JPH03190817A - 徐放性調剤単位 - Google Patents

徐放性調剤単位

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JPH03190817A
JPH03190817A JP2341191A JP34119190A JPH03190817A JP H03190817 A JPH03190817 A JP H03190817A JP 2341191 A JP2341191 A JP 2341191A JP 34119190 A JP34119190 A JP 34119190A JP H03190817 A JPH03190817 A JP H03190817A
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ａｍ上夏丑ニゲ１ 本発明は、徐放性調剤単位に関する。具体的には、徐放
性調剤単位を調製するための組成物及び方法を記載する
。
１吋夏１１ 患者に経口的に投薬できる徐放性調剤単位の使用は、い
くつかの治療的利点を有する。全身的に治療有効量の薬
が、毎日何回も投薬する必要なく、長期間中保持され得
る。いくつかの薬剤は高濃度では有毒ないし有害であり
、したがって、低レベル量のこれらの薬を患者に何回も
投与する必要がある。このような投薬は、治療上不要な
ほど初期の薬剤濃度が上昇し、それが継続的に減少して
、薬剤の血中濃度が変動する。徐放性薬携帯は、所望の
期間を通じて少量ずつ薬剤を放出し、したがって、薬剤
放出と全身性薬剤分解とのバランスをとって、狭い治療
有効範囲内に薬の血中濃度を維持することによって、こ
の問題を解決する。
徐放性医薬組成物を調製するための多くの方法及び組成
物が、公知である。その例としては、ｐｅｄｅｒｓｅｎ
等に対する米国特許箱４，５７２，８３３号；Ｉ’ｕｋ
ｕｉ等に対する米国特許箱４．７７２．４７５号：Ｄｒ
ｏｓｔ等に対する米国特許箱４．７５６．９１１号；Ｆ
ｏｎｔａｎｅｌ　ｌ　ｉに対する米国特許箱４．７８６
．５０６号；Ｓｏｕｔｈｍａｎ等に対する米国特許箱４
，３５１，８２５号；ｗｅ　ｔ　ｓｓ等に対する米国特
許箱４．２５２．７８６号：Ｇｙａｒｍａｔｔ等に対す
る米国特許箱４．１９９．５６０号；そしてＣｏｌｏｍ
ｂｏの欧州特許出願第００９２０６０号が挙げられる。
免肚叫ｌ旬 本発明には、徐放性コーティング組成物、徐放性被覆顆
粒、徐放性調剤単位、並びに徐放性調剤単位の調製及び
投与方法が含まれる。
さらに、本発明は、薬剤放出を遅くする組成物で被覆さ
れる薬剤顆粒を包含する。これらの被覆薬剤顆粒は高分
子物質と混合されて、薬の放出をさらに遅くする調剤単
位を生成する。生じた組成物は、患者における治療的有
効レベルの薬剤の継続的徐放を可能にする。
本発明の徐放性被覆組成物は、約２〜約２０重量％（ｗ
／ｖ）のエチルセルロース及び／又はメタクリル酸メチ
ルエステル、約０１〜約５．０重量％（ｗ／Ｖ）の可塑
剤並びに約０．５〜約２０重量％（ｗ／ｖ）の粘着防止
剤を包含する。
本発明の調剤単位は、徐放性被覆顆粒とともに、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
ビドン、ヒドロキシプロピルセルロース等のような少な
くとも１つの粘性剤を含有する。調剤単位は、好ましく
はこの混合物を圧縮することによって生成される錠剤で
ある。
１　。
本発明には、徐放性調剤単位の製造方法も含まれる。こ
の方法においては、薬剤を先ず、シリカゲルのような粘
着防止剤と混合し、さらに攪拌しながらエタノールのに
うな溶剤で湿らせて、薬剤顆粒を生成する。つぎに薬剤
顆粒を乾燥し、篩分【プしてサイジングすると、所望の
大ぎさの顆粒が得られる；この時、大型顆粒は細砕し、
サイジングして所望の大きさの顆粒をさらに生成する。
適当な大きさにした顆粒を、つぎに本発明の徐放性コー
ティング組成物と混合して、被覆顆粒を生成する。つぎ
に、被覆顆粒を本発明の少なくとも１つの粘性剤と混合
して、錠剤のような徐放性調剤単位を生成する。
好ましい・　　の老口 本発明は、思考に投与後の所定時間にねたり徐放性の医
薬を包含する。かかる医薬は、薬剤を顆粒中に配合し、
つぎに、エチルセルロース及び／１ 又はメタクリル酸メチルエステル、並びに可塑剤、そし
てエタノール及び／又はアセ１〜ンのような溶剤に溶解
又は分散されない粘着防止剤を含有するコーティング組
成物で被覆して製造する。
本明細書中で用いる場合゛′ココ−ィング組成物″とい
う用語は、薬剤の顆粒に適用した場合に、薬剤の放出が
徐々に行なわれるような不溶性］−ティングを生じる特
定化合物の混合物を指す。
本明細書中では、゛エチルセルロース″及び゛メタクル
酸メチルエステル″という用語は、それぞれ、エチルセ
ルロース及びメタクル酸メチルエステルの置換又は非置
換のものを指し、その例としては、エチルセルロース、
ヒドロギシブロピルエチルレルロース、メタクリル酸メ
チルエステル、ポリメチルメタクリレ−１〜等が挙げら
れる。
本明細書中では、゛可塑剤″という用語は、低蒸気圧を
有し、組成物中でのその存在がコーテイ２ ング組成物の柔軟性及び拡散特性を変えるコーティング
組成物の一成分を指す。
本明細書中で用いる場合、パ粘着防止剤″という用語は
、コーティング組成物中でのその存在が被覆薬剤顆粒の
粘着性又は付着性を減じる化合物を指す。
コーティング組成物に有用な可塑剤としては、ヒマシ油
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ア
セチルクエン酸トリエヂル、アセチルクエン酸トリブチ
ル、クエン酸トリエヂル、クエン酸トリブチル等が挙げ
られる。可塑剤は、組成物の総重量の約０．１〜約５．
０重量％（ｗ／ｖ）の濃度で、本発明のコーティング組
成物中に存在する。
本発明に有用な粘着防止剤としては、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、二酸化チタン、シリカゲル等が挙げ
られる。粘着防止剤は、組成物の３ 総重量の約０．５〜約２０重邑％（ｗ／ｖ）の濃度で、
本発明のコーティング組成物中に存在する。
本発明に有用な薬剤は経口的投与薬であって、その例と
しては、好ましくは、ジバルプレックスナトリウム及び
バルプロン酸、その塩又はその誘導体が挙げられる。本
発明に有用なその他の薬剤としては、テラゾシン（１−
（４−アミノ−６，７ジメトキシー２−キナゾリニル＞
−４−（（テトラヒドロ−２−フラニル）−カルボニル
）ピペラジン）、その塩、その水和物又はその誘導体が
挙げられる。
バルプロン酸の誘導体は、そのアミド及びエステルを包
含する。バルプロン酸のエステルとしては、２−プロピ
ルペンタノール−ジー〇−プロピルアセテート及びグリ
セリン１〜す（ジプロピルアセテート）が挙げられる。
好ましい実施例にａ５いては、ジバルプレツクス４ ナトリウム又は塩酸テトラゾシン・二水和物の顆粒を、
］−タノール及びアセトンのような溶剤混合液に溶解し
たエチルセルロース、ヒマシ油及びステアリン酸マグネ
シウムを含有する組成物で被覆する。
特に好ましい実施例においては、本発明の徐放性粒子組
成物は、約６２重量％のジバルプレックスナトリウム、
約２．６重量％のシリカゲル、約１１．６重量％のエチ
ルセルロース、約１，９重量％のヒマシ油、約１１６重
量％のステアリン酸マグネシウム、約０．０４〜約０．
０９重量％の食用染料、約１．０重量％のポビドン及び
約９．７重量％の微品質セルロースを包含する。
別の特に好ましい実施例においては、本発明の徐放性粒
子組成物は、約１２．９重量％の一塩酸テラゾシン・二
水和物、約５．５重量％のポビドン、約５３．６重量％
の結球、約８０重量％のエチルセル口５ 一ス、約１．３重量％のヒマシ油、約８０重量％のステ
アリン酸マグネシウム及び約１０．７重量％の微品質セ
ルロースを包含する。
本発明の徐放性被覆顆粒は、組成物を錠剤に形成する前
に、少なくとも１つの粘性剤、好ましくは２つの粘性剤
とともに混合して、錠剤のような調剤単位に形成する。
粘性剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポビドン及びヒドロキシプロ
ピルセルロス本明細書中で用いる場合、゛調剤単位″と
いう用語は、経口的に投与されてそこからの薬の持続性
放出を生じ得る調剤形態を指す。調剤単位の例としては
、錠剤、カプセル及びロゼンジが挙げられる。
本明細書においては、゛粘性剤″という用語は、本発明
の被覆顆粒を１．４人し、薬を徐々に放出する６ 不溶性又は非砕解性不合物質を形成する調剤単位の一成
文を指す。
本発明の好ましい調剤単位は、約２０〜約８０重量％の
徐放性被覆顆粒、約０〜約３５重量％のＷ４酸カルシウ
ム、約２〜約３０重量％の一次粘性剤及び約０〜約３０
重量％の二次粘性剤を含有する。
特に好ましい実施例においては、薬剤顆粒はジバルブレ
ックスナトリウムを含有し、その調剤単位は約６３〜約
６５Ｎｆｉ％のジバルブレックスナトリウムの徐放性被
覆顆粒、約３５〜約４５重量％のメチルセルロース、約
１４．２〜約１４．６重量％のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、約１４２〜約１４、６重量％の二塩基性
燐酸カルシウム、約０．７〜約０．８重量％のステアリ
ン酸、約１．５〜約２．２重間％のタルクを含有する。
別の特に好ましい実施例においては、薬剤顆粒は一塩酸
テトラゾシン、二水和物を含有し、その７ 調剤単位には約２．６〜約２６．４重量％の塩酸テトラ
ゾシンニ水和物の徐放性被覆顆粒と、約２，５重量％の
メチルセルロース、約７０．５重量％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、約３４．０重量％の二塩基性燐
酸カルシウム、約１．１重量％のステアリン酸及び約１
．９重量％のタルクを含有する。
ジバルプレックスナトリウム又はテトラゾシンのような
薬剤を持続放出して、処置を要する患者に投与して治療
を行うことができることを述べたが、この方法において
は、本発明の調剤単位を患者に経口投与して、約１０〜
約１２時間の期間に亘って薬を全身に放出させる。
本発明の調剤単位は、ジバルプレックス又はバルプロン
酸、その塩、その水和物又はその誘導体、もしくはテト
ラゾシン、その塩、その水和物、又はその誘導体のよう
な薬剤を、エタノールのような溶剤中で、シリカゲルの
ような粘着防止剤と混８ 合して調製し、薬剤顆粒を生成する。つぎに、薬剤顆粒
を温風等によって乾燥し、篩等で篩分（プて書房の大き
さの顆粒を生成する。大型顆粒はさらに細砕し、シイジ
ングして所望の大きさの顆粒にする。これらの顆粒を、
次に本発明のコーティング組成物と混合して被覆顆粒を
生成し、つぎにこれを少なくとも１つの粘性剤を含有す
る組成物と混合して、錠剤のような適切な調剤単位にす
る。
本明細書中で用いられる場合、パサイジング篩″という
用語は、薬剤顆粒のような固体粒子の混合物を入れて、
大きさによってその粒子を分別する所定の規格の目を有
する篩である。篩の目より小さい粒子は篩を通って落下
して、収集される。規定サイズの目より大きい粒子は保
持され、小型粒子と分離される。本発明においては、こ
のような保持粒子をさらに細砕して、さらに小さな粒子
としそれを篩にかけて、篩の目を通った粒子を集め９ る。
本方法の好ましい実施例においては、ジバルブレックス
ナ１ヘリウムの顆粒をシリカゲルと混合してエタノール
中に懸濁した。つぎに顆粒を温ｆｆｌ乾燥し、サイジン
グ篩を通して、所定の大きざより小さな顆粒を生成する
。つぎに１ノイジングされた顆粒を、エチルセルロース
、ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、アセ１〜ン及
びエタノールを包含するコーティング組成物と混合する
。つぎに、被覆薬剤顆粒を別の篩で篩分けて所望の大き
さの被覆顆粒を採取し、これをメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース ウム、ステアリン酸及びタルクと混ぜ合わせて、錠剤に
圧縮する。
本方法の別の好ましい実施例においてはエタノールに溶
解した塩酸テラゾシンニ水和物及びポビドンを結球上に
被覆する。そのテトラゾシン粒子０ をつぎにエチルセルロース、ヒマシ油、ステアリン酸マ
グネシウム、エタノール及びアセトンを包含するコーテ
ィング組成物と混合する。被覆薬剤粒子をサイジング篩
いで篩分けして、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸及
びタルクと混ぜ合わせて、錠剤に圧縮する。
以下の実施例で、本発明をさらに詳しく説明する。
ジバルプレックスナトリウム（１９、２に’Ｊ＞を調薬
用シリカゲル（８００ｇ，　Ｓｙｌｏｉｄ２４４）と混
合し、混合物をｒｉｔｚｍ＋＋＋中で、２△バンドによ
り中速で刃を前向きに動かし、５分間細砕した。
細砕混合物を造粒ミキサーに入れ、混合物が粒１ 状化するまで〈約３分間）低速で攪拌しながらエタノー
ル（１．２Ｋｙ，　２００ｐｒｏｏｆ）を加えた。粒状
混合物を取り出し、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｌｕｉｄ　
Ｂｅｄ　Ｄｒｙｅｒ中で、４５℃〜５０℃で乾燥した。
つぎに粒状化混合物を１２メツシユの篩で、次いで２４
メツシユの篩で分級した。１２メツシユの篩を通り、２
４メツシユの篩に保持された物質を集めた。１２メツシ
ユの篩に保持された物質を、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ中で中速
で再細砕し、１２メツシユ及び２４メツシユの篩で再分
級した。
コーテイ　組成物 エタノール（１２１，ｌット７Ｌ／　、　２００ｐｒｏ
ｏｆ）とアセトン（４０リツトル）を混合した。クエン
酸１〜リエチル（６００ｇ）及びエチルセルロース（３
６０１）を混合液中に徐々に加え、攪拌を続けて透明溶
液とした。ステアリン酸マグネシウム（３６００ｇ＞及
び青色染料（１２び，ＦＤ及びＣ　　Ｎｏ．２）を攪拌
しながら加えた。つぎにアセトンを加えて容量を６０２ リン１−ルとした。
１Ｃ圧縮　　コーティ゛ エタノール（２５リツトル、　２００ｐｒｏｏｆ）をポ
ビドン（３００ｇ）と混ぜ、約１時間攪拌して透明溶液
とした。溶液に、攪拌しながら微品質セルロース（３０
００９）を加えた。つぎにエタノール（２００ｐｒｏｏ
ｆ　）を加えて容量を３０リツトルとした。
のコーチイン 実施例１Ｂのコーティング組成物を、薬剤顆粒ＩＫｙ当
たり３リツトルのコーティング組成物の濃度で、実施例
１Ａの薬剤顆粒（１２〜２４メツシユ）に適用した。実
施例１Ｃの圧縮コーティング組成物（１，５リッ１−ル
／粒子ＩＫｇ）をその混合物に加えた。その粒子を、噴
霧せず３０分間流動乾燥すると、１１０℃の乾燥減量（
Ｌ、０．Ｄ、）が０．５パーセント以下のものとなった
。
被覆粒子を集めて、１０メツシユの篩を通った被３ 覆粒子を収集した。
上旦災亙匁ＩＩ 実施例１Ｄで得られた被覆粒子（４，２Ｋｇ＞を、メチ
ルセルロース（２５０ｇ、　１５ｃｐｓ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（９５０ｇ、　Ｕ　Ｓ　Ｐ　
２９１０゜１００ｃｐｓ）　、燐酸カルシウム（９５０
７）　、ステアリン酸（５０ｇ）及びタルク（ｉｏｏＬ
ｊ）と混合し、ブレングー中で攪拌した。配合混合物を
つぎに錠剤に圧縮した。
ジバルプレックスナトリウム（１４４０Ｋｇ＞を調薬用
シリカゲル（６０Ｋｇ、　５ｙｌｏｉｄ　２４４）と混
合し、混合物を実施例１Ａと同様に５分間細砕した。
つぎに、細砕混合物をエタノール（１００リツトル。
２００ｐｒｏｏｆ　）を入れた造粒ミキサー中に入れ、
混合４ 物が顆粒状になるまで低速で攪拌した。粒状混合物を取
り出し、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｌｕｉｄ　Ｂｅｄ　Ｄ
ｒｙｅｒ中で４５℃〜５０℃で乾燥すると、乾燥減量（
Ｌ、０゜Ｄ、）は０．５パーセント以下となった。
つぎに、粒状化混合物を１２メツシユの篩、次いで２４
メツシユの篩で分級した。１２メツシコの篩を通過し、
２４メツシユの篩上に保持された物質を収集した。１２
メツシユの篩上に保持された物質を、Ｆｉｔｚｌｌｌで
中速で再細砕し、次いで１２メツシユ及び２４メツシユ
の篩で再分級した。
２Ｂ薬剤顆　コーチイン エタノール（１５０リツトル、　２００ｐｒｏｏｆ）と
アセトン（４５０リツトル）を混合した。混合液に、ヒ
マシ油（７，５／（ｇ）及びエチルセルロース（４５Ｋ
ｇ＞を徐々に加え、攪拌を続けて透明溶液とした。ステ
アリン酸マグネシウム（４５Ｋｇ）と、青色染料（３０
０ｇ。
ＦＤ及びＣＮｏ、２）及び青色染料（５６，２５ｇ。
５ Ｄ及びＣＮｏ、１０）を、攪拌しながら加えた。つぎに
、アセトンを加えて容量を７５０リツトルとした。
２Ｃ圧縮増強」−ティング組 エタノール（２８０リツトル、　２００ｐｒｏｏｆ＞を
ポビドン（７６Ｋｇ＞と混合し、約１時間攪拌して透明
溶液とした。溶液に、攪拌しながら微品質セルロース（
７ｆＪｇ）を加えた。つぎに、エタノール（２００ｐｒ
ｏｏｆ）を加えて容量を３８０リツトルにした。
のコーティング 実施例２Ｂのコーティング組成物を、薬剤顆粒１Ｋｇ当
りコーティング組成物３リツトルの濃度で、実施例２Ａ
の薬剤顆粒（１２へ、２４メツシユ）に適用した（入口
空気温度：５０℃：相対湿度：０％；内部圧カニ−１０
ｍｍＨ２０：噴霧空気圧：６５ＰＳＩＧ；プロセス空気
流量：４０００ＳＣＭＨ：溶液流量：３１０ｍ／分／ノ
ズル）。実施例２Ｃの圧縮コーテ６ ィング組成物（Ｏ７５リツＩ〜ル／粒子１に７）を混合
液に加えたく入口空気温度：４８〜５０℃；相対温度：
０％；内部圧カニ−＊ｏｍｍＨ２０；噴霧空気圧：４０
ＰＳｒＧ；プロセス空気流量：　６０００Ｓ　ＣＭ　Ｈ
；溶液流量：　　３５０ｍ／分／ノズル）。粒子を、噴
霧けず２０分間流動乾燥すると、１１０℃の乾燥原料（
Ｌ。
０、Ｄ、＞が０．５パーセント以下のものが得られた。
被覆粒子を収集し、１０メツシユの篩で分級し、篩を通
過した被覆粒子を収集した。
２Ｆ錠剤の調製 実施例２Ｄで得られ１＝被被覆子（ｃ＋ａ、ｏ４Ｋｇ）
を、メチルセルロース（６，７５Ｋｆｌ　、　１５ｃｐ
ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２，５
Ｋｙ、　ＬＪ　Ｓ　Ｐ２２ｏｇ１００Ｃ１）Ｓ）、燐酸
カルシウム（２２，５Ｋｇ＞　、ステアリン酸（１，１
２５Ｋｇ＞及びタルク（３，３７５ｋｇ）と混合し、ブ
レングー中で攪拌した。つぎに、配合混合物を７ 錠剤に圧縮した。
実施例３ 生体利用性試験 絶食及び非絶食状態下の１５名の成人男性に、薬物錠剤
を投与した。シバルブレツクスナトリウムの２種類の配
合物を用いて、生体利用性を調べた。
配合物Ａは、１錠当り　５００ｍ９のバルプロン酸を含
有する本発明の徐放形態であって、実施例２の一般的手
法に従って調製した。
配合物Ｂは、１条当り２５０ｍ１のバルプロン酸を含有
する脂溶性被覆錠剤（Ｄ　ｅ　ｐ　ａ　ｋ　Ｏｔ　ｅ■
）であった。
１０００ｍｇのバルプロン酸相当の−・回用量（配合物
Ａに関しては２錠配合物Ｂに関しては４錠）を各被験者
に投与した。各被験者は、年齢１８〜４０歳の健常成人
男性であった。
被験者は、薬剤投与前最低１２時間から、血液採取する
７２時間までの各試験期間の４．５日間、収８ 容され、監督された。
被験者は、試験期間中は用意された食事及び水を除いて
、飲食物を全て絶った。非絶食条件下では、被験者は配
合物Ａを投与される３０分前に食事を与えられた。絶食
条件下では、被験者は配合物Ａ及びＢをそれぞれ投与さ
れて２時間後に、食事を与えられた。全被験者が投薬後
６時間口に食事をし、その後投与後１１時間、２４５時
間時間口８時時間口び３４時時間口食事をした。投与前
（０時間・）、並びに投薬後１，２，３，４，６，８．
１０．１２．１５．１ｇ、２４，３０，３６゜４８．６
０及び７２時時間口各被験者から　７蛇の血液をヘパリ
ンを入れ１〔試験管中に採取し、血漿に分離するまで（
採血後３時間。血漿は一１０℃で貯蔵した〉　０℃で貯
蔵した。
得られた結果を表■に示す。
表■ 血漿バルプロン酸濶度（ｑ／ｍｅ） ０ ９ 結果からは、本発明の徐放調剤形態は、絶食及び非絶食
被験者の両方で、腸溶性被覆錠剤よりも血漿中のＣｍａ
×が低く、終始、高血漿？ｌ１ｉｉ度のバルプロン酸を
維持したことが示される。
塩酸デラゾシンニ水和物（４８，０Ｋｇ）をポビドン（
１６，０Ｋｇ＞及びエタノール（３００リツトル、２０
０ｐｒｏｏｆ）と混合した。混合後、エタノール（２０
０ｐｒｏｏｆ）をカロえて最終容量を４００リツトルと
した。
２００　Ｋｇの結球＜４０〜５０メツシユ）をテラゾシ
ンの上記溶液で被覆したく入口空気温度：５２°Ｃ；相
対湿度：１５％；内部圧：　−１０１１１１１Ｈ２０；
噴霧空気圧：６５ＰＳＩＧ：プロセス空気流量：　３０
００〜３５００ＳＣＭＩ−１：溶液流量：２００〜２１
５　ｄ／分／ノズル）。
１ コーーイン エタノール（１００リツトル、　２００ｐｒｏｏｆ）と
アセトン（３００リツトル）を混合した。混合液にエチ
ルセルロース（３０に９＞及びヒマシ油（５，０１（ｇ
）を徐々に加え、攪拌を続けて溶液とした。ステアリン
酸マグネシウム（３０Ｋｇ）を攪拌しながら加え、つぎ
にアセ１−ンを加えて最終容量を５００リツトルとした
。
コー　イ エタノール（１４０リツトル、　２００ｐｒＯＯｆ）を
ポビドン（４，０１（ｇ＞と混合し、約１５分間攪拌し
て透明溶液とした。溶液に微品質セルロース（４０，０
１（ｇ）を攪拌しながら加えた。エタノール（２００ｐ
ｒｏｏｆ　）を加えて、最終容量を２００リツトルにし
た。
４Ｄ薬剤粒子のコーティング 実施例４Ａの薬剤粒子を、実施例４Ｂの粒子コーティン
グ組成物（２，５リットル／ＩＫｇノンパレイユ）で被
覆したく入口空気温度：４８℃、相対湿度＝２ １５％；内部圧：　−１０１０１ｎ　２０　；噴霧空気
圧：６５ＰＳＩＧ；プロセス空気流量：　３６００Ｓ　
ＣＭ　＋−１；溶液流量：　　２００〜２２０　ｍ／分
／ノズル）。被覆粒子を、噴霧せずに２０分間流動乾燥
した。乾燥被覆粒子を２０／　６（ｌメツシュの篩で分
級した。
分級した粒子を実施例４Ｃの圧縮増強コーティング組成
物（１，０リツトル／ＩＫｙ／ノンパレイユ）で被覆し
た（入ロ空気温麿：５０℃；相対湿度：１５％；内部圧
ニー１（１ｍｍｌ−１２０：噴霧空気圧：４０ＰＳ■Ｇ
：プロセス空気流量：３６００ＳＣＭＨ：溶液流量：　
　１８（７／分／ノズル）。被覆粒子を噴霧μ”ず２０
分間流動乾燥するど、乾燥減量（Ｌ、Ｏ，Ｄ、）が１５
％以下のものが得られた。乾燥被覆粒子を２０／　６０
メツシコの篩にかけた。２０メツシコの篩を通過１ノ、
６０メッシｊ−の篩を通り抜けらねなかった粒子を収集
した。
３ 一シーボ　　コーチイン　　　物 エタノール（２００リツトル、　２００ｐｒｏｏｆ）及
びアセ１〜ン（６００リツ１〜ル）を混合した。混合物
に、エチルセルロース＜６０Ｋｇ）及びヒマシ油（１０
１（！？）を徐々に加え、攪拌して溶液とした。ステア
リン酸マグネシウム（６０Ｋｇ）を攪拌しながら加え、
アセトンを加えて最終容量を１０００リツ１〜ルとした
。
コーーイン エタノール（３００リツ１〜ル、　２００ｐｒｏｏｆ）
をポビドン（８，０１９）と混合し、約１５分間攪拌し
て透明溶液とした。その溶液に微品質セルロース（８０
ｋｇ）を攪拌しながら加えた。エタノール（２００ｐｒ
ｏｏｆ）を加えて、最終容量を４００リツ１〜ルとした
。
４Ｇプラシ一ボ粒子のコーティング ３００　Ｋｇの結球（４０〜５０メツシコ）を、実施例
４［の粒子コーティング組成物（５００リツトル）で被
覆したく入口空気温度：４８＝５０℃：相対湿瓜：４ ３０％；内部圧：　−１０ｍｍ１−（２０：噴霧空気圧
＝６５ＰＳＩＧ；プロセス空気流量：　３５００〜４０
００８　ＣＭ　Ｈ；溶液流量、　　３１０ｍ／分／ノズ
ル）被覆粒子を、噴霧せず１５分間流動乾燥した。乾燥
被覆粒子を２０／６０メツシユの篩にかけて分級した。
分級粒子を実施例４Ｆの圧縮増強コーティング２００リ
ツ１−ルで被覆したく入口空気温度：５０℃；相対湿度
：３０％；内部圧：　−１０ｍｍＨ２０；噴霧空気圧：
４０ＰＳＩＧ；プロセス空気流量：　４５００Ｓ　ＣＭ
Ｈ；溶液流量＝２００威／分／ノズル）。被覆粒子を噴
霧せず２０分間流動乾燥すると、乾燥減量（Ｌ、Ｏ，Ｄ
、）が１．５％以下のものが得られた。
乾燥被覆粒子を２０／　６０メツシユの篩にかけて分級
した。２０メツシユの篩を通過し、しかし６ｏメツシユ
の篩を通過しなかった粒子を収集した。
±肚裟及匁１１ メチルセルロース（ｏ、ａ７ｓＮｇ）　、ヒドロキシプ
ロ５ ピルメチルセルロース（３，６７５１（ｇ）　、燐酸カ
ルシウム（１１，１）、ステアリン酸（０，４４９）及
びタルク（０，６Ｊｇ）を、ｒｉｔｚｍｉｌｌを用いて
実施例１Ａと同様に混合した。
混合物を、実施例４Ｄの被覆テラゾシン粒子（２，０６
６Ｋｇ）及び実施例４Ｇの被覆プラシーボ粒子（１５，
４３４Ｋｇ＞とともにブレンダー内に入れ、１０分間混
合した。配合混合物を、つぎに圧縮して錠剤を生成した
。
前述の説明及び実施例は、単に本発明を説明するだけの
ものであって、本発明は開示された実施例に限定されな
い。当業者に明白な変更及び修正は、本発明の範囲及び
精神に含まれるものであって、添付の特許請求の範囲に
明記されている。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）エチルセルロース又はメタクリル酸メチルエステ
    ル、可塑剤及び粘着防止剤を包含するコーティング組成
    物で被覆された薬剤の顆粒から成る徐放性被覆薬。
  2. （２）上記可塑剤が、ヒマシ油、プロピレングリコール
    、ポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリエチ
    ル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル
    及びクエン酸トリブチルより成る群から選択され、上記
    粘着防止剤がステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸
    化チタン及びシリカゲルより成る群から選択される請求
    項１記載の被覆薬。
  3. （３）約２〜約２０重量％（ｗ／ｖ）のエチルセルロー
    ス又はメタクリル酸メチルエステル、約０．１〜約５．
    ０重量％（ｗ／ｖ）の可塑剤及び約０．５〜約２０重量
    ％（ｗ／ｖ）の粘着防止剤を包含する薬剤用徐放性コー
    ティング組成物。
  4. （４）上記可塑剤がヒマシ油、プロピレングリコール、
    ポリチレングリコール、アセチルクエン酸トリエチル、
    アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及び
    クエン酸トリブチルより成る群から選択され、そして上
    記粘着防止剤がステアリン酸マグネシウム、タルク、二
    酸化チタン及びシリカゲルより成る群から選択される請
    求項３記載のコーティング組成物。
  5. （５）コーティング組成物がエチルセルロース、ヒマシ
    油、及びステアリン酸マグネシウムを包含し、そして徐
    放性被覆される医薬がジバルプレックスナトリウム又は
    一塩酸テラゾシン・二水和物である請求項１記載の徐放
    性被覆薬。
  6. （６）約６２重量％のジバルプレックスナトリウム；約
    ２．６重量％のシリカゲル； 約１１．６重量％のエチルセルロース； 約１．９重量％のヒマシ油； 約１１．６重量％のステアリン酸マグネシウム；約０．
    ０４〜約０．０９重量％の染料； 約１．０重量％のポビドン；及び 約９．７重量％のセルロース；もしくは、 約１２．９重量％の一塩酸テラゾシン・二水和物；約５
    ．５重量％のポビドン； 約５３．６重量％の糖球； 約８．０重量％のエチルセルロース； 約１．３重量％のヒマシ油； 約８．０重量％のステアリン酸マグネシウム；及び 約１０．７重量％の微晶質セルロース を包含する持効性被覆薬粒子。
  7. （７）少なくとも１つの粘性剤、並びにエチルセルロー
    ス又はメタクリル酸メチルエステル、可塑剤及び粘着防
    止剤を包含する徐放性コーティングで被覆される薬剤顆
    粒から成る組成物を包含する経口投与性徐放性調剤単位
    。
  8. （８）上記粘性剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース、ポビドン、及びヒドロキシプ
    ロピルセルロースより成る群から選択され、さらに上記
    組成物中に燐酸カルシウムを包含する請求項７記載の調
    剤単位。
  9. （９）約２．０〜約８０重量％の徐放性被覆薬剤顆粒；
    約０〜約３０重量％の燐酸カルシウム； 約２〜約３０重量％の一次粘性剤及び約０〜約３０重量
    ％の二次粘性剤から成り、 上記一次及び二次粘性剤が、メチルセルロース、ヒドロ
    キシポリメチルセルロース、ポビドン、及びヒドロキシ
    プロプルセルロースより成る群から独立に選択される請
    求項７記載の調剤単位。
  10. （１０）上記薬剤が、ジバルプレックスナトリウム、バ
    ルブロン酸あるいはその誘導体又はその塩；及びテラゾ
    シン、あるいはその塩、又はその水和物、又その誘導体
    より成る群から選択される請求項７記載の調剤単位。
  11. （１１）約６３〜約６５重量％の徐放性被覆ジバルプレ
    ックスナトリウム、顆粒； 約３．５〜約４．５重量％のメチルセルロース；約１４
    ．２〜約１４．６重量％のヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロース； 約１４．２〜約１４．６重量％の燐酸カルシウム；約０
    ．７〜約０．８重量％のステアリン酸；及び約１．５〜
    約２．２重量％のタルク；もしくは、約２．６〜約２６
    ．４重量％の徐放性被覆一塩酸テラゾシン・二水和物顆
    粒； 約２．５重量％のメチルセルロース； 約１０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス； 約３４．０重量％の燐酸カルシウム； 約１．１重量％のステアリン酸；及び 約１．９重量％のタルク を包含する請求項７記載の調剤単位。
  12. （１２）ａ）薬剤をシリカゲルと混合し； ｂ）攪拌しながら溶剤を上記混合物に加えて薬剤顆粒を
    生成し； ｃ）上記薬剤顆粒を乾燥し； ｄ）上記顆粒を篩分けし、サイジングして所望の大きさ
    の顆粒を得て； ｅ）上気所望サイズ顆粒を、エチルセルロース又はメタ
    クリル酸メチルエステル、並びにヒマシ油、プロピレン
    グリコール、ポリエチレングリコール、アセチルクエン
    酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸
    トリエチル及びクエン酸トリブチルより成る群から選択
    される可塑剤、並びにステアリン酸マグネシウム、タル
    ク、二酸化チタン及びシリカゲルより成る粘着防止剤を
    包含するコーティング組成物と混合して、被覆顆粒を生
    成し； ｆ）上記被覆顆粒を、メチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース、及びポビドンより成る群から
    選択される少なくとも１つの粘性剤と混合し； ｇ）工程ｆで生成した上記混合物を調剤単位に生成する
    ； ことを包含する徐放性調剤の製造方法。
  13. （１３）上記薬剤が、ジバルプレックスナトリウム、バ
    ルプロン酸あるいはその誘導体又はその塩；もしくはテ
    ラゾシン、その塩、その水和物又はその誘導体よりなる
    群から選択される請求項１２記載の方法。
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