CN109908088A - 一种采用脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种采用脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂及其制备方法。本发明先将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂进行混合、直接干燥或者制粒后干燥，即制得掩味粉末，所得的掩味粉末再与常用药用辅料混合，制备成固体制剂。本发明的脂质包裹熊去氧胆酸制剂口感良好。

Description

一种采用脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种采用脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂及其制备方法。

背景技术

熊去氧胆酸，化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是目前FDA批准用于原发性胆汁郁积性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等各种胆汁郁积性肝病的首选药物，有多家产品上市，但是熊去氧胆酸味极苦，这一特性限制了它的发展。

药物口服剂型给药方便且成本低，是目前最普遍的给药方式，但是许多药物具有难耐的不良味道，在剂型开发及临床使用上受到了很大的限制。随着人们生活水平的不断提高，人们对药品质量的要求越来越高，“良药苦口”不再成为时尚，人们希望能够得到药效好、口感佳且服用方便的产品，来提高生活质量，满足身心需求。尤其是儿科用药，味道易于小儿接受，可以大大提高用药的顺应性，因此有效掩盖药物不良味道，提高产品质量，已经越来越多地被药学界人士所重视。掩味技术就是通过制剂手段掩盖主药原有的不良味道，尤其是苦味。现有的口服掩味制剂，一般通过添加矫味剂、麻痹剂、包糖衣或薄膜衣来实现的，但这几种技术掩味时间相对较短、掩味效果较差，尤其对于有吞咽困难的老人和小孩而言，药物在口中时间稍长后，很容易感到苦，因此，为了提高病人的顺应性，需进一步改善药物的掩味技术。

发明内容

本发明的目的就是解决口服熊去氧胆酸苦味的问题，提出一种采用脂质网状包合技术掩味熊去氧胆酸制备方法，通过掩味载体和熊去氧胆酸药物脂质包合后得细粉，再与其它药用辅料制备得固体制剂。

一般制剂制备方法，是将熊去氧胆酸与药用辅料混合，再制备成制剂。本发明先将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂进行混合、直接干燥或者制粒后干燥，即制得掩味粉末，所得的掩味粉末再与常用药用辅料混合，制备成固体制剂。所述的常用药学辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助溶剂、增塑剂、润滑剂、助悬剂中的一种或几种。

掩味粉末的制备优选：将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂加入溶剂搅拌一段时间后喷雾干燥，即得。或者：将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂热熔挤出颗粒后干燥即得。或者将熊去氧胆酸与脂质载体材料、释放调节剂及其他辅料湿法制粒后干燥即得。或者将熊去氧胆酸与脂质载体材料、释放调节剂及其他辅料湿法制软材后用挤出滚圆制粒，干燥即得。

所述脂质载体材料优选自硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、山梨酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸脂、固体石蜡、十六醇、十八醇、可可脂中的一种或几种。最优选山梨酸甘油酯。

所述释放调节剂优选自乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、尤特奇、泊洛沙姆中的一种或几种。

优选的熊去氧胆酸、脂质载体材料、释放调节剂三者重量百分比为：5-60、20-75、1-55。

所述填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂可以采用一般制剂常规的辅料，还可以加入增塑剂等常规辅料。填充剂优选木糖醇、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、糖粉、微晶纤维素、硫酸钙一种或它们任意的混合物，更优选甘露醇。增塑剂优选柠檬酸三已酯、葵二酸二丁酯，邻苯二甲酸二已酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一种或几种。润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅等中的一种或几种。粘合剂优选淀粉浆、糊精、麦芽糊精、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮等一种或几种。崩解剂优选马铃薯淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种。矫味剂优选阿斯巴甜、甜菊素、草莓香精、蓝莓香精、三氯蔗糖中的一种或几种。助溶剂优选SDS、吐温等一种或几种。助悬剂优选甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波姆中的一种或几种。

本发明制备中的热熔挤出和喷雾干燥技术的处方由药物、高分子和功能性辅料组成，以上组分在受热的过程中需要具备一定的物理和化学稳定性。当某些组分对热不稳定时，可以加入增塑剂，以降低高分子的熔点、操作温度和所需提供的剪切力，常用的增塑剂有PEG类和柠檬酸酯类。高分子的作用是辅助药物成型，同时赋予药物速释、缓释和肠溶等特性,在具备热塑性的前提下，可以根据制剂的用途，对其进行选择。

本发明制备的熊去氧胆酸制剂改善了口感，提高患者顺应性。且制备工艺简单，易于保存，有效期长，不易变质，易于工业化生产，适合多种规模的公司生产。

具体实施方式

实施例1

熊去氧胆酸50g、山梨酸酸甘油酯100g、聚乙二醇10g、乳糖767g、SDS 5g、MS 10g、三氯蔗糖20g、羧甲纤维素钠15g、交联聚维酮20g、草莓香精3g，制备1000袋。

制备工艺：将熊去氧胆酸微粉化，根据处方量称量熊去氧胆酸、山梨酸酸甘油酯、聚乙二醇、乳糖、羧甲纤维素钠于高速混合制粒机混合10min，加水或40％乙醇制粒3min，收料60℃干燥30min测水分小于2％，过30-60目筛，加入剩余辅料混合10min，即得。

实施例2

熊去氧胆酸200g、山梨酸酸甘油酯200g、泊洛沙姆50g、乳糖477g、SDS 5g、MS 10g、三氯蔗糖20g、羧甲纤维素钠15g、交联聚维酮20g、阿斯巴甜3g，制备1000袋。

制备工艺：将熊去氧胆酸微粉化，根据处方量称量熊去氧胆酸、山梨酸酸甘油酯、泊洛沙姆、乳糖、羧甲纤维素钠于高速混合制粒机混合10min，加水或40％乙醇制粒3min，收料用挤出制粒机制粒，筛网用0.5mm，滚圆后60℃干燥30min测水分小于2％，过30-60目筛加入剩余辅料混合10min，即得。

实施例3

熊去氧胆酸50g、单硬质酸甘油酯700g、聚乙烯吡咯烷酮80g、甘露醇112g、SDS5g、MS 10g、三氯蔗糖20g、交联羧甲基纤维素钠20g、蓝莓香精3g，制备1000袋。

制备工艺：将熊去氧胆酸微粉化，称取单硬质酸甘油酯，聚乙烯吡咯烷酮过80目筛加入三氯甲烷50ml溶解，加入熊去氧胆酸，搅拌30min，喷雾干燥(60℃)得掩味粉末，将制得的掩味粉末和其他辅料充分混合后即得熊去氧胆酸干混悬剂。

实施例4

熊去氧胆酸600g、单硬脂酸甘油酯242g、尤特奇E 100g、SDS 5g、MS 10g、三氯蔗糖20g、羧甲淀粉钠20g、草莓香精3g，制备1000袋。

制备工艺：将熊去氧胆酸微粉化，称取单硬脂酸甘油酯，尤特奇E过80目筛，将熊去氧胆酸、单硬脂酸甘油酯和尤特奇E混合10min，在75℃热熔挤出后冷却(25℃)1h得掩味粉末，将制得的掩味粉末和其他辅料充分混合后即得熊去氧胆酸干混悬剂。

口感评价

称取四个处方制备的样品加入水后尝味，评价结果见下表：

	调查人数	依从性	比例(％)
				实施例1	30	30	100
实施例2	30	30	100
				实施例3	30	30	100
实施例4	30	30	100

结果：采用喷雾干燥、热熔挤出、湿法制粒、挤出制粒制备的脂质包裹熊去氧胆酸制剂口感良好。

Claims (7)

1.一种熊去氧胆酸固体制剂的制备方法，包括：将熊去氧胆酸与选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助溶剂、增塑剂、润滑剂、助悬剂中的一种或几种药用辅料混合，再制备成制剂，其特征是：熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂进行混合、干燥或制粒后干燥，即制得掩味粉末，掩味粉末再与选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助溶剂、增塑剂、润滑剂、助悬剂中的一种或几种辅料混合。

2.权利要求1的制备方法，其中脂质载体材料选自硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、山梨酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸脂、固体石蜡、十六醇、十八醇、可可脂中的一种或几种。

3.权利要求2的制备方法，其中脂质载体材料为山梨酸甘油酯。

4.权利要求1的制备方法，其中释放调节剂选自乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、尤特奇、泊洛沙姆中的一种或几种。

5.权利要求1的制备方法，其中掩味粉末的制备包括：将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂搅拌溶解喷雾干燥，即得。

6.权利要求1的制备方法，其中掩味粉末的制备包括：将熊去氧胆酸与脂质载体材料和释放调节剂热熔挤出颗粒后干燥即得。

7.权利要求1的制备方法，其中熊去氧胆酸、脂质载体材料、释放调节剂三者重量百分比为：5-60、20-75、1-55。