DE69013296T3 - Einzeldosen mit verzögerter Arzneistofffreigabe. - Google Patents

Einzeldosen mit verzögerter Arzneistofffreigabe.

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DE69013296T3
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Description

  • Diese ist eine continuation-in-part-Anmeldung der U. S. -Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 444 458, eingereicht am 1. Dezember 1989, welche ihrerseits eine continuation-in-part-Anmeldung der U. S. -Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 353 809, eingereicht am 22. Mai 1989, (fallengelassen) ist, welche ihrerseits eine continuation-in-part-Anmeldung der U. S. -Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 211 495, eingereicht am 24. Juni 1988, (fallengelassen) ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung. Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung werden beschrieben.
  • Die Verwendung von Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung für die orale Verabreichung von Arzneimitteln an einen Patienten hat mehrere therapeutische Vorteile. Ein therapeutisch effektiver systemischer Pegel eines Anzneimittels kann über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, ohne daß das Arzneimittel mehrmals täglich verabreicht werden muß. Einige Arzneimittel sind in hohen Konzentrationen toxisch oder sonstwie gesundheitsschädlich, und dies erfordert die mehrfache Verabreichung gering konzentrierter Dosen dieser Arzneimittel an den Patienten. Diese Art der Verabreichung führt zunächst zu einem sprunghaften Anstieg der Arzneimittelkonzentration, höher als der effektivste therapeutische Pegel, und damit verbunden zu einem mit der Zeit fortschreitenden Abfall unter diesen Pegel, wobei eine große Schwankung des Blutpegels dieses Arzneimittels hervorgerufen wird. Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung umgehen dieses Problem, indem sie das Arzneimittel in kleinen Mengen über einen vorbestimmten Zeitraum freigeben und dadurch den Arzneimittelpegel im Blut innerhalb eines engen therapeutisch effektiven Bereiches aufrechterhalten, wenn die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung und die des systemischen Arzneimittelverbrauchs im Gleichgewicht gehalten werden.
  • Viele Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Arzneimittelzusammensetzungen mit gesteuerter Freigabe sind bekannt, und dazu gehören jene, die in folgenden Patentschriften offenbart sind: U. S. Patent No. 4572833 von Pedersen, et al.; U. S. Patent Nos. 4713248 und 4716041 von Kjornaes, et al.; U. S. Patent No. 4772475 von Fukui, et al., U. S. Patent No. 4756911 von Drost, et al.; U. S. Patent No. 4786506 von Fontanelli; U. S. Patent No. 4351825 von Southman, et al.; U. S. Patent No..4252786 von Weiss, et al.; U. S. Patent No. 4199560 von Gyarmati, et al., und Colombo, et al.; Europäisches Patent Nr. EP0092060.
  • EP-A-0347748, die nach Artikel 54(3) und (4) EPÜ zum Stand der Technik zählt, offenbart pharmazeutische Granalien und daraus hergestellte Tabletten. Es werden Tabletten offenbart, die Granalien enthalten, die aus Divalproex- Natrium und Silicagel bestehen, die mit einer Zusammensetzung aus Ethylcellulose, Triethylcitrat und Magnesiumstearat überzogen sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Hüllzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung, sie betrifft Wirkstoffgranalien mit Überzug für die verzögerte Arzneimittelfreisetzung und Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung und Verfahren für die Herstellung und Verabreichung einer Einzeldosis mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelgranalien, die mit einer Zusammensetzung überzogen sind, die die Arzneimittelfreisetzung verlangsamt. Diese überzogenen Arzneimittelgranalien werden mit Polymerstoffen unter Bildung einer Einzeldosis, die die Freisetzung des Arzneimittels weiter verlangsamt, gemischt. Die resultierende Zusammensetzung liefert eine stetige langsame Freisetzung eines Arzneimittels in einem therapeutisch effektiven Pegel im Patienten.
  • Die Hüllzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel.
  • Vorzugsweise umfaßt die Hüllzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung 2 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml · 100) einer Ethylcellulose und/oder eines Methacryl-Methylesters, 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent (g/ml · 100) eines Weichmachers und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml · 100) eines Trennmittels.
  • Eine Arzneimitteleinzeldosis der vorliegenden Erfindung enthält Arzneimittelgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung zusammen mit mindestens einem Viskositätsmittel wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Hydroxypropylcellulose und dergleichen. Die Einzeldosis ist vorzugsweise eine Tablette, die durch Pressen dieser Mischung hergestellt wird.
  • Ein Behandlungsverfahren nach vorliegender Erfindung besteht aus der oralen Verabreichung einer Einzeldosis der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren für die Herstellung einer Einzeldosis mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung gerichtet. Bei diesem Verfahren wird ein Arzneimittel erst mit einem Trennmittel wie Silicagel gemischt und unter weiterem Mischen mit einem Lösungsmittel wie Ethanol benetzt, bis sich Arzneimittelgranalien bilden. Die Arzneimittelgranalien werden anschließend getrocknet und nach Größe sortiert, z. B. durch Sieben mit einem Klassiersieb, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten; größere Granalien werden dann gemahlen und wieder nach Größe sortiert, um die Ausbeute an Granalien gewünschter Größe zu erhöhen. Die Granalien geeigneter Größe werden anschließend mit einer Hüllzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung überzogener Arzneimittelgranalien gemischt. Die überzogenen Arzneimittelgranalien werden dann mit mindestens einem Viskositätsmittel der vorliegenden Erfindung gemischt und zu Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, z. B. zu Tabletten, geformt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren für die Herstellung einer Einzeldosis mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung gerichtet, wobei eine Lösung des Arzneimittels auf Zuckerkugeln aufgezogen wird. Die resultierenden Arzneimittelgranalien werden dann mit einer Hüllzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung nach vorliegender Erfindung zur Herstellung überzogener Arzneimittelgranalien vermischt. Die überzogenen Arzneimittelgranalien werden dann mit mindestens einem Viskositätsmittel der vorliegenden Erfindung gemischt und zu Einzeldosen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, z. B., zu Tabletten, geformt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels über einen vorbestimmten Zeitraum nach der Verabreichung an einen Patienten gerichtet. Ein Arzneimittel wird zu Granalien geformt und anschließend mit einer Hüllzusammensetzung überzogen, die eine Ethylcellulose und/oder einen Methacryl-Methylester zusammen mit einem Weichmacher und einem Trennmittel enthält, die in einem Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Aceton gelöst oder dispergiert sind.
  • Der Ausdruck "Hüllzusammensetzung" bedeutet hier eine Mischung bestimmter Verbindungen, die, wenn sie auf Granalien eines Arzneimittels aufgebracht werden, einen unlöslichen Überzug bilden, durch den hindurch das Arzneimittel langsam freigesetzt wird.
  • Die Ausdrücke "eine Etyhlcellulose" und "ein Methacryl-Methylester" beziehen sich hier sowohl auf substituierte als auch unsubstituierte Formen von Ehtylcellulose bzw. Methacryl-Methylester und beinhalten Ethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Methacryl- Methylester, Polymethylmethacrylat und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Weichmacher" bezieht sich hier auf einen Bestandteil der Hüllzusammensetzung mit einem niedrigen Dampfdruck, deren Anwesenheit in der Zusammensetzung die Flexibilitäts- und Diffusionseigenschaften der Hüllzusammensetzung verändert.
  • Der Ausdruck "Trennmittel" bezieht sich hier auf eine Verbindung, deren Anwesenheit in der Hüllzusammensetzung die Klebrigkeit oder Haftung der überzogenen Arzneimittelgranalien verringert.
  • Zu den nützlichen Weichmachern in der Hüllzusammensetzung gehören Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und dergleichen. Die Weichmacher sind in der Hüllzusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent (g/ml · 100) vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden.
  • Zu den nützlichen Trennmitteln in der vorliegenden Erfindung gehören Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid, Silicagel und dergleichen. Das Trennmittel ist in der Hüllzusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 20,0 Gewichtsprozent (g/ml x 100) vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden.
  • Nützliche Arzneimittel in der vorliegenden Erfindung sind oral verabreichbare Arzneimittel. Zu ihnen gehören vorzugsweise Divalproex-Natrium und Valproinsäure sowie deren Salze oder Derivate. Zu weiteren nützlichen Arzneimitteln in der vorliegenden Erfindung gehören Terazosin-(1-(4-amino-6, 7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4- ((tetrahydro-2-furyl)carbonyl)-piperazin), dessen Salze, Hydrate oder Derivate.
  • Zu den Derivaten der Valproinsäure gehören auch die entsprechenden Amide und Ester. Zu den Estern der Valproinsäure gehören 2-Propylpentanol-di-n-propylacetat und Glycerintri-(dipropylacetat).
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden Granalien von Divalproex-Natrium oder Terazosinhydrochloriddihydrat mit einer Zusammensetzung aus Ethylcellulose, Rizinusöl und Magnesiumstearat in einem Lösungsmittelgemisch wie Ethanol und Aceton überzogen.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält eine Partikelzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung 62 bis 86 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, 2,6 bis 3,7 Gewichtsprozent Silicagel, 2,6 bis 11,6 Gewichtsprozent Ethylcellulose, 0,4 bis 1,9 Gewichtsprozent Rizinusöl, 2,6 bis 11,6 Gewichtsprozent Magnesiumstearat, 0 bis 0,09 Gewichtsprozent Lebensmittelfarbstoff, 0,4 bis 1,0 Gewichtsprozent Povidon und 4, 5 bis 9,7 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose.
  • Bei einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthält eine Partikelzusammensetzung zur verzögerten Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung etwa 12,9 Gewichtsprozent Terazosinmonohydrochloriddihydrat, etwa 5, 5 Gewichtsprozent Povidon, etwa 53,6 Gewichtsprozent Zuckerkugeln, etwa 8,0 Gewichtsprozent Ethylcellulose, etwa 1,3 Gewichtsprozent Rizinusöl, etwa 8,0 Gewichtsprozent Magnesiumstearat und etwa 10,7 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose.
  • Die Arzneimittelgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung der vorliegenden Erfindung werden zu Arzneimitteleinzeldosen, z. B. Tabletten, geformt, indem sie mit mindestens einem Viskositätsmittel, vorzugsweise mit zwei Viskositätsmitteln, vermischt werden, bevor die Zusammensetzung zu Tabletten geformt wird. Zu den typischen Viskositätsmitteln gehören Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose.
  • Der Ausdruck "Arzneimitteleinzeldosis" bezieht sich hier auf eine Dosierform, die oral verabreicht werden kann und die das in ihr enthaltene Arzneimittel verzögert freisetzt. Zu den typischen Arzneimitteleinzeldosen gehören Tabletten, Kapseln und Pastillen.
  • Der Ausdruck "Viskositätsmittel" bezieht sich hier auf einen Bestandteil einer Arzneimitteleinzeldosis, der eine unlösliche oder nicht-zerfallende Polymermatrix bildet, in der die überzogenen Arzneimittelgranalien der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind und aus der das Arzneimittel langsam freigesetzt wird.
  • Eine bevorzugte Arzneimitteleinzeldosis der vorliegenden Erfindung enthält etwa 2,0 bis 80 Gewichtsprozent an Arzneimittelgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung, etwa 0 bis 35 Gewichtsprozent Calciumphosphat, etwa 2 bis 30 Gewichtsprozent eines ersten Viskositätsmittels und etwa 0 bis 30 Gewichtsprozent eines zweiten Viskositätsmittels.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Arzneimittelgranalien Divalproex-Natrium, und die Einzeldosis enthält etwa 63 bis 65 Gewichtsprozent Divalproex-Natriumgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung, etwa 3,5 bis 4, 5 Gewichtsprozent Methylcellulose, etwa 14,2 bis 14,6 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 14,2 bis 14,6 Gewichtsprozent Calciumhydrogenphosphat, etwa 0,7 bis 0,8 Gewichtsprozent Stearinsäure und etwa 1,5 bis 2, 2 Gewichtsprozent Talkum.
  • Bei einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Arzneimittelgranalien Terazosinmonohydrochloriddihydrat, und die Einzeldosis enthält etwa 2,6 bis 26,4 Gewichtsprozent Terazosinhydrochloriddihydrat-Granalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung, etwa 2,5 Gewichtsprozent Methylcellulose, etwa 10,5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 34,0 Gewichtsprozent Calciumhydrogenphosphat, etwa 1, 1 Gewichtsprozent Stearinsäure und etwa 1,9 Gewichtsprozent Talkum.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Behandlungsverfahren, bei dem eine Einzeldosis mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung einem Patienten verabreicht wird, der einer Behandlung mit einem Arzneimittel wie Divalproex-Natrium oder Terazosin unter verzögerter Freisetzung bedarf. Bei diesem Verfahren wird eine Arzneimitteleinzeldosis der vorliegenden Erfindung einem Patienten oral verabreicht und das Arzneimittel wird systematisch über einen Zeitraum von etwa 10 bis 12 Stunden freigesetzt.
  • Eine Arzneimitteleinzeldosis der vorliegenden Erfindung wird hergestellt durch Vermischen eines Arzneimittels wie Divalproex-Natrium oder wie Valproinsäure sowie deren Salze und Derivate, oder wie Terazosin sowie dessen Salze, Hydrate und Derivate mit einem Trennmittel wie Silicagel in einem Lösungmittel wie Ethanol unter Herstellung von Arzneimittelgranalien. Die Arzneimittelgranalien werden dann getrocknet, z. B. durch Warmluft, und nach Größe getrennt, z. B. durch Sieben mit einem Klassiersieb, um Granalien der gewünschten Größe zu erhalten. Große Granalien werden wieder gemahlen und klassiert, um Granalien der gewünschten Größe zu erhalten. Diese Granalien werden dann mit einer Hüllzusammensetzung der vorliegenden Erfindung vermischt unter Herstellung überzogener Granalien, die anschließend mit einer Zusammensetzung, die mindestens ein Viskositätsmittel enthält, gemischt und dann zu einer geeigneten Arzneimitteleinzeldosis, z. B. einer Tablette, geformt werden.
  • Der Ausdruck "Klassiersieb" bezieht sich hier auf ein Sieb mit Öffnungen einer festgelegten Größe, auf das eine Mischung aus Feststoffpartikeln wie Arzneimittelgranalien aufgebracht wird, um die Partikel nach Größe zu fraktionieren. Partikel, die kleiner als die Öffnungen sind, fallen durch das Sieb und werden gesammelt. Partikel, die größer als die Öffnungen sind, werden zurückgehalten und von den kleineren Partikeln abgetrennt. Bei der vorliegenden Erfindung werden die zurückgehaltenen Partikel zu kleineren Partikeln gemahlen und dann wiederum auf das Sieb aufgebracht, um weitere Partikel zu sammeln, die die Sieböffnungen passieren.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens werden Granalien aus Divalproex-Natrium mit Silicagel gemischt und in Ethanol suspendiert. Die Granalien werden anschließend in Warmluft getrocknet und durch Klassiersiebe gesiebt, um Granalien zu erhalten, die kleiner als eine bestimmte Größe sind. Die klassierten Granalien werden dann mit einer Hüllzusammensetzung, die Ethylcellulose, Rizinusöl, Magnesiumstearat, Aceton und Ethanol umfaßt, gemischt. Die überzogenen Arzneimittelgranalien werden dann durch ein anderes Sieb gesiebt, um überzogene Granalien gewünschter Größe zu erhalten, die anschließend zusammen mit Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumphosphat, Stearinsäure und Talkum gemischt und zu Tabletten gepreßt werden.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens werden Terazosinhydrochloriddihydrat und Povidon in Ethanol auf Zuckerkugeln aufgezogen. Die Terazosinpartikel werden dann mit einer Hüllzusammensetzung, die Ethylcellulose, Rizinusöl, Magnesiumstearat, Ethanol und Aceton umfaßt, gemischt. Die überzogenen Arzneimittelpartikel werden dann durch ein Klassiersieb gesiebt, und zusammen mit Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumphosphat, Stearinsäure und Talkum gemischt und zu Tabletten gepreßt.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Verdeutlichung der Erfindung.
    • Beispiel 1 Divalproex-Natrium-Tabletten 1A Herstellung von granulären Arzneimittelpartikeln
  • Divalproex-Natrium (19,2 kg) wurde mit Silicagel pharmazeutischer Qualität (800 g, Syloid 244) gemischt und das Gemisch wurde in einer Fitzmill-Mühle bei mittlerer Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Schneiden durch ein 2A-Band 5 Minuten lang gemahlen.
  • Das gemahlene Gemisch wurde dann in einen Granuliermischer gefüllt und Ethanol (1,2 kg, 100 Vol.-%) wurde während dem Mischen bei kleiner Geschwindigkeit zugesetzt, bis das Gemisch granulär war (etwa 3 Minuten). Das granuläre Gemisch wurde entnommen und in einem Aeromatic Wirbelschichttrockner bei 45ºC bis 50ºC getrocknet. Das granulierte Gemisch wurde dann durch ein 12-Maschen- und anschließend durch ein 24-Maschensieb gesiebt. Das Material, welches das 12-Maschensieb passierte und im 24-Maschensieb zurückgehalten wurde, wurde gesammelt. Das Material, das im 12-Maschensieb zurückgehalten wurde, wurde wieder in einer Fitzmill-Mühle bei mittlerer Geschwindigkeit durch ein 2Ä- Band gemahlen und dann nochmals durch ein 12- und 24- Maschensieb gesiebt.
    • 1B Hüllzusammensetzung für Arzneimittelgranalie
  • Ethanol (12 Liter, 100 Vol.-%) und Aceton (40 Liter) wurden vermischt. Triethylcitrat (600 g) und Ethylcellulose (3600 g) wurden langsam zu dieser Mischung zugesetzt und das Mischen 'wurde so lange fortgesetzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Magnesiumstearat (3600 g) und blauer Farbstoff (12 g, FD und C Nr. 2) wurden unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Aceton bis zu einem Endvolumen von 60 Litern zugesetzt.
    • 1C Verdichtungssteigernde Hüllzusammensetzung
  • Ethanol (25 Liter, 100 Vol.-%) wurde mit Povidon (300 g) zusammen etwa eine Stunde lang gemischt, bis sich eine klare Lösung bildete. Mikrokristalline Cellulose (3000 g) wurde zu der Lösung unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Ethanol (100 Vol.-%) bis zu einem Endvolumen von 30 Litern zugesetzt.
    • 1D Überziehen der Arzneimittelgranalien
  • Die Hüllzusammensetzung nach Beispiel 1B wurde auf die Arzneimittelgranalien (Maschenzahl 12-24) nach Beispiel 1A mit einer Konzentration von 3 Liter Hüllzusammensetzung je 1 kg Arzneimittelgranalien aufgebracht. Die verdichtungssteigernde Hüllzusammensetzung nach Beispiel 1C (1,5 Liter je kg Partikel) wurde dem Gemisch zugefügt. Die Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 30 Minuten getrocknet unter Einstellung eines Trocknungsverlustes von nicht mehr als 0,5% bei 110ºC.
  • Die überzogenen Partikel wurden gesammelt und durch ein 10-Maschen-Sieb gesiebt, und die überzogenen Partikel, die durch das Sieb fielen, wurden gesammelt.
    • 1E Herstellung von Tabletten
  • Die überzogenen Partikel (4,2 kg) nach Beispiel 1D wurden mit Methylcellulose (250 g, 15 cps), Hydroxypropylmethylcellulose (950 g, USP 2910, 100 cps), Calciumphosphat (950 g), Stearinsäure (50 g) und Talkum (100 g) zusammengebracht und in einem Mixer gemischt. Das vermischte Gemisch wurde dann zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 2 Divalproex-Natrium-Tabletten 2A Herstellung von granularen Arzneimittelpartikeln
  • Divalproexnatrium (1440 kg) wurde mit Silicagel pharmazeutischer Qualität (60 kg, Syloid 244) gemischt und das Gemisch wurde in einer Fitzmill-Mühle bei mittlerer Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Schneiden durch ein 2A-Band 5 Minuten lang gemahlen.
  • Das gemahlene Gemisch wurde dann mit Ethanol (100 Liter, 100 Vol.-%) in einen Granuliermischer gefüllt und bei kleiner Geschwindigkeit gemischt, bis das Gemisch granulär war. Das granuläre Gemisch wurde entnommen und in einem Aeromatic Wirbelschichttrockner bei 45ºC bis 50ºC getrocknet unter Einstellung eines Trocknungsverlustes von nicht mehr als 0,5 Prozent. Das granulierte Gemisch wurde dann durch ein 12-Maschen- und anschließend durch ein 24- Maschensieb gesiebt. Das Material, welches das 12- Maschensieb passierte und im 24-Maschensieb zurückgehalten wurde, wurde gesammelt. Das Material, das im 12-Maschensieb zurückgehalten wurde, wurde wieder in einer Fitzmill-Mühle bei mittlerer Geschwindigkeit durch ein 2A-Band gemahlen und dann nochmals durch ein 12- und 24-Maschensieb gesiebt.
    • 2B Hüllzusammensetzung für Arzneimittelgranalie
  • Ethanol (150 Liter, 100 Vol.-%) und Aceton (450 Liter) wurden vermischt. Rizinusöl (7,5 kg) und Ethylcellulose (45 kg) wurden langsam zu dieser Mischung zugesetzt und das Mischen wurde so lange fortgesetzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Magnesiumstearat (45 kg) und blauer Farbstoff (300 g, FD und C Nr. 2) und gelber Farbstoff (56,25 g, D und C Nr. 10) wurden unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Aceton bis zu einem Endvolumen von 750 Litern zugesetzt.
    • 2C Verdichtungssteigernde Hüllzusammensetzung
  • Ethanol (280 Liter, 100 Vol.-%) wurde mit Povidon (7,6 kg) zusammen etwa eine Stunde lang gemischt, bis sich eine klare Lösung bildete. Mikrokristalline Cellulose (76 kg) wurde zu der Lösung unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Ethanol (100 Vol.-% ) bis zu einem Endvolumen von 380 Litern zugesetzt.
    • 2D Überziehen der Arzneimittelgranalien
  • Die Hüllzusammensetzung nach Beispiel 2B wurde auf die Arzneimittelgranalien (Maschenzahl 12-24) nach Beispiel 2A mit einer Konzentration von 3 Liter Hüllzusammensetzung je 1 kg Arzneimittelgranalien aufgebracht. (Einlaßlufttemperatur: 50ºC, relative Feuchte: 0%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 65 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 4000 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 310 ml/Minute/Düse). Die verdichtungssteigernde Hüllzusammensetzung nach Beispiel 2C (0,75 Liter je kg Partikel) wurde dem Gemisch zugefügt. (Einlaßlufttemperatur: 48-50ºC, relative Feuchte: 0%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 40 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 6000 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 350 ml/Minute/Düse). Die Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 30 Minuten getrocknet unter Einstellung eines Trocknungsverlusts von nicht mehr als 0,5% bei 110ºC. Die überzogenen Partikel wurden gesammelt und durch ein 10-Maschen-Sieb gesiebt, und die überzogenen Partikel, die durch das Sieb fielen, wurden gesammelt.
    • 2E Herstellung von Tabletten
  • Die überzogenen Partikel (98,04 kg) nach Beispiel 2D wurden mit Methylcellulose (6,75 g, 15 cps), Hydroxypropylmethylcellulose (22,5 kg, USP 2208, 100 cps), Calciumphosphat (22,5 kg), Stearinsäure (1,125 kg) und Talkum (3,375 kg) zusammengebracht und in einem Mixer gemischt. Das vermischte Gemisch wurde dann zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 3 Bioverfügbarkeitsstudie
  • Arzneimitteltabletten wurden 15 männlichen Erwachsenen im nüchternen und nicht-nüchternen Zustand verabreicht. Zwei Formulierungen von Divalproex-Natrium wurden zur Ermittlung von Bioverfügbarkeitsdaten benutzt.
  • Formulierung A war die Dosierform mit kontrollierter Freisetzung nach vorliegender Erfindung mit 500 mg Valproinsäureäquivalenten je Tablette, die entsprechend dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt worden war.
  • Formulierung B war eine magensaftresistente Tablette (DepakoteR) mit 250 mg Valproinsäureäquivalenten je Tablette.
  • Eine einzelne Dosis von 1000 mg Valproinsäureäquivalenten (zwei Tabletten von Formulierung A oder vier Tabletten von Formulierung B) wurden jedem Versuchsteilnehmer verabreicht. Jeder Teilnehmer war ein gesunder männlicher Erwachsener im Alter zwischen 18 und 40 Jahren. Formulierung A wurde im nüchternen und nichtnüchternen Zustand verabreicht.
  • Die Teilnehmer wurden während jedes Untersuchungszeitraumes für viereinhalb Tage beherbergt und medizinisch überwacht, beginnend mindestens 12 Stunden vor der Verabreichung der Arzneimitteldosis bis zur Blutentnahme nach 72 Stunden.
  • Die Teilnehmer nahmen während des Untersuchungszeitraumes neben den planmäßigen Mahlzeiten und neben Wasser keine weiteren Nahrungsmittel und Getränke zu sich. Im nicht-nüchternen Zustand erhielten die Teilnehmer eine halbe Stunde vor der Verabreichung einer Dosis von Formulierung A eine Mahlzeit. Im nüchternen Zustand erhielten die Teilnehmer 2 Stunden nach der Verabreichung der Dosis von Formulierung A bzw. Formulierung H eine Mahlzeit. Alle Teilnehmer erhielten 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung eine Mahlzeit, sowie 11 Stunden, 24,5 Stunden, 28 Stunden und 34 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung. Blutproben von je sieben Milliliter wurden von jedem Teilnehmer vor der Arzneimittelverabreichung (Stunde 0) und 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60 und 72 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung in heparinisierten Röhrchen gesammelt und bei 0ºC bis zur Trennung in Plasma aufbewahrt (erfolgte innerhalb von 3 Stunden nach der Sammlung, das Plasma wurde bei -10ºC aufbewahrt).
  • Tabelle 1 zeigt die erhaltenen Ergebnisse. Tabelle 1 Valproinsäurekonzentration im Plasma (ug/ml)
  • Tmax = Zeit der Höchstwertkonzentration (Stunden)
  • cmax = Höchstwertkonzentration (ul/ml)
  • AUC = Fläche unter der Plasmakonzentration - Zeitkurve, 0 bis 72 Stunden (ug x h/ml)
  • Die Werte in Klammern sind die Standardabweichungen.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die Dosierform mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung einen niedrigeren cmax-Wert im Plasma sowohl bei nüchternen als auch bei nicht-nüchternen Teilnehmern aufweist als die magensaftresistenten Tabletten und über den Zeitverlauf eine höhere Plasmakonzentration an Valproinsäure aufrechterhält.
    • Beispiel 4 Terazosinhydrochloriddihydrat-Tabletten 4A Herstellung von granulären Arzneimitte hartikeln
  • Terazosinhydrochloriddihydrat (48,0 kg) wurde mit Povidon (16,0 kg) und Ethanol (300 Liter, 100 Vol.-%) gemischt. Nach dem Mischen wurde das Endvolumen mit Ethanol (100 Vol.-%) auf 400 Liter gebracht.
  • 200 kg Zuckerkugeln (40-50 Maschenweite) wurden mit der oben genannten Terazosin-Lösung überzogen. (Einlaßlufttemperatur: 52 ºC, relative Feuchte: 15%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 65 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 3000-3500 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 200-215 ml/Minute/Düse).
    • 4B Hüllzusammensetzung für Arzneimittelpartikel
  • Ethanol (100 Liter, 100 Vol.-%) und Aceton (300 Liter) wurden zusammen gemischt. Ethylcellulose (30 kg) und Rizinusöl (5,0 kg) wurden langsam zu dieser Mischung zugesetzt und das Mischen wurde so lange fortgesetzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Magnesiumstearat (30 kg) wurde unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Aceton bis zu einem Endvolumen von 500 Litern zugesetzt.
    • 4C Verdichtungssteigernde Hüllzusammensetzung
  • Ethanol (140 Liter, 100 Vol.-%) wurde mit Povidon (4,0 kg) zusammen etwa 15 Minuten lang gemischt, bis sich eine klare Lösung bildete. Mikrokristalline Cellulose (40,0 kg) wurde zu der Lösung unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Ethanol (100 Vol.-%) bis zu einem Endvolumen von 200 Litern zugesetzt.
    • 4D Überziehen der Arzneimittelpartikel
  • Die Arzneimittelpartikel nach Beispiel 4A wurden mit der Partikel-Hüllzusammensetzung nach Beispiel 4B (2,5 Liter je kg) überzogen. (Einlaßlufttemperatur: 48ºC, relative Feuchte: 15 Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 65 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 3600 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 200-220 ml/Minute/Düse). Die überzogenen Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 20 Minuten lang getrocknet. Die getrockneten überzogenen Partikel wurden durch ein 20/60- Maschensieb gesiebt.
  • Die gesiebten Partikel wurden dann mit der verdichtungssteigernden Hüllzusammensetzung nach Beispiel 4C (1,0 Liter je kg) überzogen. (Einlaßlufttemperatur: 50ºC, relative Feuchte: 15%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 40 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 3600 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 180 ml/Minute/Düse). Die überzogenen Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 20 Minuten lang getrocknet unter Einstellung eines Trocknungsverlustes von nicht mehr als 1,5 %. Die getrockneten überzogenen Partikel wurden durch ein i 20/60-Maschensieb gesiebt. Die Partikel, die durch das 20- Maschinensieb durchfielen, die jedoch im 60-Maschensieb hängenblieben, wurden gesammelt.
    • 4E Hüllzusammensetzung für Placebopartikel
  • Ethanol (200 Liter, 100 Vol-%) und Aceton (600 Liter) wurden vermischt. Ethylcellulose (60 kg) und Rizinusöl (10 kg) wurden langsam zum Gemisch zugesetzt und das Mischen wurde so lange fortgesetzt, bis eine Lösung erhalten wurde. Magnesiumstearat (60 kg) wurde unter Mischen zugefügt und Aceton wurde bis zu einem Endvolumen von 1000 Liter zugesetzt.
    • 4F Verdichtungsteigernde Hüllzusammensetzung
  • Ethanol (300 Liter, 100 Vol.-%) wurde mit Povidon (8,0 kg) zusammen etwa 15 Minuten lang gemischt, bis sich eine klare Lösung bildete. Mikrokristalline Cellulose (80,0 kg) wurde zu der Lösung unter Mischen zugefügt. Anschließend wurde Ethanol (100 Vol.-%) bis zu einem Endvolumen von 400 Litern zugesetzt.
    • 4 G Überziehen der Placebopartikel
  • 300 kg Zuckerkugeln (40-50 Maschenweite) wurden mit der oben genannten Partikel-Hüllzusammensetzung nach Beispiel 4E (500 Liter) überzogen. (Einlaßlufttemperatur: 48-50ºC, relative Feuchte: 30%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 65 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 3500-4000 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 310 ml/Minute/Düse). Die überzogenen Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 15 Minuten lang getrocknet. Die getrockneten überzogenen Partikel wurden durch ein 20/60- Maschensieb gesiebt.
  • Die gesiebten Partikel wurden dann mit 200 Liter der verdichtungssteigernden Hüllzusammensetzung nach Beispiel 4F überzogen. (Einlaßlufttemperatur: 50ºC, relative Feuchte: 30%; Kammerdruck: -10 mm H&sub2;O; Zerstäubungsluftdruck: 40 psig; Durchflußrate der Prozeßluft: 4500 SCMH; Durchflußrate der Lösung: 200 ml/Minute/Düse). Die überzogenen Partikel wurden durch Verwirbelung ohne Sprühen 20 Minuten lang getrocknet unter Einstellung eines Trocknungsverlustes von nicht mehr als 1,5%. Die getrockneten überzogenen Partikel wurden durch ein 20/60-Maschensieb gesiebt. Die Partikel, die durch das 20-Maschinensieb durchfielen, die jedoch im 60-Maschensieb hängenblieben, wurden gesammelt.
    • 4H Herstellung von Tabletten
  • Methylcellulose (0,875 kg), Hydroxypropylmethylcellulose (3,675 kg), Calciumphosphat (11,9 kg), Stearinsäure (0,4 kg) und Talkum (0,65 kg) wurden mit Hilfe einer Fitzmill-Mühle bei hoher Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Schneiden durch ein 1-A-Band gemischt. Das Gemisch wurde in einen Mischer zusammen mit den überzogenen Terazosinpartikeln nach Beispiel 4D (2,066 kg) und den überzogenen Placebopartikeln nach Beispiel 4 G (15,434 kg) gefüllt und 10 Minuten vermischt. Das vermischte Gemisch wurde dann zu Tabletten gepreßt.

Claims (20)

1. Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, die folgendes umfaßt: (1) Granalien eines Arzneimittels, die mit einer Hüllzusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, welche 2 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml · 100) einer Ethylcellulose oder eines Methacryl-Methylesters, 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Weichmachers und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Trennmittels enthält, überzogen sind, und (2) eine Matrix mit langsamer Freisetzung, die mindestens ein Viskositätsmittel enthält, wobei das Arzneimittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Divalproex-Natrium, Valproinsäure oder Amide oder Ester oder Salze davon; oder Terazosin oder Salze, Hydrate oder Derivate davon.
2. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoffpartikel mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung folgendes umfaßt:
von 62 bis 86 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium:
von 2,6 bis 3,7 Gewichtsprozent Silicagel;
von 2,6 bis 11,6 Gewichtsprozent Ethylcellulose;
von 0,4 bis 11,9 Gewichtsprozent Rizinusöl;
von 2,6 bis 11,6 Gewichtsprozent Magnesiumstearat:
von 0 bis 0,09 Gewichtsprozent Farbstoff;
von 0,4 bis 1,0 Gewichtsprozent Povidon; und
von 4, 5 bis 9,7 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose.
3. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoffpartikel mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung folgendes umfaßt:
etwa 12,9 Gewichtsprozent Terazosinmonohydrochloriddihydrat;
etwa 5,5 Gewichtsprozent Povidon ;
etwa 53,6 Gewichtsprozent Zuckerpellets;
etwa 8,0 Gewichtsprozent Ethylcellulose;
etwa 1,3 Gewichtsprozent Rizinusöl;
etwa 8,0 Gewichtsprozent Magnesiumstearat; und
etwa 10,7 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose.
4. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung nach Anspruch 1, das folgende Schritte umfaßt:
a) Beimischen eines Trennmittels zum Arzneimittel;
b) Zusetzen eines Lösungsmittels zu dieser Beimischung unter ständigem Mischen zur Herstellung von Arzneimittelgranalien;
c) Trocknen der Arzneimittelgranalien;
d) Sieben und Klassieren der Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Mischen der Granalien gewünschter Größe mit einer Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel enthält, zur Herstellung überzogener Granalien;
f) Mischen der überzogenen Granalien mit mindestens einem Viskositätsmittel; und
g) Formen der Mischung, die in Schritt (f) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, das folgende Schritte umfaßt:
a) Beimischen von Silicagel zum Arzneimittel;
b) Zusetzen eines Lösungsmittels zu dieser Beimischung unter ständigem Mischen, zur Herstellung von Arzneimittelgranalien;
c) Trocknen der Arzneimittelgranalien;
d) Sieben und Klassieren der Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Vermischen der Granalien gewünschter Größe mit einer Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher, der aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Trietyhlcitrat und Tributylcitrat gewählt ist, und ein Trennmittel enthält, das aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid und Silicagel gewählt ist, zur Herstellung überzogener Granalien;
f) Mischen der überzogenen Granalien mit mindestens einem Viskositätsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose gewählt ist; und
g) Formen der Mischung, die in Schritt (f) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten.
6. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, das folgendes umfaßt:
a) Überziehen von Zuckerpellets mit einer Lösung des Arzneimittels zur Bildung von Arzneimittelgranalien;
b) Mischen der Granalien mit einer Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel enthält, zur Herstellung überzogener Granalien;
c) Trocknen der überzogenen Granalien;
d) Sieben und Klassieren der überzogenen Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Mischen der Granalien gewünschter Größe mit mindestens einem Viskositätsmittel; und
f) Formen der Mischung, die nach Schritt (e) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten,
wobei das Arzneimittel aus einer Gruppe gewählt ist bestehend · aus Divalproex-Natrium, Valproinsäure oder Derivate oder Salze davon; oder Terazosin, seine Salze, Hydrate oder Derivate davon.
7. Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, die folgendes umfaßt:
(1) Granalien eines Arzneimittels, die mit einer Hüllzusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, welche 2 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml x 100) einer Ethylcellulose oder eines Methacryl-Methylesters, 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent (g/ml · 100) eines Weichmachers und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml · 100) eines Trennmittels enthält, überzogen sind, und (2) eine Matrix mit langsamer Freisetzung, die mindestens ein Viskositätsmittel enthält, und Calciumphosphat.
8. Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, die folgendes umfaßt: (1) Granalien eines Arzneimittels, die mit einer Hüllzusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, welche 2 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml · 100) einer Ethylcellulose oder eines Methacryl-Methylesters, 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Weichmachers und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Trennmittels enthält, überzogen sind, und (2) eine Matrix mit langsamer Freisetzung, die mindestens ein Viskositätsmittel, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose, enthält und die desweiteren Calciumphosphat enthält.
9. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triethylcitrat und Tributylcitrat gewählt ist, und das Trennmittel aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid und Silicagel gewählt ist, und das Viskositätsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Povidon, und Hydroxypropylmethylcellulose gewählt ist.
10. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 7 oder 8, die folgendes umfaßt:
2,0 bis 80 Gewichtsprozent Arzneimittelgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung;
bis zu 30 Gewichtsprozent Calciumphosphat;
2 bis 30 Gewichtsprozent eines ersten Viskositätsmittels und 0 bis 30 Gewichtsprozent eines zweiten Vislositätsmittels, wobei das erste und das zweite Viskositätsmittel unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose gewählt sind.
11. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 7 oder 8, die folgendes umfaßt:
63 bis 65 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium-Granalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung;
3,5 bis 4, 5 Gewichtsprozent Methylcellulose;
14,2 bis 14,6 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose;
14,2 bis 14,6 Gewichtsprozent Calciumphosphat;
0,7 bis 0,8 Gewichtsprozent Stearinsäure; und
1,5 bis 2, 2 Gewichtsprozent Talkum.
12. Arzneimitteldosierform nach Anspruch 7 oder 8, die folgendes umfaßt:
2,6 bis 26,4 Gewichtsprozent Terazosinmonohydrochloriddihydratgranalien mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung;
etwa 2,5 Gewichtsprozent Methylcellulose;
etwa 10,5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose;
etwa 34,0 Gewichtsprozent Calciumphosphat;
etwa 1, 1 Gewichtsprozent Stearinsäure; und
etwa 1,9 Gewichtsprozent Talkum.
13. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung nach Anspruch 7, das folgende Schritte umfaßt:
a) Beimischen eines Trennmittels zu einem Arzneimittel;
b) Zusetzen eines Lösungsmittels zu dieser Beimischung unter ständigem Mischen, zur Herstellung von Arzneimittelgranalien;
c) Trocknen der Arzneimittelgranalien;
d) Sieben und Klassieren der Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel enthält, zur Herstellung überzogener Granalien;
f) Mischen der überzogenen Granalien mit mindestens einem Viskositätsmittel und Calciumphosphat; und
g) Formen der Mischung, die in Schritt (f) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten.
14. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung nach Anspruch 8, das folgende Schritte umfaßt:
a) Beimischen eines Trennmittels zu einem Arzneimittel;
b) Zusetzen eines Lösungsmittels zu dieser Beimischung unter ständigem Mischen, zur Herstellung von Arzneimittelgranalien;
c) Trocknen der Arzneimittelgranalien;
d) Sieben und Klassieren der Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Mischen der Granalien gewünschter Größe mit einer Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel enthält, zur Herstellung überzogener Granalien;
f) Mischen der überzogenen Granalien mit mindestens einem Viskositätsmittel; und
g) Formen der Mischung, die in Schritt (f) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten, wobei die Zusammensetzung von Schitt (f) desweiteren Calciumphosphat enthält.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 13 oder 14, wobei das Trennmittel in Schritt (a) Siliciumdioxid ist.
16. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei der Weichmacher in Schritt (e) aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, ist; und wobei das Trennmittel in Schritt (e) aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid und Silicagel gewählt ist.
17. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, das folgende Schritte umfaßt:
a) Beimischen von Silicagel zu einem Arzneimittel;
b) Zusetzen eines Lösungsmittels zu dieser Beimischung unter ständigem Mischen zur Herstellung von Arzneimittelgranalien;
c) Trocknen der Arzneimittelgranalien;
d) Sieben und Klassieren der Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Vermischen der Granalien gewünschter Größe mit einer Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher, der aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Trietyhlcitrat und Tributylcitrat gewählt ist, und ein Trennmittel enthält, das aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid, und Silicagel gewählt ist, zur Herstellung überzogener Granalien;
f) Mischen der überzogenen Granalien mit mindestens einem Viskositätsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose gewählt ist; und
g) Formen der Mischung, die in Schritt (f) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten.
18. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung, das folgendes umfaßt:
a) Überziehen von Zuckerpellets mit einer Lösung des Arzneimittels zur Bildung von Arzneimittelgranalien;
b) Mischen der Granalien mit einer Hüllzusammensetzung, wobei die Hüllzusammensetzung eine Ethylcellulose oder einen Methacryl-Methylester, einen Weichmacher und ein Trennmittel enthält, zur Herstellung überzogener Granalien;
c) Trocknen der überzogenen Granalien;
d) Sieben und Klassieren der überzogenen Granalien, um Granalien gewünschter Größe zu erhalten;
e) Mischen der Granalien gewünschter Größe mit mindestens einem Viskositätsmittel; und
f) Formen der Mischung, die nach Schritt (e) hergestellt wurde, zu Arzneimitteldosiereinheiten, wobei das Viskositätsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon und Hydroxypropylcellulose gewählt ist und die Zusammensetzung aus Schritt (e) desweiteren Calciumphosphat enthält.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Hüllzusammensetzung 2 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml x 100) einer Ethylcellulose oder eines Methacryl-Methylesters, 0,1 bis S. 0 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Weichmachers und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent (g/ml x 100) eines Trennmittels enthält.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Weichmacher in Schritt (b) aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Trietyhlcitrat und Tributylcitrat gewählt ist; und wobei das Trennmittel in Schritt (b) aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid und Silicagel gewählt ist.
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