CN101686944A - 熊去氧胆酸的高剂量组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于口服给药的包含熊去氧胆酸的高剂量多颗粒药物制剂，以及制备所述组合物的方法。

Description

熊去氧胆酸的高剂量组合物

发明领域

本发明涉及包含熊去氧胆酸的高剂量组合物的药物制剂。

具体地，本发明涉及用于口服给药的含有高剂量的含熊去氧胆酸的多颗粒的速释制剂，以及制备所述组合物的方法。

发明背景

熊去氧胆酸(UDCA)是胆汁酸并且长久以来用于溶解胆固醇胆囊结石，并且这仍然是主要适应症。后来证实其长期应用是安全的并且有效地治疗患有原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者。此后，许多研究已经显示出熊去氧胆酸在肝脏疾病中的有益效果。在目前的临床实践中，UDCA在治疗患有胆汁淤积性肝病患者中具有明确的作用。UDCA用于临床实践已有20多年并作为具有不同强度的口服片剂或口服胶囊销售，通常为50mg、150mg和300mg的片剂以及250mg的胶囊。

一段时间以来，已经发现在许多胆汁淤积性肝病中，高剂量的UDCA治疗比常规剂量治疗更有效并且同样安全。随着趋向于更高剂量的处方，直至1至2克，目前可获得的治疗表明患者会需要每天吞咽4至8片或者4至8个胶囊，因此对于这种高剂量的治疗，目前可获得的剂量强度不理想。此外，目前可获得的片剂和胶囊制剂体积已经很大并且较高剂量的制剂变得非常难以吞咽。因此，这样的给药方案能够引起高比例的患者不依从并可能因此导致治疗失败。

此外，UDCA味道极苦并在大多数患者中引起食道返流、恶心和/或呕吐。对于目前可获得的固体口服给药，通过使用分别具有明胶胶囊壳或膜包衣的胶囊和片剂来掩盖所述苦味。所述膜包衣引起活性成分从制剂中的释放推迟。

JP 6209441公开了UDCA的长效制剂，其由不同类型的颗粒组成，即速释颗粒剂和缓释颗粒剂。

GB 2036558也公开了在延长的时间段内释放活性成分的UDCA制剂，其由迅速释放的UDCA和具有延迟或缓慢释放的UDCA组成。

发明概述

因此，本发明的目的在于提供能够给予高的日剂量的UDCA的UDCA速释制剂。

本发明的另一目的在于提供被适当掩味的制剂。

本发明的另一目的在于提供具有适当口感的制剂。

通过提供被制成多颗粒剂型的含约400mg至3000mg UDCA的高UDCA剂型，出人意料地实现了本发明的目的。有利地，当与可商购的片剂和胶囊相比时，本发明的多颗粒UDCA剂型比较容易吞咽。由于UDCA高度不良的器官感觉和对胃的副作用，多颗粒制剂的基本的味道掩盖是先决条件。发现能够由包含颗粒核芯中含UDCA的包衣颗粒的制剂提供适当掩味的制剂。有利地，本发明的制剂含有粒径为100μm至2000μm的颗粒从而提供适当的口感。

本发明的另一目的在于提供UDCA的速释多颗粒制剂的制备方法。该目的通过包括以下步骤的方法实现：将熊去氧胆酸与至少一种药物可接受的赋形剂混合以形成颗粒。然后，用包衣剂将所得颗粒包衣。任选地，将由此获得的包衣颗粒装入单剂量容器中。

发明详述

本发明的一方面涉及多颗粒形式的速释口服药物制剂，所述制剂在单剂量容器中包含400mg或600mg至3000mg的熊去氧胆酸或其药物可接受的盐，并且包含单一类型的含有核芯和包衣的颗粒，所述核芯具有所述熊去氧胆酸。

为了本发明的目的，术语“速释”是指至少75％的活性成分在60分钟内溶出，优选75％的活性成分在45分钟内溶出，更优选70％的活性成分在30分钟内溶出(美国药典桨法(USP Paddle system)，含0.1％SDS的pH 8.0的磷酸盐缓冲液并在37℃下在100rpm的搅拌下操作)。本发明的速释多颗粒制剂不包含肠溶衣，即多颗粒不耐胃酸并在胃中开始溶出。

术语“多颗粒”是指多种颗粒，本领域技术人员可以根据其形状将它们适当地称为晶体、颗粒、球、珠、小丸、小球和小片或微片。在本发明中，多颗粒包含多种颗粒，所述颗粒包含活性成分并且每一所述颗粒均被包衣。本发明的多颗粒包含一种类型或单一类型的颗粒或优选由一种类型或单一类型的颗粒组成。一种类型或单一类型的颗粒是指在本发明的多颗粒形式的速释口服药物制剂中，不存在未包衣的UDCA，也不存在具有不同类型包衣的UDCA颗粒，该不同类型的包衣会产生不同的UDCA释放曲线。因此，一种类型或单一类型的颗粒是指所有存在的UDCA均被相同类型的产生本文所定义的UDCA速释的包衣包被。

为了本发明的目的，术语“容器”是指小袋(sachet)、棒形包(stickpack)、袋、包、瓶等。本发明的容器适于容纳多颗粒但不旨在将其由口摄入，因此应在服用制剂前除去所述容器。因此，诸如硬胶囊的药物可接受的胶囊在本发明的范围之外。

本文使用的术语“单剂量”应理解为意指用于被患者一次摄入的UDCA的量。

根据优选实施方案，以重量计，所述制剂在单剂量中包含400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、1000mg、1200mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的量的熊去氧胆酸。所述量以游离酸形式的UDCA测定。优选地，所述制剂被容纳在小袋或棒形包中。在更优选的方面中，所述量为每小袋1000mg至1500mg的熊去氧胆酸。

根据另一实施方案，基于颗粒核芯的重量，颗粒中UDCA的百分比为40％至90％(w/w)。优选地，在一实施方案中，颗粒中UDCA的百分比为50％至60％。优选地，在另一实施方案中，颗粒中UDCA的百分比为60％至80％。

根据另一实施方案，本发明涉及UDCA颗粒，其在颗粒核芯中还包含至少一种药物可接受的赋形剂。本文使用的术语药物可接受的赋形剂是指用于制备药物制剂的可与活性成分组合的任何物质，并可以包括粘合剂、球状化助剂、稀释剂、崩解剂、增溶剂和助流剂。本领域技术人员已知赋形剂可以具有多种功能，因此以下总结的赋形剂不应解释为仅限于它们被指明的功能。所用的活性成分以及赋形剂可以适当地以微粉化的形式使用。

用于本发明制剂的合适的粘合剂包括但不限于纤维素及其衍生物、糖及其衍生物、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆和蜡。

用于本发明制剂的合适的球状化助剂包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、高岭土、淀粉及其衍生物、蜡、交联聚维酮、果胶或果胶酯酸。球状化助剂可以单独使用或彼此联合使用。

根据另一实施方案，颗粒核芯包含选自以下的药物可接受的赋形剂：纤维素及其衍生物、糖及其衍生物、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、蜡或果胶，药物可接受的赋形剂优选为预胶化改性淀粉。药物可接受的赋形剂更优选为交联聚维酮。

对于本发明，术语纤维素及其衍生物包括粉状纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素。

对于本发明，术语糖及其衍生物包括蔗糖、乳糖、甘露醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、山梨醇。

对于本发明，术语淀粉及其衍生物可以适当地包括天然淀粉(源自玉米、土豆、大米、木薯或小麦)、预胶化淀粉、高直链淀粉、羟丙基淀粉和羟丙基预胶化淀粉。优选地，所述淀粉为能够通过富含直链淀粉的淀粉进行酶促脱支而适当获得的预胶化改性淀粉。例如，预胶化改性淀粉为美国专利5281276中公开的预胶化改性淀粉，可以商品名

330或其药用级别的等同物(National Starch and Chemicalcompany)。

本发明制剂包含的合适的稀释剂为纤维素及其衍生物、乳糖和其它合适的糖衍生物，如甘露醇、山梨醇或钙的磷酸盐。

本发明制剂包含的合适的崩解剂为淀粉及其衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。本发明制剂包含的增溶剂为表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、诸如硬脂酸钠的脂肪酸的单价金属盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆和聚乙二醇。

本发明制剂包含的助流剂为胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

在本发明的另一实施方案中，颗粒核芯包含作为药物可接受的赋形剂的纤维素和预胶化改性淀粉。与单独的赋形剂相比，这种新的赋形剂组合出人意料地赋予丸剂相对更高的球形度，而且其组合使用导致更快速的崩解时间。

本发明涉及包含包衣颗粒的多颗粒药物制剂。优选地，所述包衣包含选自以下的试剂：水溶性纤维素聚合物、丙烯酸共聚物、聚乙烯衍生物。水溶性纤维素聚合物可以适当地为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素及其衍生物。丙烯酸共聚物可以适当地选自甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2∶1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯共聚物(1∶2∶0.2)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯共聚物(2∶0.1)。聚乙烯衍生物可以适当地为聚乙烯醇。这些聚合物中的一些或其组合还以下列商标而为人所知：

(Degussa)、

(Seppic)、

(BasF Pharma)、Opadry 85(Colorcon)、

(Colorcon)。

包衣更优选地包含羟丙基甲基纤维素和/或例如可以商品名

E(Degussa)商购的甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2∶1)。在另一方面中，本发明提供了包衣，尤其是包含羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的组合的用于药物组合物的包衣，所述药物组合物优选用于肠道给药，优选口服给药。在本发明的优选实施方案中，羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的比例为1∶1.5至1∶20(w/w)。显然，这种组合产生直接释放的包衣，但是控释包衣是期待的。

在所述颗粒的包衣中，还可以适当地存在另外的化合物，如增塑剂和/或防粘剂。合适的增塑剂可以为柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇。合适的防粘剂包括滑石和微细粉末的单硬脂酸甘油酯。本发明的包衣出人意料地提供了足够的掩味，从而产生可接受的味道，同时允许活性成分速释。

在另一实施方案中，本发明涉及多颗粒形式的速释口服药物制剂，所述制剂在单剂量容器中包含400mg或600mg至3000mg熊去氧胆酸并包含颗粒核芯和颗粒包衣，所述颗粒核芯包含所述熊去氧胆酸和改性的预胶化淀粉，所述颗粒包衣包含羟丙基甲基纤维素。

在另一实施方案中，多颗粒制剂包含具有核芯和包衣的颗粒，其中基于该核芯的重量，该包衣的量为1％至50％(w/w)。优选基于核芯的重量，该包衣的量为3％至20％，更优选为4％至18％，最优选为5％至15％(w/w)。

在另一实施方案中，本发明涉及多颗粒药物制剂，其还包含甜味剂和/或调味剂。合适的甜味剂是本领域已知的并可以包括阿斯巴甜、安赛蜜、阿力甜(alitame)、三氯蔗糖、蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、赤藓糖醇(eriythritol)、甘露醇、果糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇和糖精。合适的调味剂是本领域已知的并可以包括柠檬酸、橙香精、柠檬香精、香草香精。

根据另一实施方案，本发明涉及制剂，其还包含唾液分泌促进剂(salivation enhancer)。根据本发明，唾液分泌促进剂是指引起唾液分泌或流口水效果的试剂。合适的唾液分泌促进剂可以包括柠檬酸。

在另一实施方案中，本发明的制剂含有粒径为10μm或100μm至1000μm或2000μm，优选粒径为200μm至1200μm的颗粒，所述粒径通过筛分级确定。

在另一实施方案中，所述药物制剂为固体口服剂型。优选地能够将本发明的多颗粒放在舌上并直接吞咽而无需添加液体。或者，能够在诸如水等液体的存在下吞咽所述多颗粒。

本发明的一方面涉及制备多颗粒药物制剂的方法，其包括以下步骤：

i.将熊去氧胆酸与至少一种药物可接受的赋形剂混合以形成颗粒；

ii.用包衣剂将步骤i中获得的颗粒包衣；

iii.任选地，将步骤ii中获得的包衣颗粒装入单剂量容器中。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：将熊去氧胆酸与至少一种药物可接受的赋形剂混合以形成颗粒核芯；接着将所述颗粒核芯包衣，然后将包衣颗粒装入单剂量容器中。

在具体的实施方案中，其中多颗粒是颗粒，所述颗粒可以通过湿法制粒或干法制粒的方法制备。在湿法制粒方法中，可将UDCA与合适的稀释剂混合并用合适的粘合剂溶液湿法制粒。然后将颗粒干燥并研磨至所需粒径。在干法制粒的情况下，可将UDCA与稀释剂或者干燥的粘合剂混合并压紧。然后可将压紧物(compactate)研磨至所需粒径。形成颗粒或球的另一选择是通过挤出-滚圆的方法。

在本发明的颗粒为小丸的实施方案中，它们根据包括以下步骤的方法制备：将熊去氧胆酸与至少一种药物可接受的赋形剂混合以形成颗粒；将所得颗粒挤出；接着将挤出物滚圆形成小丸然后将小丸干燥。在另一优选实施方案中，将小丸或颗粒压制成微片或小片。

随后，将包含包衣剂的层涂敷至颗粒、小丸或小片或微片上。优选地按照本领域已知的方法通过喷涂来涂敷所述包衣。

在本发明的另一实施方案中，添加调味剂。所述调味剂可以适当地存在于包衣层中或者可以作为单独的层涂敷。优选通过将包衣颗粒与包含所述调味剂的干燥粉末混合来涂敷调味剂。

本发明的制剂是速释制剂。根据一实施方案，所述多颗粒制剂的体外释放曲线为60分钟内释放至少75％。优选在45分钟内释放75％。当使用美国药典桨法，在pH 8.0的含0.1％SDS的磷酸盐缓冲液中，在37℃下在100rpm的搅拌下操作的模型系统中进行测定时，更优选在30分钟内释放70％。在本发明的优选实施方案中，在30分钟内释放80％。更优选在30分钟内释放90％。最优选在20分钟内释放100％的UDCA。

本发明的多颗粒药物制剂被包装在单剂量容器中。所述单剂量容器含有包含UDCA的多种颗粒，其对应于单剂量。合适的容器包括小袋、棒形包及本领域技术人员已知的类似的包装材料。本发明的多颗粒制剂优选可以在无需同时给予水或另一液体的情况下给予患者。本发明的多颗粒具有良好的口感并且易于吞咽。此外，本发明的多颗粒制剂包含颗粒，其中UDCA的苦味被掩盖至患者可以接受的程度。

本发明的另一目的是提供了单剂量容器中多颗粒形式的速释制剂在制备用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物中的用途，所述制剂包含400mg或500mg或600mg至3000mg熊去氧胆酸。

本发明通过以下实施例进行进一步的示例性说明，所述实施例不应解释为限制本发明的范围。

实施例1：UDCA丸剂的制备

小丸的制备

配方(批量大小：500g)：

API(UDCA)                      50％(w/w，干质量)

HPMC(E15LV)         5％(w/w，干质量)

UNI-

EX淀粉             45％(w/w，干质量)

水                          52％(基于固体含量)

通过挤出-滚圆制备一批500克的小丸。称量250克UDCA API、25克HPMC(Methocel E15)和225克Unipure EX-淀粉(National Starchand Chemical Company；也称为330)，转移至高剪切混合器中并混合3分钟。添加水(260ml)并通过混合5分钟制备均匀的湿的块状物。

将该湿的块状物转移至挤压机的进料室并将混合物挤出。挤出筛直径：600μm。将挤出物直接转移至滚圆机(spheronizer)中。滚圆速率为800rpm并在3分钟后停止滚圆。滚圆后，将小丸在烘箱中干燥。

包衣前，通过筛分从材料中排除粒径小于300μm和大于800μm的小丸。400克未包衣的小丸能够用于包衣。

包衣丸的制备

制备含有香草醛的Opadry II(Colorcon)包衣悬浮液。首先用ultraturrax将香草醛分散在水中。然后将这种水添加至Opadry II粉末中并通过连续搅拌45分钟制备包衣溶液。包衣溶液的固体含量为15％。

在流化床中用Opadry II/香草醛包衣悬浮液将400克过筛的小丸包衣。将产品温度保持在40℃至45℃，在2巴的雾化空气压下用0.8mm的喷嘴操作喷雾枪。喷雾速率为4g/min。当包衣增重达到5％的固体时，停止包衣。

所得包衣丸具有可接受的味道并且溶出度测试表明在半小时内活性成分的释放为80％以上。

实施例2：UDCA丸剂的制备

小丸的制备

配方(批量大小：500g)：

API(UDCA)         69％(w/w，干质量)

交聚维酮(BASF)    20％(w/w，干质量)

HPMC              2％(w/w，干质量)

微晶纤维素        5％(w/w，干质量)

聚乙二醇          4％(w/w，干质量)

水                35％(基于固体含量)

通过如实施例1所述的挤出-滚圆制备一批500克的小丸。

包衣丸的制备

制备Opadry II(Colorcon)包衣悬浮液(20％)与

(Colorcon)包衣悬浮液(80％)的混合物。

按照实施例1所述的方法将400克过筛的小丸包衣。当包衣增重达到4％的固体时，停止包衣。

将对应于1000mg活性成分的多个包衣丸包装于小袋中。

所得包衣丸具有可接受的味道并且溶出度测试表明在60分钟内活性成分的释放为75％以上。

Claims (10)

1.多颗粒形式的速释口服药物制剂，所述制剂在单剂量容器中包含400mg至3000mg熊去氧胆酸或其药物可接受的盐，并且包含单一类型的含有核芯和包衣的颗粒，所述核芯含有所述熊去氧胆酸。

2.如权利要求1所述的制剂，其在所述颗粒核芯中还包含至少一种选自以下的药物可接受的赋形剂：纤维素及其衍生物、糖及其衍生物、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或蜡，所述药物可接受的赋形剂优选为交联聚维酮。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其中基于所述颗粒核芯的总重量，每一颗粒中熊去氧胆酸的量为40％至90％(w/w)。

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的制剂，其中所述包衣包含选自以下的试剂：水溶性纤维素聚合物、丙烯酸共聚物、聚乙烯衍生物，所述包衣优选地包含羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素。

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的制剂，其中所述颗粒的粒径为10μm至2000μm。

6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的制剂，其中基于所述核芯的重量，所述颗粒包衣为1％至50％(w/w)，优选为3％至20％(w/w)，更优选地基于所述核芯的重量为5％至15％(w/w)。

7.如权利要求1所述的速释制剂，其为多颗粒的形式，所述制剂在单剂量容器中包含400mg至3000mg熊去氧胆酸并包含颗粒核芯和颗粒包衣，所述颗粒核芯包含所述熊去氧胆酸和交联聚维酮，所述颗粒包衣包含羟丙基甲基纤维素。

8.制备多颗粒药物制剂的方法，其包括以下步骤：

i.将熊去氧胆酸与所述至少一种药物可接受的赋形剂混合以形成颗粒；

ii.用包衣剂将步骤i中获得的所述颗粒包衣；

iii.任选地，将步骤ii中获得的包衣颗粒装入单剂量容器中。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述药物可接受的赋形剂为交联聚维酮，并且所述包衣剂为羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素。

10.熊去氧胆酸在制备用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物中的用途，其中所述药物为多颗粒形式的速释制剂，所述制剂在单剂量容器中包含400mg至3000mg熊去氧胆酸或其药物可接受的盐。