DE60201117T2

DE60201117T2 - Mikrogranulate von Ursodeoxycholsäure

Info

Publication number: DE60201117T2
Application number: DE60201117T
Authority: DE
Inventors: Loredana Cecchetelli; Mario Di Rella; Donatella Tedeschi
Original assignee: Istituto Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini SpA
Current assignee: Istituto Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini SpA
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2022-12-06
Also published as: ATE274911T1; ES2227377T3; EP1317925A1; EP1317925B1; ITMI20012572A1; DE60201117D1

Description

Stand der Wissenschaft
Gallensäuren und insbesondere Ursodesoxycholsäure sind effektiv bei der Behandlung von biliärer Dyspepsie, biliärer Zirrhose und chronisch cholestatischen Hepatopathien.
Ein großer Nachteil bei der therapeutischen Verwendung der aktiven Bestandteile ist, dass sie sehr bitter sind und dass dieser Geschmack nicht adäquat durch die Zugabe von Süßstoffen und/oder Aromastoffen maskiert werden kann. Daraus folgt, dass die im Handel befindlichen Gallensäureformulierungen hauptsächlich in der Form von Kapseln oder Tabletten, die geschluckt werden müssen, vorliegen, die jedoch nicht bei pädiatrischen Behandlungen oder bei Patienten, die nicht in der Lage sind zu schlucken, verwendet werden können.
Eine bereits bekannte Technik zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit eines aktiven Bestandteils mit einem unangenehmen Geschmack besteht in der Beschichtung der aktiven Bestandteilsformulierungen mit organischen Polymeren. In dem Fall der Gallensäuren ist die Verwendung dieser Technik jedoch problematisch, da ihr bitterer Geschmack besonders durchdringend ist und da aufgrund ihrer schlechten Löslichkeit eine Polymerbeschichtung ihr Auflösungsprofil modifizieren und ihre Bioverfügbarkeit gefährden könnte.
EP-A-0 599 282 offenbart Mikrogranulate, die Ursodesoxycholsäure, ein Bindemittel und einen Weichmacher umfassen. Es unterscheidet sich von dem Gegenstand der vorliegenden Anmeldung darin, dass ausdrücklich erklärt wird, dass keine Polymere zugefügt werden.
Daher wird der Bedarf für die Entwicklung von oralen Ursodesoxycholsäure-Formulierungen mit einem angenehmen Geschmack, die geeignet für die Verabreichung bei pädiatrischen Behandlungen oder an Patienten mit Schluckbeschwerden geeignet sind, wie auch einer guten Bioverfügbarkeit, tief empfunden.
Zusammenfassung
Der Anmelder hat überraschenderweise herausgefunden, dass Mikrogranulate von Ursodesoxycholsäure, bei denen der aktive Bestandteil gründlich mit einem Weichmacher und einem Copolymer von (Meth)acrylsäure gemischt wird, durch guten Geschmack und durch eine Bioverfügbarkeit, die im wesentlichen identisch mit der von bereits im Handel erhältlichen aktiven Bestandteilformulierungen ist, charakterisiert werden. Die Mikrogranulate sind besonders geeignet für die Herstellung von Formulierungen für die orale Verabreichung, wie Suspensionen oder Kautabletten.
Kurze Beschreibung der Figur
1 zeigt die Auflösung (%) von Ursodesoxycholsäure-Mikrogranulaten und von reiner Ursodesoxycholsäure bei verschiedenen pH-Werten für die Proben, die durch Beispiel 7 hergestellt werden.

– υ – zeigt die Kurve, die man für reine Ursodesoxycholsäure erhält
– ☐ – zeigt die Kurve, die man für Ursodesoxycholsäure-Mikrogranulate erhält.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikrogranulate für die orale Verabreichung von Ursodesoxycholsäure bereitzustellen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie gründlich vermischt Ursodesoxycholsäure, einen Weichmacher und ein pharmazeutisch akzeptables Copolymer von (Meth)acrylsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 850.000 umfassen.
Vorzugsweise zeigen die Mikrogranulate gemäß der vorliegenden Erfindung eine granulometrische Verteilung in einem Bereich zwischen 50 und 700 μm.
Das zuvor erwähnte Copolymer kann anionisch oder kationisch oder neutral sein.
Das anionische Copolymer wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

a) einem Methacrylsäure-methylmethacrylat-Copolymer mit einem Verhältnis von Säuregruppen zu veresterten Gruppen von 1 : 1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 135.000, sowie das Copolymer, das unter dem Handelsnamen Eudragit^® L100 vermarktet wird;
b) einem Methacrylsäure-ethylmethacrylat-Copolymer mit einem Verhältnis von Säuregruppen zu veresterten Gruppen von 1 : 1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 250.000, so wie das Copolymer, das unter dem Handelsnamen Eudragit^® L100-55 vermarktet wird.

Das kationische Copolymer ist vorzugsweise ein Butylmethacrylat-dimethylaminoethyl-methacrylat-methylmethacrylat-Copolymer mit einem jeweiligen Verhältnis von 1 : 2 : 1 für die drei Monomere und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 150.000, so wie das Copolymer, das unter dem Handelsnamen Eudragit^® E vermarktet wird.
Das neutrale Copolymer ist vorzugsweise ein Ethylacrylat-methylmethacrylat-Copolymer mit einem 1 : 1 Monomerverhältnis und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000.
Bei den Mikrogranulaten der Erfindung liegt das Copolymer vorzugsweise in einer Menge in einem Bereich zwischen 4 und 10% bezüglich der Menge des aktiven Bestandteiles vor.
Der Weichmacher wird vorzugsweise aus der Gruppe, die aus Glyceryltriacetat, Triethylcitrat und Polyethylenglykol 1.500 besteht, ausgewählt.
Die Mikrogranulate der Erfindung können wahlweise ein Gleitmittel, vorzugsweise Talk oder Magnesiumstearat, beinhalten.
Die Mikrogranulate der Erfindung sind geschmacklos und besitzen, wie detailliert in den Beispielen, die folgen, beschrieben wird, ein Auflösungsprofil, das im wesentlichen identisch mit dem von reiner Ursodesoxycholsäure ist. Darüber hinaus ist die Bioverfügbarkeit der Formulierungen, die die Mikrogranulate der Erfindung umfassen, im wesentlichen identisch mit der von den Formulierungen, die Ursodesoxycholsäure als solche umfassen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung der zuvor erwähnten Mikrogranulate bereitzustellen, das die folgenden Schritte umfasst:

i) Herstellung einer wässrigen Suspension, die das Copolymer, den Weichmacher und wahlweise das Gleitmittel umfasst;
ii) Zuführung der Ursodesoxycholsäure zu einem Wirbelbettgranulator und Granulierung durch Versprühen der Suspension, wie sie in Schritt i) hergestellt wurde.

Vorzugsweise liegt die Konzentration der wie in Schritt i) hergestellten Suspension in einem Bereich zwischen 10 und 20% G/V. Vorzugsweise umfasst die Suspension eine Menge Copolymer in einem Bereich von 4 bis 10% in Bezug auf die Menge Ursodesoxycholsäure, die der Granulation in Schritt ii) unterworfen wird, und eine Gesamtmenge Copolymer, Weichmacher und Gleitmittel in einem Bereich von 5 bis 12% in Bezug auf die Menge des aktiven Inhaltstoffes in Schritt ii). Tatsächlich wurde herausgefunden, dass die Prozentmengen an Arzneiträgern Mikrogranulate hervorriefen, die geschmacklos sind und optimale Eigenschaften für ihre darauffolgende Verwendung, z. Β. für die Herstellung stabiler Suspensionen, zeigen. Die Granulation wird vorzugsweise unter den folgenden Betriebsbedingungen durchgeführt:

Einlasslufttemperatur: 55° bis 65°C,

Einlassluftrate: 1.200 bis 1.400 U/min,

Pumpengeschwindigkeit: 12 bis 20 U/min,

Sprühluftdruck: 1,5 bis 3 bar.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Formulierungen für die orale Verabreichung, die die zuvor erwähnten Mikrogranulate zusammen mit geeigneten Arzneiträgern und/oder Verdünnungsmitteln umfassen, bereitzustellen.
Unter diesen Formulierungen werden besonders die pulverisierten Formulierungen für die unvorbereitete Herstellung von Suspensionen und kaubare Einzeldosisformulierungen vorgezogen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Formulierungen in Form von Suspensionen, die durch Suspendieren der zuvor erwähnten pulverisierten Formulierungen in einem geeigneten Träger, vorzugsweise in Wasser, hergestellt werden, bereitzustellen.
Wenn die Mikrogranulate der Erfindung ein anionisches oder kationisches Copolymer enthalten, können die Arzneiträger einen pH-Einsteller umfassen. Im Fall der zuvor erwähnten pulverisierten Formulierungen müssen die Charakteristiken des pH-Einstellers so sein, dass sie den pH der wieder angerührten Suspension auf einen Wert bringen, der sich von demjenigen der Solubilisation für das Polymer unterscheidet. Statt dessen müssen im Fall der kaubaren Formulierungen die Eigenschaften des pH-Einstellers so sein, dass sie die Copolymersolubilisation während seines Aufenthaltes im Mund verhindern. Insbesondere, wenn das zuvor erwähnte Copolymer anionisch ist, ist der pH-Einsteller vorzugsweise eine pharmazeutisch akzeptable Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die aus Zitronensäure und Weinsäure besteht.
Um eine Formulierung mit einem angenehmen Geschmack zu erhalten, können die zuvor erwähnten Arzneiträger auch Süßstoffe und/oder Aromastoffe umfassen.
Vorgezogene Süßstoffe sind Saccharose, Mannit, Fructose, Sorbit und Saccharin; unter diesen wird besonders Mannit vorgezogen, das in dem Fall pulverisierter Formulierungen dem Produkt eine gute Rieselfähigkeit verleiht.
Gemäß einer vorzuziehenden Ausführungsart der Erfindung umfassen die Arzneiträger, die bei der Herstellung der zuvor erwähnten pulverisierten Formulierungen für die unvorbereitete Herstellung von Suspensionen verwendet werden, mindestens ein Verdickungsmittel, das in der Lage ist, der wieder angerührten Suspension eine ausreichende physikalische Stabilität zu geben. Das Verdickungsmittel wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethyl-Cellulose besteht.
Eine besonders vorzuziehende pulverisierte Formulierung umfasst die Mikrogranulate der Erfindung, in denen das Copolymer anionisch ist, gemischt mit den folgenden Arzneiträgern: Mannit, monohydrierte Zitronensäure, Natriumsaccharinat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und mindestens einen Aromastoff.
Eine weiter vorzuziehende pulverisierte Formulierung umfasst Mikrogranulate, bei denen das Copolymer kationisch ist, gemischt mit den folgenden Arzneiträgern: Mannit, Natriumsaccharinat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und mindestens ein Aromastoff.
Eine besonders vorzuziehende kaubare Formulierung umfasst die Mikrogranulate der Erfindung, bei denen das Copolymer anionisch ist, Sorbit, Zitronensäure, Maltol und mindestens einen Aromastoff.
Die pulverisierten Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch trockenes Mischen der Bestandteile oder gemäß anderen Verfahrensweisen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt. Mit Hinblick auf die Verbesserung der Stabilität des Pulvers, das man bei Vervollständigung des Prozesses erhält, liegt der Feuchtigkeitsgehalt bei vorzugsweise ≤ 2%.
Das Pulver, das wieder angerührt werden soll, kann in Einzeldosispäckchen oder Multidosisflaschen unterteilt sein und um eine Suspension zu erhalten, wird es kurz vor der Verwendung zu einer angemessenen Menge Wasser zugegeben.
Die kaubaren Formulierungen der Erfindung werden durch Mischung der Mikrogranulate der Erfindung mit geeigneten Arzneiträgern, gefolgt von Kompression des resultierenden Pulvers, hergestellt.
Die Formulierungen der Erfindung enthalten vorzugsweise 150 oder 300 mg Ursodesoxycholsäure pro Einheitsdosis.
Die folgenden Beispiele sollen durch Veranschaulichung die vorliegende Erfindung vermitteln.
Beispiel 1
Einer 30%igen Suspension Eudragit^® L100-55 (8 kg) in Wasser wurde Triacetin (0,236 kg) zugegeben und man ließ sie 30 min umrühren. Getrennt davon wurde Talk (0,236 kg) in Wasser (7,5 l) suspendiert. Diese Suspension ließ man 30 min umrühren, gab sie zu der Suspension von Eudragit^® und rührte heftig für 5 min und dann sanft für zusätzliche 2 Stunden. Man ließ die resultierende Suspension stehen, bis der Schaum verschwunden war. Ursodeoxycholsäure (30 kg) wurde einem Wirbelbettgranulator zugeführt. Granulation wurde durch Zerstäuben der zuvor erwähnten Suspension unter den folgenden Betriebsbedingungen durchgeführt:

Einlassluft-Temperatur: 60°C,

Einlassluftrate: 1.300 U/min

Pumpen-Geschwindigkeit: 15 U/min

Sprühluftdruck: 2 bar.
32,872 kg Mikrogranulate mit einem Durchmesser, der zwischen 50 und 700 μm umfasste, wurden erhalten.
Beispiel 2

Es wurde die folgende pulverisierte Formulierung, die geeignet für die unvorbereitete Herstellung von Suspensionen ist, hergestellt:

Mikrogranulate, hergestellt wie in Beispiel 1:	32,872 kg
Mannit:	138,577 kg
monohydrierte Zitronensäure;	2,026 kg
Natriumsaccharinat:	0,385 kg
Maisstärke:	2,110 kg
Avicel^® RC 581	21,100 kg
Vanillearoma:	2,930 kg

Vorgehensweise
Mannit, Ursodesoxycholsäure-Mikrogranulate, Maisstärke, Zitronensäure, Natriumsaccharinat, Avicel^® RC 581 und Vanillearoma wurden in der zuvor erwähnten Reihenfolge einem Mixer zugeführt und für 30 min gemischt.
Das erhaltene Granulat wurde in 1 g Päckchen, äquivalent zu 150 mg Ursodesoxycholsäure, oder in 2 g Päckchen, äquivalent zu 300 mg Ursodesoxycholsäure, unterteilt.
Beispiel 3
Es wurden Kautabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Mikrogranulate, hergestellt wie in Beispiel 1: 32,872 kg

Sorbit: 112,000 kg

Zitronensäure: 2,030 kg

Maltol: 0,100 kg

Caramelaroma: 2,360 kg

Vanillearoma: 0,640 kg
Vorgehensweise
Ursodeoxycholinsäure-Mikrogranulate, Zitronensäure, Maltol, Caramelaroma, Vanillearoma wurden in der zuvor erwähnten Reihenfolge einem Manes-Mixer zugeführt und für 30 min gemischt. Das Granulat wurde komprimiert, um 1,5 g Kautabletten zu bilden, von denen jede 300 mg Ursodesoxycholsäure enthielt.
Beispiel 4
Zu Wasser (26,5 kg) wurde Triacetin (0,432 kg), Eudragit^® EPO (5 kg), Talk (0,432 kg), Natriumlaurylsulfat (0,304 kg) und Pharsil 21046 V. P. (30% Simeticon) (0,505 kg) zugegeben. Die Suspension wurde für 5 min heftig und sanft für zusätzliche 2 Stunden gerührt und man ließ sie stehen, bis der Schaum verschwunden war.
Ursodeoxycholsäure (30 kg) wurden einem Wirbelbettgranulator zugeführt. Die Granulation wurde durch Zerstäuben der zuvor erwähnten Suspension unter den folgenden Betriebsbedingungen durchgeführt:

Einlassluft-Temperatur: 60°C,

Einlassluftrate: 1.300 U/min,

Pumpengeschwindigkeit: 15 U/min

Sprühluftdruck: 2 bar.
Man erhielt 35,9 kg Mikrogranulate mit einem Durchmesser in einem Bereich zwischen 50 und 700 μm.
Beispiel 5
Es wurde die folgende Formulierung, geeignet für die unvorbereitete Herstellung von Suspensionen, hergestellt:

Mikrogranulate, hergestellt wie in Beispiel 4: 35,900 kg

Mannit: 136,357 kg

Natriumsaccharinat: 0,385 kg

Maisstärke: 2,110 kg

Avicel^® RC 581: 21,100 kg

Vanillearoma: 2,9300 kg
Vorgehensweise
Mannitol, Ursodesoxycholsäure-Mikrogranulate, Maisstärke, Natriumsaccharinat, Avicel^® RC 581 und Vanillearoma wurden in der zuvor erwähnten Reihenfolge einem Mixer zugeführt und für 30 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde in 1 g Päckchen, äquivalent zu 150 mg Ursodesoxycholsäure, oder in 2 g Päckchen, äquivalent zu 300 mg Ursodesoxycholsäure, unterteilt.
Beispiel 6
Es wurden Mikrogranulate, wie bei der Vorgehensweise von Beispiel 1, hergestellt, aber Eudragit^® L1100-55 wurde durch Eudragit^® NE 30 D ersetzt.
Beispiel 7
Beurteilung der Auflösungsgeschwindigkeit von Ursodesoxycholsäure-Mikrogranulaten, abhängig vom pH
Die Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Inhaltsstoffes aus Mikrogranulaten, wie aus Beispiel 1, wurde mit der Auflösungsgeschwindigkeit des reinen aktiven Inhaltsstoffes bei verschiedenen pH-Werten verglichen.
Mikrogranulate (2 g), wie aus Beispiel 1, wurden zu dem bei einer Temperatur von 37°C ± 0,5°C konstant gehaltenem Gefäß eines AT6 Sotax^® Schaufelauflösers (paddle dissolutor) AT6-Modells in 900 ml Pufferlösung zugeführt und bei 100 U/min gerührt. Die folgenden Pufferlösungen wurden für die Auflösung verwendet:
Puffer bei pH 1,1

12 ml 37% HCl in 2 Wasser.

Puffer bei pH 5,5

5,195 g KH₂PO₄ in 900 ml Wasser, durch Zugabe von 10% H₃PO₄ auf pH 5,5 gebracht und mit Wasser auf 1 l verdünnt.

Puffer bei pH 6

5,195 g KH₂PO₄ in 900 ml Wasser, durch Zugabe von 1 N NaOH auf pH 6 gebracht und mit Wasser auf 1 l verdünnt.

Puffer bei pH 6,5

5,195 g KH₂PO₄ in 900 ml Wasser, durch Zugabe von 1 N NaOH auf pH 6,5 gebracht und mit Wasser auf 1 l verdünnt.

Puffer bei pH 7,5

5,195 g KH₂PO₄ in 900 ml Wasser, durch Zugabe von 1 N NaOH auf pH 7,5 gebracht und mit Wasser auf 1 l verdünnt.

Puffer bei pH 8,5

5,195 g KH₂PO₄ in 900 ml Wasser, durch Zugabe von 1 N NaOH auf pH 8,5 gebracht und mit Wasser auf 1 l verdünnt.

Es wurden Proben von 20 ml in 30minütigen Abständen genommen. Das anfängliche Volumen wurde jedesmal mit einem auf 37°C vorerhitzten Puffer ergänzt. Die Menge des aktiven Inhaltsstoffen in den Proben wurde durch HPLC beurteilt. Ausführlicher wurden die Proben gefiltert und 10 ml Filtrat wurde in einen 20 ml Kolben platziert und es wurden 3 ml innerer Standard, der durch Verdünnung von 100 mg Cholsäure in 100 ml Methanol hergestellt worden war, zugegeben. Das Volumen wurde mit Methanol auf 20 ml gebracht und nach Rühren wurden 50 μl der erhaltenen Lösung durch HPLC analysiert. Der verwendete Standard wurde wie folgt hergestellt: 33,5 mg Ursodesoxycholsäure wurde in 100 ml Methanol aufgelöst. Die resultierende Lösung (10 ml) wurde mit 3 ml des zuvor erwähnten inneren Standards und 7 ml Methanol zusammengegeben.
Die so erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentmenge des aktiven Inhaltsstoffes, der bei verschiedenen pH-Werten nach 2 Stunden in Lösung gegangen ist, werden in 1 gezeigt.
Beispiel 8
Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenzstudien bei gesunden Freiwilligen
Die Bioverfügbarkeit der Formulierung, wie in Beispiel 2, in 150 mg und 300 mg Päckchen wurde bei gesunden Freiwilligen im Vergleich mit der Bioverfügbarkeit einer Ursodesoxycholsäureformulierung in 150 mg und 300 mg Kapseln, im Handel unter dem Handelsnamen URSILON^® erhältlich, beurteilt.
Insbesondere wurde eine randomisierte verbundene und unverbundene Studie mit 24 gesunden Freiwilligen, 12 Männern und 12 Frauen, durchgeführt.
Die Freiwilligen, die für mindestens 8 Stunden gefastet hatten, erhielten jede der vier Formulierungen zufällig und in mindestens 7tägigem Abstand.
Vor der Verabreichung jeder Ursodesoxycholsäuredosis (Zeit 0) und 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Medikamentenverabreichung wurden venöse Blutproben (ungefähr 7 ml) durch Antecubitalvenenpunktion in Asepsis unter venöser Stasebedingung abgenommen.
Die Blutproben wurden direkt nach der Abnahme in heparinisierte Teströhrchen übertragen und zentrifugiert. Das Plasma wurde gesammelt und bei –20°C gelagert.
Die Ursodesoxycholsäure-Plasmaspiegel in den verschiedenen Proben wurden durch ein immunenzymatisches Verfahren, bereits verwendet und für gültig erklärt (Roda et al. 1994–1995, Simoni et al. 1995), bestimmt.
Die Bestimmungen betrafen:

• Die Bereiche unter den Konzentrationszeitkurven (AUC), geschätzt durch das Trapezoidverfahren und Extrapolation ins Unendliche, über den letzten experimentellen Punkt unter Beobachtung hinaus.
• Die maximale Konzentration (Cmax).
• Die maximale Konzentrationszeit (Tmax) und die biologische Halbwertszeit (T1/2).

Erhaltene Ergebnisse
1) Bioäquivalenz
Tabelle 1 zeigt die mittleren AUC- und Cmax-Werte (ausgedrückt als Logarithmen, LN), die man von den 24 Versuchspersonen erhielt, unterteilt durch Behandlung und Dosierung.
Tabelle 1 AUC und Cmax der Behandlungen (LN)
Die Varianzanalyse zeigte einen Dosiseffekt (p < 0,01), was beweist, dass die Plasmakonzentrationen eng von den Dosierungen und nicht von der Art der Formulierung abhängen. Es wurde keine Formulierungs-Dosis-Wechselwirkung beobachtet.
In der Cross-over-Zeichnung enthüllte die Untersuchung der Variationsquellen, sprich der Versuchspersonen (24), der Behandlungen (4), der Perioden (4) und Sequenzen (4), keinen signifikanten statistischen Unterschied aufgrund der Sequenz- und Periodeneffekte, aber bestätigte den Effekt der vier Behandlungen (p < 0,01) auf der Basis der verschiedenen Dosierungen.
Die Verteilung des Behandlungseffektes, gezeigt in der Cross-over-Zeichnung, wurde durch den t-Test für verbundene Stichproben verifiziert, zwischen verschiedenen Dosierungen-Formulierungen: es wurde kein signifikanter statistischer Unterschied gefunden, was beweist, dass der Effekt durch Dosierungen und nicht durch die Art der Formulierung hervorgerufen wird.
AUC- und Cmax-Parameter wurden durch den Schuirman's-Test (zwei einseitige t-Tests) analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Schuirman's-Testergebnisse
Die erhaltenen Daten beweisen, dass die Formulierungen unter Beobachtung bioäquivalent sind, da das Konfidenzintervall von 0,8 bis 1,25 mit einer über > 90%igen Testpower erreicht.
2) Tmax und T_1/2
Die Tmax-Auswertung, basierend auf Werten, die als Stunden ausgedrückt werden, wurde mit Hilfe des parameterfreien Friedman's-Test durchgeführt.
Es wurde keine signifikante statistische Differenz beobachtet; daher kann davon ausgegangen werden, dass die Tmax nicht abhängig von den verabreichten Dosierungen variiert (Tabelle 3).
Tabelle 3 Mittlere Tmax der Behandlungen
Darüber hinaus wurden die Formulierungen in Einzeldosen durch das parameterfreie Wilcoxon-Verfahren verglichen. Es wurde keine signifikante statistische Differenz beobachtet. Die erhaltenen Daten beweisen, dass die Tmax-Werte nicht abhängig von der Art der verabreichten Formulierung variieren.
Die T1/2-Werte, die man mit den verschiedenen Formulierungen erhielt, wurden auch analysiert.
Es wurde eine wesentliche Überlagerung von den mittleren Eliminierungswerten der jeweiligen Behandlungen nachgewiesen (2,5 bis 3 Stunden). Daher wurde ein Vergleich durch einen t-Test mit verbundenen Stichproben durchgeführt, um die Variationen, wenn vorhanden, in den Einzeldosen zu verifizieren. Der Vergleich enthüllte keine signifikante statistische Differenz. Die erhaltenen Daten beweisen, dass die verschiedenen Formulierungen nicht die Geschwindigkeit des Verschwindens des aktiven Inhaltsstoffes modifizieren.

Claims

Mikrogranulate für die orale Verabreichung von Ursodesoxycholinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie in enger Vermischung Ursodesoxycholinsäure, einen Weichmacher und ein pharmazeutisch akzeptables Copolymer von (Meth)acrylsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 100.000 und 850.000 umfassen.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 1, worin die granulometrische Verteilung der Mikrogranulate im Bereich von 50 bis 700 μm liegt.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 1, worin das Copolymer ein anionisches oder kationisches oder neutrales Copolymer ist.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 3, worin das anionische Copolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: a) einem Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer mit einem Verhältnis von Säuregruppen/veresterten Gruppen von 1 : 1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 135.000; b) einem Methacrylsäure-Ethylmethacrylat-Copolymer mit einem Verhältnis von Säuregruppen/veresterten Gruppen von 1 : 1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 250.000.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 3, worin das kationische Copolymer ein Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat- Copolymer mit einem 1 : 2 : 1 Monomerverhältnis und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 150.000 ist.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 3, worin das neutrale Copolymer ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer mit einem 1 : 1 Monomerverhältnis und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800.000 ist.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 1, worin die Menge des Copolymers zwischen 4 und 10% im Hinblick auf die Menge der Ursodesoxycholinsäure liegt.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 1, worin der Weichmacher aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Glyceryltriacetat, Triethylcitrat und Polyethylenglycol 1500.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 1, worin auch ein Gleitmittel umfaßt ist.
Mikrogranulate gemäß Anspruch 9, worin das Gleitmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Talk und Magnesiumstearat.
Verfahren für die Herstellung von Mikrogranulaten gemäß Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte: i) Herstellung einer wäßrigen Suspension beinhaltend das Copolymer, den Weichmacher und optional das Gleitmittel; ii) Zufuhr der Ursodesoxycholinsäure zu einem Wirbelbettgranulator und Granulieren durch Versprühen der Suspension, die in Schritt i) hergestellt wurde.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Granulation gemäß Schritt ii) unter den folgenden Arbeitsbedingungen durchgeführt wird: Einlaßlufttemperatur: 55 bis 65°C; Einlaßluftrate: 1.200 bis 1.400 Upm; Pumpengeschwindigkeit: 12 bis 20 Upm; Sprühluftdruck: 1,5 bis 3 bar.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Konzentration der Suspension, die in Schritt i) hergestellt wurde, zwischen 10 und 20% G/V liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Menge des Copolymers in der in Schritt i) hergestellten Suspension zwischen 4 und 10% im Hinblick auf die Ursodesoxycholinsäure gemäß Schritt ii) liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Gesamtmenge des Copolymers, Weichmachers und Gleitmittels in der Suspension gemäß Schritt i) zwischen 5 und 12% im Hinblick auf die Ursodesoxycholinsäure gemäß Schritt ii) liegt.
Pharmazeutische Formulierung für die orale Verabreichung, umfassend die Mikrogranulate gemäß Anspruch 1 zusammen mit geeigneten Exzipienten und/oder Verdünnungsmitteln.
Formulierung gemäß Anspruch 16, umfassend 150 bis 300 mg Ursodesoxycholinsäure pro Einheitsdosis.
Formulierung gemäß Anspruch 16, worin die Mikrogranulate ein anionisches oder kationisches Copolymer umfassen und wobei die Exzipienten ein pH-Einstellungsmittel umfassen.
Formulierung gemäß Anspruch 18, worin das Copolymer anionisch ist und worin das pH-Einstellungsmittel eine pharmazeutisch akzeptable Säure ist.
Formulierung gemäß Anspruch 19, worin die pharmazeutisch akzeptable Säure Zitronensäure oder Weinsäure ist.
Formulierung gemäß Anspruch 16 in Pulverform für die extemporäre Präparation von Suspensionen.
Formulierung gemäß Anspruch 21, worin die Exzipienten mindestens ein Verdickungsmittel umfassen.
Formulierung gemäß Anspruch 22, worin das Verdickungsmittel vorzugsweise aus der Gruppe gewählt wird bestehend aus Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
Formulierung gemäß Anspruch 21, worin die Mikrogranulate ein anionisches Copolymer umfassen und wobei die Exzipienten Mannit, monohydratisierte Zitronensäure, Natriumsaccharinat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und ein Geschmacksmittel umfassen.
Formulierung gemäß Anspruch 21, worin die Mikrogranulate ein kationisches Copolymer umfassen und wobei die Exzipienten Mannit, Natriumsaccharinat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und ein Geschmacksmittel umfassen.
Formulierung gemäß Anspruch 16, erhalten durch Suspension der Formulierung gemäß Anspruch 21 in Wasser.
Formulierung gemäß Anspruch 16 in Kautablettenform.
Formulierung gemäß Anspruch 26, worin die Mikrogranulate ein anionisches Copolymer umfassen und wobei die Exzipienten Sorbit, Zitronensäure, Maltol und mindestens ein Geschmacksmittel umfassen.