantin,
Akonilin und Calciumchlorid erzeugten Rhythmusstörungen
beseitigt. In einer kleinen Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg übt Furokain eine geringe stimulierende
Wirkung auf die Gedärmekontraktion bei Kaninchen aus und die Steigerung der Dosis auf
10 mg/kg führt zur Erschlaffung der Gedärmemuskeln.
Furokain stimuliert die Kontraktion der isolierten Gebärmutter verschiedener Arten von Versuchstieren
(Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen) besonders empfindlich gegen Furokain ist die Gebärmutter vom
Meerschweinchen. In den Versuchen an intakten Tieren hangt die Empfindlichkeit der Gebärmutter zu
Furokain von der östrusphase, sowie von der Art der Tiere ab. Ebenso wie in den Versuchen an der
isolierten Gebärmutter wurde die höchste Empfindlichkeit bei Meerschweinchen festgestellt.
Furokain kann als Tartrat intrakutan in l%iger wäßriger Lösung in einer Menge vonl ml, subkutan
in (),25%iger Lösung in einer Menge von 2 ml und in anderen Fällen analog der Vergleichsverbindung
verwendet werden.
Das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt,
daß man 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxybenzofuran in an sich bekannter Weise mit
Bis(dimethylamino)methan oder einem Gemisch von Formalin und Dimethylamin in einem inerten organischen
Lösungsmittel aminomethyliert und anschließend die erhaltene Base gegebenenfalls in ein
phaririakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Reaktion kann sowohl bei Zimmertemperatur als auch unter Erwärmung durchgeführt werden.
Nach der Beendigung der Reaktion wird das erhaltene Produkt durch die Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung
isoliert. Dabei fällt die Base aus, die sich leicht abtrennen läßt. Das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydrox
> -6-dimethylaminomelhylbenzofuran kann mittels einer entsprechenden anorganischen
Säure, z. B. Salzsäure, oder einer entsprechenden organischen Säure, z. B. Weinsäure in das
betreffende Salz übergeführt werden. Ein solches
ίο Salz ist gut wasserlöslich. In Form einer solchen Lösung
wird die erfindungsgemäße Verbindung als Lokalanästhetikum
verwendet.
Eine Lösung aus 12,75 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chIor-5-hydroxybeiizofuran
und 8 ml Bis(dimethylamino)nieihan in 75 ml trockenem Dioxan wird
6 h unter Rückfluß gekocht, nachher wird auf 20 C abgekühlt und das Ganze in Wasser gegossein. Der
ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,6g
(80,5% der Theorie) 2^11^1-3^3^1^^-4^1110^
S-hydroxy-ö-dimcthylaminomethylbenzofuran vom
F. 130 bis 131, 5 C (aus Alkohol).
Gewichtsanalyse in % für CisHisCINOa:
Gefunden: C 58,10; H 5,97; N 4,58; Cl 11,26;
Berechnet: C 57,79; H 5,81; N 4,49; Cl 11,39.
10,1 g des obigen Z-MethyW-carbäthoxy^-chlor-5-hydroxy-6-dimelhylaminomethylbenzofurans
werden in wasserfreiem Äther gelöst und dann wird unter Rühren eine Lösung von 2,6 g Weinsäure in
25 ml Alkohol zugegeben. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 2-Methyl-3-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy^-dimethylaminomelhylbenzofurantartrat
beträgt 10 g (80% der Theorie), F. 164,5 bis 166 C.
Gewichtsanalyse in % für CisHihCINGm · V2 CiHf-Of.:
Gefunden: C 53,02; H 5,41; Cl 9.13;
Berechnet: C 52,78; H 5,48; Cl 9,18.
Berechnet: C 52,78; H 5,48; Cl 9,18.
Eine Lösung aus 1,9 g 2-MeIlIyI-S-CaHIaIhOXy^-
chlor-5-hydroxybenzofuran, 2,6 ml 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 0,6 ml 36°/nigem
Formalin in 12 ml Dimethylformamid werden bei 100 bis 1050C 8 h unter Rückfluß erwärmt und
nachher wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die dabei ausgefallenen Kristalle weiden abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,75 g kristallines 2-Methyl-3-caι·bäthoxy-4-chlor-5-hydιΌ-
xy-6-dimethylaminomethylbenzofuran erhalten. Aus
der Mutterlauge werden beim Verdünnen mit Wasser weitere 0,4 g der kristallinen Verbindung erhalten.
Die Ausbeute beträgt 1,15 g (50% der Theorie) der bei 130 bis 131° C (aus Alkohol) schmelzenden
Verbindung. Der Mischschmclzpunkt mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ergibt keine
Schmelzpunktdeprcssion.
Claims (3)
1. Z-Methyl-S-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy-6-dimethylaminomethylbenzofuran
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-carbäthoxy^-chlor-S-hydroxy-o-dimethylaminomethylbenzofuran
und von dessen pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-chlor-5-hydroxybenzofuran
in an sich bekannter Weise mit Bis(dimethylamino)methan oder einem Gemisch von Formalin und Dimethylamin in einem
inerten organischen Lösungsmittel aminomethyliert und anschließend die erhaltene Base gegebenenfalls
in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Verdünnungsmitteln enthält.
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Publications (3)
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