DE69723024T2

DE69723024T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung enthaltend Nifedipin als Wirkstoff

Info

Publication number: DE69723024T2
Application number: DE69723024T
Authority: DE
Inventors: Roberto Valducci
Original assignee: Valpharma SpA
Current assignee: Valpharma SpA
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-17
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2017-09-18
Also published as: CN1110304C; AU3756797A; ZA978099B; IT1284604B1; ITMI961983A1; ES2202528T3; CA2216277C; CN1183960A; EP0838218B1; CA2216277A1; AU719075B2; BR9706214A; US5871775A; NZ328783A; ATE243499T1; JPH10152440A; EP0838218A1; DE69723024D1

Description

STAND DER TECHNIK
Nifedipin ist der am besten untersuchte und am meisten eingesetzte Inhibitor der Passage von Kalziumionen in den langsam fließenden Kanälen, die zum Myokard, der glatten Gefäßmuskulatur und dem Sinoatrial (SA) und Atrioventrikularknoten (AV) führen.
Die Verabreichung von Nifedipin führt zu einem Anstieg des Blutstroms zum Herzen und zu einer Verringerung der peripheren Gefäßresistenz, während es dabei praktisch zu keiner Interaktion mit dem SA- und AV-Knoten kommt.
Folglich wird Nifedipin seit Jahren zur Therapie der Hypertonie eingesetzt, zur Kontrolle des Angina-pectoris-Syndroms in oftmals multifaktorielle Therapieprotokollen mit aufgenommen und für Behandlungen über einen längeren Zeitraum infolge des chronischen Fortschreitens solcher Pathologien verabreicht.
Nifedipin ist ein kristallines wasserunlösliches Pulver, das aber in Aceton und anderen organischen Lösungsmitteln gelöst werden kann und empfindlich auf Licht unterschiedlicher Wellenlänge reagiert, einschließlich ultravioletten Strahlen.
Bei der Resorption von Nifedipin zeigt sich eine starke interindividuelle Variabilität und wie es üblicherweise der Fall bei dem Referenzmedikament einer wichtigen Wirkstofflclasse ist, wurden mehrere Studien durchgeführt zur Klärung der möglichen Korrelationen bezüglich der physikalischen Eigenschaften, der pharmazeutischen Verabreichungsformen und der therapeutischen Wirkung.
Die schlechte Wasserlöslichkeit von Nifedipin ist de facto verantwortlich für eine niedrige Bioverfügbarkeit.
Für die oben berichteten Probleme wurden bereits zahlreiche Lösungen vorgeschlagen, die allerdings alle Nachteile haben. Entweder liefern sie keine zufrieden stellenden Ergebnisse oder sie stellen sich als zu komplex heraus.
Die Bedeutung der Größe der Kristalle für die therapeutische Wirkung ist in Patent EP 0047899 belegt, worin auch die Formulierungen, die auf sehr feinkristallinem Nifedipin mit einer spezifischen Oberfläche von 0,5 bis 6 m²/g beruhen, vorgeschlagen werden. Gemäß Patent EP 0220760B1 steht die Nifedipin-Bioverfügbarkeit in Zusammenhang mit dem Mikronisierungsprozess des aktiven Bestandteils, um so „eine hoch spezifische Oberfläche" zu erhalten.
Selbst technisch komplexe Lösungen wie beispielsweise die Nifedipinauflösung in Derivaten von Tetrahydrofurfurylalkohol und die folgende Dosierung in Kapseln aus Weichgelatine wurden umgesetzt (Patent EP 0143857 ), um damit die variablen Faktoren in den Griff zu bekommen, die mit der Kristallgröße in Verbindung stehen. Das Patent EP 0315960 schlägt wässrige Lösungen oder Lösungen aus Hydroalkohol vor, um auf diesem Weg die Bioverfügbarkeit zu erhöhen: Sicherlich werden damit die variablen Faktoren in Bezug auf die Kristallgröße überwunden, doch dafür Probleme wie beispielsweise eine geringere Stabilität und eine stärkere Komplexität hinsichtlich der Produktion eingeführt.
Das Patent WO 93/13773 beschreibt Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Mischung von 3 Komponenten (Nifedipin, Polyvinylpyrrolidon oder Derivate davon und Polymere auf Acrylbesis), die, wenn sie auf Teilchen mit einem wasserlöslichen Träger deponiert ist, die Herstellung von Formulierungen ermöglicht, die für eine einzige tägliche Dosierung geeignet sind.
Das Patent GB 2166651A betrifft die Herstellung von Mikropartikeln im Bereich von 0,1 bis 125 Mikrometern, so genannten „Pharmasome" zur kontrollierten Freisetzung, die mittels einer komplexen Technik hergestellt werden, wobei der Wirkstoff (Nifedipin in Beispiel Nr. 3) und geeignete Polymere zuerst gelöst und dann emulgiert werden. Anschließend wird die Lösungsmittelphase entfernt, um ein Pulver zu erhalten, welches überzogen wird um so den Geschmack zu überlagern oder um eine kontrollierte Freisetzung zu ermöglichen.
EP-A-0740934 und WO 9636318A beinhalten pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung enthaltend ein amorphes Kopräzipitat von Nifedipin und PVP, ein Cellulosederivat, Carboxypolymethylen und ein Coating.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die Probleme werden durch die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung in Form von kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 700 bis 1.400 Mikrometer, welche Nifedipin als Wirkstoff enthalten, gemäß Anspruch 1 gelöst.
Die genannten Zusammensetzungen umfassen:

– ein amorphes Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon in einem Gewichtsverhältnis von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5.
– ein hydrophiles Derivat von Cellulose in einem Gewichtsverhältnis im Bereich vom 0,1- bis 6-fachen in Bezug auf Nifedipin;
– Carboxypolymethylen und Laktose in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 0,1 bis zum 5-fachen in Bezug auf Nifedipin und
– ein Schutz- oder Retard-Oberflächencoating, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die genannte Zusammensetzung auf inerte Kerne aus Saccharose und Stärke aufgetragen werden. Genannte Zusammensetzungen in Kapselform haben einen Freisetzungszeitraum von 8 bis 24 Stunden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die gemäß der vorliegenden Erfindung Nifedipin als Wirkstoff enthalten, beinhaltet zuerst die Präparation eines amorphen Kopräzipitates von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon und danach den Einsatz des genannten Kopräzipitates zur Zubereitung der Komponenten in der Mischung mit den geeigneten Trägern.
Das Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon wird durch den nachfolgenden Prozess hergestellt.
Es wird eine Lösung aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, vorzugsweise Methylenchlorid mit einer Konzentration von Nifedipin im Bereich von 2,5 bis 20 Gewichts% und einem Gewichtsverhältnis zwischen Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5.
Anschließend wird die Lösung in einer Sprühtrocknungsanlage bei einer Temperatur von 90°C behandelt.
Das erhaltene Kopräzipitat hat die Form eines amorphen Puders und zeigt bei der Analyse mit Hilfe der Differential-Scanning-Kalorimeterie (DSC) keinen für die Nifedipinkristalle charakteristischen Schmelzpunkt bei etwa 175°C. In 1 wird das Diagramm für das in Beispiel 1 erhaltene Kopräzipitat, welches weiter unten beschrieben wird, dargestellt und zum Vergleich in 2 das charakteristische Diagramm von Nifedipinkristallen gezeigt. Der amorphe Charakter des Kopräzipitates wird durch das in 4 dargestellte Röntgenkristallogramm bestätigt unter Bezugnahme auf das Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon verglichen mit dem Kristallogramm von Nifedipin in 3.
Das Kopräzipitat, das in der Herstellung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, hat eine Granulometrie unter 100 Mikrometer. Das hydrophile Cellulosederivat wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Mischungen dieser oder anderer Cellulosederivate.
Das oberflächliche Retard-Coating enthält Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Akrylpolymer, einer Alkylcellulose, Paraffin, Stearinsäure, Schellack, hydrogeniertem Pflanzenöl oder einer Mischung in beliebigem Verhältnis der bereits genannten Substanzen und möglichen Weichmachern wie beispielsweise Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Glycerintriacetat und Polyethylenglycolen.
Die Herstellung der Zubereitung in Kapselform wird durchgeführt, indem das Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon auf inerte Saccharose- und Stärkekerne aufgebracht wird, die nachfolgend mit der genannten Retardsubstanz überzogen werden, um so kugelförmige Partikel zu erhalten mit einem Durchmesser im Bereich von 700 bis 1.400 Mikrometer unter Anwendung beispielsweise der Flüssigbetttechnik.
Wie in der Beschreibung des aktuellen Wissensstandes angegeben, wird Nifedipin zur Therapie bei der Behandlung von Krankheiten wie der essenziellen Hypertonie und Angina cordis eingesetzt, wobei sich die Therapie notwendigerweise über einen längeren Zeitraum erstreckt und häufig noch zusätzlich weitere Medikamente gegeben werden müssen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen unterstützen das Posologieschema für den Patienten und ermöglichen eine ein- bis zweimal tägliche Verabreichung.
Die Freisetzung von Nifedipin aus den genannten Zusammensetzungen ist aufgrund der unterschiedlichen Mengen an hydrophilem Cellulosederivat, Carboxypolymethylen und Laktose, wie im Beispiel gezeigt von 8 bis 24 Stunden variabel.
Der Nifedipingehalt der Dosierungseinheit liegt zwischen 0,1 und 400 mg. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Zubereitungen den Vorteil, dass sie mithilfe eines einfacheren und kostengünstigeren Prozesses dank des aktuellen Wissensstandes hergestellt werden können.
Durch Anwendung der bekannten Techniken, beispielsweise gemäß der GITS (gastrointestinales therapeutisches System)-Technologie mit ausschließlich sehr hoch entwickelten Prozessen, ist es möglich Zusammensetzungen zu erhalten, die ähnliche Charakteristika aufweisen wie die erfindungsgemäßen Zubereitungen. Beschrieben wird die GITS-Technik in „ Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System" (December 21, 1987. The American Journal of Medicine, Vol. 83 Suppl. 6B)
Zur anschaulicheren Darstellung der Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben. Die Beispiele 2–8 sind Referenzbeispiele.
BEISPIEL 1
Zubereitung des Kopräzipitates von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon.
1,0 kg Nifedipin und 1,0 kg Polyvinylpyrrolidon werden in 18 Liter Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst.
Die erhaltene Lösung wird in einer Sprühtrockenanlage bei einer Temperatur von 90°C mit einem Doppelflüssigkeitszerstäuber mit externem Mischer behandelt.
Erhalten wird dabei ein festes Kopräzipitat mit einem Gewichtsverhältnis von Nifedipin zu Polyvinylpyrrolidon von 1 : 1 und einer Granulometrie von 100 Mikrometern.
Dieses Kopräzipitat, analysiert mit Hilfe der Differential-Scanning-Kalorimetrie, zeigt im Diagramm (1) keinen endothermen Schmelzpunkt bei etwa 175°C wie er für die Nifedipinkristalle typisch ist (2 als Vergleich). Darüber hinaus wird der amorphe Charakter des Kopräzipitates durch Vergleich der Röntgenkristallogramme von 4 (Kopräzipitat) mit dem Kristallogramm von 3 (Nifedipin) bestätigt.
BEISPIEL 2
Zubereitung in Tablettenform mit 30 mg Nifedipin.
Eine Tablettenzusammensetzung wird hergestellt unter Verwendung des Kopräzipitates von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1 : 1, das wie zuvor beschrieben erhalten wurde, mit einer Granulometrie unter 100 Mikrometern.

Zuerst wird ein Granulat hergestellt, indem in eine Flüssigbettanlage zusätzlich zu dem Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxypolymethylen und Talkum eingebracht werden. Es wird gereinigtes Wasser eingesetzt, um die Granulate zu erhalten, welche gemischt mit Magnesiumstearat und kolloidalem Siliziumdioxid die Gewinnung von einigen Tabletten ermöglichen, die nachfolgend mit einem opaken Schutzfilm überzogen werden. In der folgenden Tabelle wird der prozentuale Anteil der Zusammensetzung entweder in Bezug auf die enthaltenen Tablettenbestandteile oder auf die im Coating enthaltenen Substanzen angegeben.

Tablettenbestandteile
Nifedipin	15,96 Gew%
Polyvinylpyrrolidon	15,96 Gew%
Talkum	30,31 Gew%
Hydroxypropylmethylcellulose	31,91 Gew%
Carboxypolymethylen	1,60 Gew%
Magnesiumstearat	1,06 Gew%
Kolloidales Siliziumdioxid	1,60 Gew%
Coating-Bestandteile
Talkum	0,49 Gew%
Magnesiumstearat	0,24 Gew%
Titandioxid	0,37 Gew%
Eisenoxid	0,04 Gew%
Acrylsäurepolymer	0,37 Gew%
Polyethylenglykol 4000	0,08 Gew%

Die Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 180 mg und wurden anhand der Auflösungsmethode unter Anwendung von Test 2 wie in USP (Paddle <711> Dissolution) beschrieben, analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
BEISPIEL 3
Zubereitung in Tablettenform mit 60 mg Nifedipin.
Unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Granulates wurden Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 376 mg hergestellt und einem Auflösungstest wie in Beispiel 1 unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 2
BEISPIEL 4
Zubereitung in Tabletten, die für eine tägliche Einzeldosierung entsprechend 30 mg Nifedipin geeignet sind.

Mit einem analog zu Beispiel 2 beschriebenen Prozess wurde ein Granulat hergestellt welches gemischt mit Kompressionsträgerstoffen in Form von Tabletten mit 30 mg Nifedipin gebracht wurde. Die Tabletten wurden nachfolgend mit einem opaken Film überzogen.

Tablettenbestandteile
Nifedipin	17,96 Gew%
Polyvinylpyrrolidon	17,96 Gew%
Talkum	35,93 Gew%
Hydrodypropylmethylcellulose	7,19 Gew%
Carboxypolymethylen	7,19 Gew%
Magnesiumstearat	1,20 Gew%
Kolloidales Kieselgur	1,80 Gew%
Coating-Bestandteile
Acrylsäurepolymer	0,42 Gew%
Talkum	0,55 Gew%
Magnesiumstearat	0,28 Gew%
Titandioxid	0,41 Gew%
Eisenoxid	0,04 Gew%
Polyethylenglyko14000	0,09 Gew%

Die erhaltenen Ergebnisse und ein Vergleich mit dem kommerziellen Produkt, das in einer äquivalenten Dosierung mit der GITS-Technik hergestellt wurde, sind in Tabelle 3 angegeben.
TABELLE 3
Die beträchtliche Äquivalenz der Tablettenauflösung der Erfindung in Bezug auf die GITS-Tabletten kann der Tabelle 3 entnommen werden
BEISPIEL 5
Zubereitung in Tabletten, die für eine tägliche Einzeldosierung entsprechend 60 mg Nifedipin geeignet sind.
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Granulates wurden Tabletten mit 60 mg Nifedipin hergestellt.
Die Ergebnisse des Auflösungstests und ein Vergleich mit dem kommerziellen Produkt, das gemäß der Dosierungs-GITS-Technik in gleicher Dosierung hergestellt wurde, sind in Tabelle 4 angegeben.
TABELLE 4
BEISPIEL 6
Unterschiede des Auflösungsprofils aufgrund der variablen Menge an Zubereitungsbestandteilen.
Es wurde ein Granulat, wie im Prozess in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt mit einem um 25% geringeren Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose und einem um 50% geringeren Anteil an Carboxypolymethylen unter Beibehaltung des Anteils der übrigen Bestandteile.
Die erhaltenen Tabletten zeigen das in Tabelle 5 angegebene Auflösungsverhalten im Vergleich zu dem Auflösungsprofil in Beispiel 4.
TABELLE 5
BEISPIEL 7
Es wurde ein Granulat, wie im Prozess in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt mit einem um 25% geringeren Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose und einem um 75% geringeren Anteil an Carboxypolymethylen und Erhöhung des Laktosegehaltes um 50%. Das erhaltene Auflösungsprofil wird in Tabelle 6 mit dem Auflösungsverhalten in Beispiel 6 verglichen.
TABELLE 6
Die Beispiele 4, 6 und 7 zeigen, dass das Auflösungsprofil unterschiedlich ausfallen kann mit voraussagbaren Ergebnissen, die mit dem veränderlichen Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxypolymethylen und Laktose variieren.
BEISPIEL 8
Zubereitung in Tabletten, die für eine zweimal tägliche Dosierung entsprechend 20 mg Nifedipin geeignet sind.
Es wurde eine Zubereitung hergestellt mit einem Lösungsprofil, das für eine Verabreichung alle 12 Stunden mit 20 mg Nifedipin geeignet ist.

Das Granulat wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt mit den prozentualen Bestandteilen wie nachfolgend aufgelistet:

Tablettenbestandteile
Nifedipin	18,02 Gew%
Polyvinylpyrrolidon	18,02 Gew%
Mikrokristalline Cellulose	45,06 Gew%
Hydroxypropylmethylcellulose	5,41 Gew%
Carboxypolymethylen	1,60 Gew%
Magnesiumstearat	0,87 Gew%
Laktose	9,21 Gew%
Coating-Bestandteile
Talkum	0,55 Gew%
Magnesiumstearat	0,28 Gew%
Titandioxid	0,41 Gew%
Eisenoxid	0,05 Gew%
Methacrylsäurepolymer	0,42 Gew%
Polyethylenglyko14000	0,09 Gew%

TABELLE 7
BEISPIEL 9
Zubereitung in Kapseln, geeignet für eine tägliche Einzeldosierung mit 30 mg Nifedipin.
Unter Verwendung einer Flüssigbettanlage wurden das Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1 : 1, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxypolymethylen auf inerte Kerne von Saccharose und Stärke aufgebracht, wodurch kugelförmige Partikel (Pellets) erhalten wurden mit einem Durchmesser von 1.200 Mikrometer.

Die erhaltenen Kügelchen wurden mit einer Lösung 1 : 10 überzogen, bestehend aus Typ A beziehungsweise Typ B Methacrylatammoniumcopolymeren und mit Glycerintriacetat als Weichmacher. Der Prozess wurde in derselben Flüssigbettanlage durchgeführt mit Zugabe von Talkum als Gleitmittel und Antistatikum während des Prozesses.

Prozentuale Bestandteile:
Talkum	12,18
Hydroxypropylmethylcellulose	2,44
Polyvinylpyrrolidon	12,18
Carboxypolymethylen	0,81
Inerte Kerne	45,45
Ammoniummethacrylatcopolymere	21,10
Talkum	1,62
Glycerintriacetat	4,22

Die erhaltenen Kügelchen wurden in Gelatinekapseln eingebracht, um die gleiche Dosierungseinheit entsprechend 30 mg Nifedipin zu erhalten.
Solche Kapseln wurden dem Auflösungstest unterzogen. Tabelle 8 zeigt den Vergleich zwischen der Zubereitung gemäß dem vorliegenden Patent und den kommerziell erhältlichen Tabletten, die mit der GITS-Technik hergestellt werden und für eine tägliche Einmaldosierung entsprechend 30 mg Nifedipin verschrieben werden.
TABELLE 8
BEISPIEL 10
Zubereitungen in Kapseln, geeignet für eine tägliche Einzeldosierung mit 60 mg Nifedipin.
Die wie in Beispiel 6 erhaltenen Pellets wurden in Gelatinekapseln eingebracht, um die Dosierungseinheit entsprechend 60 mg Nifedipin zu erhalten.
Tabelle 9 zeigt die Auflösungstestergebisse im Vergleich zu den Tabletten, die kommerziell erhältlich und mit der GITS-Technik hergestellt sind mit 60 mg Nifedipin für eine einmal tägliche Verabreichung.
TABELLE 9
Die angegebenen Beispiele beziehen sich auf Dosierungen von 20, 30 und 60 mg, wodurch die häufigsten in der Therapie verwandten Dosierungen für eine Einmalgabe oder eine zweimal tägliche Verabreichung repräsentiert werden. Es ist klar, dass die Formulierungen der vorherigen Beispiele ebenso geeignet sind für Kapseln, die mit anderen Dosierungen hergestellt sind wie beispielsweise 10, 20, 30, 40, 60, 80, 90 mg pro Verabreichungsdosis und ebenso höher dosiert.
Für jede Formulierung in Form von Kügelchen, die als solche verabreicht oder zur Herstellung von Kapseln verwendet werden, kann eine Dosierung von 0,1 bis 400 mg Nifedipin eingesetzt werden. Unter Beibehaltung eines festen prozentualen Anteils der Bestandteile der Zubereitung ist das Auflösungsprofil reproduzierbar.

Claims

Pharmazeutische kapselförmige Zubereitungen zur oralen Verabreichung in Form von kugelförmigen Partikeln mit einem Durchmesser von 700 bis 1400 Mikrometer, die Nifedipin als Wirkstoff enthalten und eine modulierbare Freisetzungszeit von 8 bis 24 Stunden aufweisen, folgendes umfassend: – einen amorphen Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon in einem Gewichtsverhältnis an Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5; – einen hydrophilen Cellulosederivat in einem Gewichtsverhältnis vom 0,1- bis zum 6fachen an Nifedipin; – Carboxylmethylen und Laktose in einem Gewichtsverhältnis im Bereich vom 0,1- bis zum 5fachen an Nifedipin und – einen protektiven oder Retard-Oberflächencoating, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die besagten Zusammensetzungen auf inerte Saccharose- und Stärkekerne aufgebracht werden.
Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Dosierungsschema für eine ein- oder zweimal tägliche Verabreichung zulassen.
Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Nifedipingehalt pro Dosierungseinheit im Bereich von 0,1 bis 400 mg liegt.
Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Kopräzipitat eine Granulometrie unter 100 Mikrometer aufweist.
Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte hydrophile Cellulosederivat aus der Stoffgruppe ausgewählt wird, welche Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Mischungen daraus enthält.
Verfahren zur Herstellung kapselförmiger pharmazeutischer Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, die, gemäß Anspruch 1 Nifedipin als Wirkstoff enthalten und folgende Schritte umfassen: a.) ein amorphes Kopräzipitat von Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon wird aus einer Lösung dieser beiden Komponenten in einem organischen Lösungsmittel unter Einsatz einer Sprühtrocknungsanlage hergestellt; b) das Kopräzipitat aus Schritt a), ein hydrophiles Cellulosederivat und Carboxypolymethylen werden mit Hilfe eines Fließbettes, welches kugelförmige Partikel mit einem Durchmesser von 700 bis 1400 Mikrometer enthält, auf inerte Saccharose- und Stärkekerne aufgebracht; c.) die Partikel werden mit einem Oberflächencoating überzogen.
Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Oberflächencoating ein Retard-Material enthält, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche ein Acrylpolymer, eine Alkylcellulose, Paraffin, Stearinsäure, Schellack, hydrogeniertes Pflanzenöl oder eine Mischung der zuvor genannten Stoffe in jedem beliebigen Verhältnis beinhaltet und möglicherweise Weichmacher, ausgewählt unter Diethylphtalat, Dibutylphtalat, Glycerintriacetat und Polyethylenglykole.