DE2707763A1

DE2707763A1 - Verwendung von vincamin zur behandlung von kreislauferkrankungen des gehirns und dazu geeignetes arzneimittel

Info

Publication number: DE2707763A1
Application number: DE19772707763
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-23
Publication date: 1977-09-01
Also published as: AU2255477A; GR70334B; PT66201B; PT66201A; GB1569036A; NL7701869A; ZA771079B; BE851702A; AU516531B2; FR2341305B1; FR2341305A1

Description

TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER

D-800O München 22 , D-48OO Bielefeld

Triftstraße 4 Siekerwall 7

23.feb. 1977

Case 41848 tM/th

ENRICO CORVI MORA, Via Scalabrini 49, Piacenza, Italien

Verwendung von Vincamin zur Behandlung von Kreislauferkrankungen des Gehirns und dazu geeignetes Arzneimittel.

709835/0884

TEH MtEH-MULLtM SItINMtISTER

ENRICO CORVI MORA Case 41848

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Vincamin in Form der Base oder des Hydrochlorids zur Behandlung von Kreislauferkrankungen des Gehirns und insbesondere von pathologischen Zuständen des Gehirns, die durch verschiedene KreislaufStörungen verursacht sind, insbesondere durch Kreislaufinsuffizienzen thrombotischer oder arteriosklerotischer Natur sowie ein hierfür geeignetes, oral zu verabreichendes Arzneimittel und dessen Herstellung.

Die Verwendung von Vincamin zur Behandlung dieser pathologischen Zustände ist bereits bekannt, wobei die Verwendung dieses Wirkstoffs auf der gefäßerweiternden Wirkung im Be* reich der Hirngefäße beruht, welche gefäßerweiternde Wirkung eine bessere Anpassung der Blutversorgung des Gehirns auf die Anforderungen des Stoffwechsels ermöglicht. Die Wirkung des Vincamins beruht auch auf einer StoffWechselwirkung, die eine verbesserte Beatmung der Nervenzellen bewirkt, insbesondere wenn diese sich in einem pathologischen Zustand befinden.

Die Behandlung mit Hilfe von Vincamin erfolgt entweder auf oralem oder parenteralem Wege. Aus Gründen der lokalen und allgemeinen Verträglichkeit und als Folge ihrer pharmakokinetischen Nebeneffekte muß die tägliche Dosierung in wohldefinierte Zeitintervalle aufgeteilt werden (wobei der Wirkstoff alle 8 oder 12 Stunden gegeben wird).

Die tägliche Dosis liegt demzufolge bei oraler Verabreichung zwischen 60 und 80 mg und bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung zwischen 15 und 4 5 mg.

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TEfI MHtH MULLtH - STEINMEISl EFI

Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß, obwohl in der akuten Phase durch parenterale Verabreichungen gewisse Veränderungen als Folge von Kreislauferkrankungen (Gefäßkrämpfe) behandelt werden können, die orale Verabreichung eine längere Behandlungsdauer von etwa 20 bis 30 Tagen notwendig macht, um eine wirksame Wirkung auf chronische pathologische Zustände des Gehirns auszuüben (Arteriosklerose, post-thrombotische Zustände etc.) .

Im Fall einer längeren Behandlung tritt jedoch eine Diskontinuität des therapeutischen Effekts auf, wodurch die therapeutische Wirkung auf wohldefinierte und kurze Zeiträume nach der Verabreichung vermindert wird, insbesondere während der ersten Tage ver Verabreichung.

Es wurden daher bezüglich der oralen Verabreichung pharmakokinetische Untersuchungen sowohl an Tieren als auch am Menschen durchgeführt, um die Beziehung zwischen der oralen Verabreichung des Vincamine, der Absorption im Magen-Darm-Trakt, der Konzentration des Wirkstoffs im Blut, der Konzentration des Wirkstoffs im Hirngewebe und dem Abbau bzw. der Ausscheidung des Wirkstoffs festzustellen. Diese Untersuchungen erfolgten unter Verwendung eines Mehrzellensystems und unter Anwendung der kleinsten Differenzquadrate (Fehlerquadrate).

Die Untersuchungen zielten insbesondere darauf ab,

a) die Beziehung zwischen der Konzentration des Wirkstoffs im Blut und der Konzentration des Wirkstoffs im Hirngewebe festzustellen;

b) die "Schwellenkonzentration" des Hirns zu ermitteln, bei der ein pharmakologischer oder Stoffwechsel-

effekt auftritt; und

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TCH MEEH MULL.ru - STl INMEISTER ΛΠηΤΤΡΊ

Z707 /63

c) die Konzentration des Wirkstoffs im Blut festzustellen, bei der die pharmakotherapeutische Wirkung des Vincamins auftritt.

Bei diesen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die pharmakologische Wirkung des Vincamins beim Menschen ■und bei der Ratte in zwei Bereichen der Konzentration des Wirkstoffs im Blut auftritt.

Insbesondere hat sich gezeigt, daß die StoffWechselwirkung des Vincamins dann ständig auftritt, wenn man im Menschen eine Konzentration dieses Wirkstoffs im Blut von 0,1 bis 0,3 μg/ml aufrechterhält, was einer Konzentration des Wirkstoffs im Gehirn von 0,2 bis 0,6 μg/g entspricht, wobei diese Konzentration im Gehirn durch Extrapolation mit Hilfe mathematisch-

15 statistischer Methoden ermittelt wurde.

Dieses Ergebnis wurde durch zuvor durchgeführte analoge Untersuchungen an der Ratte bestätigt, an denen Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut zwischen 6 und 12 μ9/ΐη1 festgestellt wurden, was einer Konzentration im Gehirngewebe von 4 bis 11 μg/g entspricht.

Insbesondere wurde im Fall der Ratte auf den günstigen Einfluß des Vincamins bei Verhaltensuntersuchungen Bezug genommen, während beim Menschen die Verbesserung des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit und des Lernvermögens durch psychometrische Untersuchungen und Intelligenztests bestimmt wurde.

Bezüglich der pharmakologischen und therapeutischen Wirkung, die mit der gefäßerweiternden Wirkung im Gehirnbereich verbunden ist, hat sich gezeigt, und dies ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, daß es erforderlich ist, beim Menschen eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von 0,2 bis 0,5 μg/ml aufrechtzuer-

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TEH Ml 1 H MUl LI H STt INMLIiHE Π

halten, was einer Vincaminkonzentration im Gehirngewebe von 0,8 bis 1,6 μg/g des Gehirngewebes entspricht, wenn man die gleiche Ermittlungsmethode zugrundelegt.

Auch in diesem Fall ergaben die zuvor an Laboratoriumstieren durchgeführten Untersuchungen Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut von 12 bis 25 μg/ml.

Die Wirkungen dieser zweiten Wirkungsart wurden an der Ratte über den Mlkrozirkulationstest und beim Menschen unter Anwendung von angioscintigraphischen Techniken beobachtet.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von pathologischen Gehirnzuständen durch die Verabreichung von Vincamin bzw. die Verwendung von Vincamin zur Behandlung dieser pathologischen Zustände des Gehirns durch orale Verabreichung dieses Wirkstoffs in einer solchen Dosis, daß a) zur Erzielung eines Stoffwechseleffekts eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von 0,1 bis 0,3 μg/ml und
b) zur Erzeugung einer zentralen gefäßerweiternden

Wirkung eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut (hematic concentration) von 0,2 bis 0,5 μς/πιΐ aufrechterhalten wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zur allgemeinen therapeutischen Anwendung des Erfindungsgegenstandes wird Vincamin auf oralem Wege in einer solchen Dosis verabreicht, daß sich eine Konzentration dieses Wirkstoffs im Blut von mindestens 0,2 μg/ml ergibt.

Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß eine der wesentlichen Bedingungen für den Erfolg der erfindungsgemäßen Verwendung darin liegt, daß man be-

709835/08«*

TEH Mt t£R- MUI-LtH-SlEINMtISlER

stimmte Konzentrationen des genannten Wirkstoffs im Blut konstant hält. Dies kann natürlich dadurch sichergestellt werden, daß man die täglichen Verabreichungen oder noch besser ihre Häufigkeit entsprechend einteilt, oder indem man vorzugsweise auf die gut bekannten pharmazeutischen Formulierungen zurückgreift, die eine verzögerte und fraktionierte Wirkstofffreisetzung ermöglichen.

Die Erfindung betrifft daher auch ein Vincamin enthaltendes Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der enthaltene Wirkstoff derart formuliert ist, daß die Freisetzung des Wirkstoffs zeitlich verzögert wird und in der Weise erfolgt, daß die genannten Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut aufrechterhalten werden.

Bei den Untersuchungen hat sich ferner gezeigt, daß bei der Verwendung gemäß der Erfindung und bei dem Einsatz der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung wesentlich geringere Dosierungen als normalerweise üblich sind, ausreichen, was ohne weiteres den erheblichen technischen Fortschritt des Anmeldungsgegenstandes erkennen läßt.

Aufgrund der obigen Überlegungen und insbesondere der Angaben zu der Konzentration des Wirkstoffs in dem Blut der zu behandelnden Patienten ist es ohne weiteres möglich, die Dosis der pharmazeutischen Präparate zu ermitteln, die natürlich von der ausgewählten Dosierung und von den Toxizitätsgrenzen abhängen. Die Toxizitätswerte sind natürlich seit langem bekannt, da Vincamin eine in der Pharmazie gut bekannte und seit langem untersuchte Verbindung darstellt.

Das erfindungsgemäß bevorzugte Arzneimittel stellt, wie bereits angegeben wurde, ein Arzneimittel dar, das den Wirkstoff -zeitlich verzögert und programmiert abgibt.

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Z/U / /bo

Dieses Arzneimittel besteht aus einer vorbestimmten Einheitsmenge von Vincamin und/oder Vincamin-hydrochlorid, die beschichtet ist, so daß eine programmierte Wirkstofffreisetzung im Verlaufe von 24 Stunden nach der Verabreichung erfolgt. Dieses Ergebnis wird dadurch erzielt, daß man das Ausgangsinaterial mit einer Lipidscnicht aus den Glyceridestern von Fettsäuren oder hydrierten pflanzlichen ölen, die entweder als solche oder in Kombination mit Äthylcellulose eingesetzt werden, oder mit Alkali und Fettsäuren beschichtet.

Die Beschichtung kann bis zu 50% des Endgewichts der pharmazeutischen Einheit ausmachen.

Die gleiche verzögerte Wirkstofffreisetzung wird durch granulierte Präparate erreicht, bei denen der Wirkstoff

15 in eine Matrix eingekapselt ist, die aus Carbowachs

(wasserlösliche Polyäthylenglykole bzw. deren Äther), Äthylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, polymere Metakieselsäure, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Styrol-Maleinsäure-Copolymeren und Naturkautschuk besteht, wobei diese Produkte entweder als solche oder in Mischungen und gegebenenfalls zusammen mit inerten Füllstoffen verwendet werden.

Die Art und die Menge des Oberzugs werden auf der Grundlage des Verhältnisses von Wirkstoff und dem für die angestrebte Freisetzungsgeschwindigkeit erforderlichen Oberzugsgewicht ermittelt.

Die granulierten Präparate bereitet man mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen (Granulieren, Schmelzen, Vermischen etc.) und benützt sie für die Herstellung von Tabletten, Kapseln, Dragees und auch flüssigen Suspensionen.

709835/086*

TLR Ml I H - MULI III STl .'INMCISTEFi _ — _ „ „ _ _

Z I VJ I I Ό

- 11 -

Die therapeutischen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung kann man gemäß den folgenden Beispielen herstellen.

Beispiel 1

Man vermischt 100 mg Vincamin oder dessen Hydrochlorid innig mit 10 mg Eudragit RL-PM und 20 mg Eudragit RS-PM (wobei Eudragit RL-PM und RS-PM Warenzeichen für von der Firma Rohm & Haas Co. vertriebene geeignete Acrylharze darstellen) nach dem Sieben durch ein Sieb mit 200 Maschen pro cm². Die Mischung wird dann mit 5 Gewichtsteilen Methylenchlorid verknetet, bis man eine Masse mit elastischer Konsistenz erhält. Die Masse granuliert man und treibt sie durch ein Sieb mit 4 Maschen pro cm², worauf man sie in einem belüfteten

15 Trockner trocknet.

Das getrocknete Granulat wird erneut auf einem Sieb mit 36 Maschen pro cm² granuliert und dann in üblicher Weise zu Tabletten verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten besitzen die folgende Zusammensetzung:

_2n Zusammensetzung

	A	,5	B
Vincamin (mg)	75	,5	25
Eudragit-Mischung (mg)	22		7,5
Calciumphosphat (mg)	88		30,5
Talkum (mg)	9		4,5
Magnesiumstearat (mg)	5	2,5
Ethocel (Äthylcellulose) (mg)		30

200 100

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Ή: H W. t R - MUl L I. μ :,\ΐ

10

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Man bestimmt die Wirkstofffreisetzung in vitro mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (Sartorius SM 16750), wobei sich die folgenden Ergebnisse einstellen:

	Zusammensetzung	B
	A	12,5%
Wirkstofffreisetzung nach 1 Stunde	18,2%	23%
Wirkstofffreisetzung nach 2 Stunden	31,5%	31 ,5%
Wirkstofffreisetzung nach 3 Stunden	42,4%	38%
Wirkstofffreisetzung nach 4 Stunden	53,2%	50%
Wirkstofffreisetzung nach 6 Stunden	67%
Beispiel 2

15

Man löst 15 Teile Äthylcellulose (Ethocel 20-SE) in 40 Teilen Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Rühren mit 100 Gewichtsteilen Vincaminbase oder Vincamin-hydrochlorid, bis man ein homogenes Granulat erhält. Das Granulat siebt man durch ein Sieb mit 4 Maschen pro cm² und trocknet es in einem Trockenschrank, bis das Lösungsmittel vollständig verdampft ist. Das Granulat granuliert man erneut durch ein Sieb mit 36 Maschen pro cm², worauf man das erhaltene Granulat für die Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Zusammensetzung

30

	(mg)	C	25	D	5	E
Vincamin (mg)		75		25	5	25
Ethocel (Äthyl	(mg)	11,	75	30	5	4O
cellulose) (mg)
Calciumphosphat	99,		30,	20
Talkum (mg)	9	4,	10
Magnesiumstearat	5	2,	5

35

200 100 100

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TER MEEM- MUl I IH- STEINMtISTtR

- 13 -

Die obigen Zusammensetzungen wurden sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich ihrer verzögerten Wirkstofffreisetzung untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

I) Die Wirkstofffreisetzung in vitro wurde mit Hilfe einer geeigneten Prüfvorrichtung (Sartorius SM 16750) ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

	Zusammensetzung	C	D	E
	25,7%	12,5%	15,7%
Wirkstofffreisetzung nach 1 Stunde	38,5%	23%	31,6%
Wirkstofffreisetzung nach 2 Stunden	50,9%	32%	47,5%
Wirkstofffreisetzung nach 3 Stunden	60,0%	40%	61,5%
Wirkstofffreisetzung nach 4 Stunden	75,0%	55%	77%
Wirkstofffreisetzung nach 6 Stunden

20

II) Die Freisetzung des Wirkstoffs wurde in vivo am Hund bestimmt.

In der folgenden Tabelle sind die Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut im Vergleich zu einem Präparat mit normaler Wirkstofffreisetzung angegeben.

709835/Οββ*

Tabelle

\ Zeit Zusammen*-, setzung \	ι ί ο·	ί 1 h j	2 h !	j 4 h	8 h j j ι	0,205 0,418	12 h ¹ I	i 1 24 h j i	30 h ί
Hund Nr.20	0 ο	ι	0,362 0,285	0,315 0,402	I 0,164 ! 0,417 ! j	0,240 0,440	I 0,120 j 0,350	0,120 0,208	0,075 0,188
K* C		0,227 ; 0,200			i	0,216 0,485			0,150
Hund Nr. 26	0 0	0,224 0,255	0,349 0,339	0,375 0,399	0,120 0,300	0,120 0,203	0,165
K C	-	0,457 0,244	0,633 0,310	0,676 0,398	0,150 0,380	0,120 0,203	0,104 0,162
Hund Nr. 27	0 0	0,278 0,240	0,750 0,351	0,745 0,423	0,121 0,364	0,121 0,281
K C
Hund Nr. 19
K C

K ■ Präparat mit normaler Wirkstofffreisetzung

CT) U)

TER MLLH- MULL I? M- STtINMEISTER

- .15 -

Aus den obigen Untersuchungen ist ersichtlich, daß Tabletten und Kapseln, die man mit Hilfe von überzügen auf der Grundlage von Harzen, fettigen Substanzen und makromolekularen Verbindungen gemäß den beschriebenen Herstellungstechniken erhält, eine programmierte und homogene Wirkstofffreigäbe innerhalb der geeignetsten Dosisgrenzen (25 bis 7 5 mg pro Einheit) ergeben. Die parallel in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen bezüglich der Wirkstofffreisetzung zeigen, daß eine regelmäßige und ständige Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt, so daß die Konzentration des Wirkstoffs im Blut innerhalb der oberen und unteren Grenzen der definierten therapeutischen Schwellenwerte während einer Zeit bis zu 24 Stunden aufrechterhalten werden, wenn die Freisetzung des Wirkstoffs in vitro eine konstante Freisetzung zeigt, die in der ersten Stunde 15 bis 20% der Gesamtmenge entspricht und nach 6 Stunden eine Menge von etwa 55 bis 70% erreicht.

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Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Vincamin in Form der Base oder des Hydrochlorids zur Behandlung von Kreislauferkrankungen des Gehirns durch orale Verabreichung in einer solchen Dosis, daß

a) zur Erzielung eines Stoffwechseleffekts eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von O,1 bis 0,3 μg/ml und
b) zur Erzeugung einer zentralen gefäßerweiternden Wirkung eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von 0,2 bis 0,5 μg/ml aufrechterhalten

wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß Vincamin auf oralem Wege in einer solchen Dosis verabreicht wird, daß die Konzentration des Wirkstoffs im Blut konstant auf einem Wert von mindestens 0,2 μg/ml gehalten wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß Vincamin oder dessen Hydrochlorid in Form eines Arzneimittels mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verabreicht wird.

[AJ Oral zu verabreichendes Arzneimittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen des Gehirns, enthaltend Vincamin in Form der Base oder des Hydrochlorids als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die enthaltene Vincamin- oder Vincaminhydrochlorid-Dosis so groß ist, daß bei der Verabreichung
a) zur Erzielung eines Stoffwechseleffekts eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von

7 η 9 B 3 5 / 0 8 β L ^ORIGINAL. INSPECTED

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0,1 bis 0,3 μg/ml und

b) zur Erzeugung einer zentralen gefäßerweiternden Wirkung eine Konzentration des Wirkstoffs im Blut von 0,2 bis 0,5 μg/ml konstant aufrechterhalten wird.

.5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Präparats mit verzögerter Wirkstofffreisetzung vorliegt.

6. Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln, die Vincamin als Wirkstoff enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Form des Base oder des Hydrochlorids Vincamin mit mindestens einem Überzugsmaterial beschichtet, das eine verzögerte Freisetzung des

15 Vincamins während einer Zeitdauer von bis zu

24 Stunden bewirkt, die einer Konzentration des Wirkstoffs im Blut von mindestens 0,2 μg/ml entspricht.

7. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch g e kennz eichnet, daß man den Wirkstoff mit mindestens einer Lipidschicht oder einer einkapselnden Matrix beschichtet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die Carbowachs, Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, polymere Metakieselsäure, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Styrol-Maleinsäure-Copolymere, Naturkautschuk und Mischungen davon einschließt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e kennz e ichnet, daß man einen Ober zug aufbringt, der eine konstante Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung ermöglicht, die in der ersten Stunde 15 bis 20% der Gesamtmenge entspricht und die nach 6 Stunden etwa 55 bis 70% erreicht.

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Ii-R MF-LR - MUI 1 IM STEINMtISTt-R

9. Vincamin enthaltende Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens 25 Gew.-% Vincamin in Form der Base oder des Hydrochlorids enthält und nach der oralen Verabreichung im Verlaufe von 1 Stunde mindestens 12,5% des Wirkstoffs, im Verlaufe von 2 Stunden mindestens 23% des Wirkstoffs, im Verlaufe von 3 Stunden mindestens 31,5% des Wirkstoffs, im Verlaufe von 4 Stunden mindestens 38% des Wirkstoffs und im Verlaufe von 6 Stunden nach der Verabreichung mindestens 50% des Wirkstoffs freisetzt.